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Cas Clinique : Prise en
charge d’une
hémophilie acquise LUIS Doriane, DELANDE Evariste
19 Février 2014
Présentation du cas clinique
Madame A. Gilberte. 83 ans
Motif d’hospitalisation le 19/11/14
Hospitalisation pour un syndrôme hémorragique non sévère dans un contexte de trouble de la coagulation.
ATCD :
HTA
Athérosclérose carotidienne
Trouble du rythme type FA
Ménopause précoce (34 ans)
Appendicectomie
Traitements à l’entrée :
Flecainide LP 50 mg (Flecaine® LP 50) : 0 1 0
Nebivolol 5 mg (Temerit® 5 mg) : ½ O ¼
Valsartan 160 mg (Tareg® 160 mg) : 0 1 0
Rosuvastatine 5 mg(Crestor® 5 mg) : 0 0 1
Cacit vit D3® : 2 0 0
Piascledine® 300 mg : 0 1 0
Clopidogrel (Plavix®) : 0 1 0 ( 3 fois/semaine)
Zolpidem (Stilnox®) : 0 0 0 1
Histoire de la maladie
Mars 14 :
Episode d’épistaxis important sous Plavix qui dure 2 jours. Consultation ORL et cautérisation
Patiente arrête d’elle-même le Plavix®
01/11/14 :
Gingivorragie + Gingivite traitée par ATB
Progressivement: apparition d’hématomes sous cutanés des membres supérieurs, du thorax puis des membres inférieurs
17/11/14 :
Chute d’un transat et apparition de douleurs de type sciatalgie au niveau de la jambe droite.
19/11/14 :
La patiente se fait une plaie de la face dorsale de la main
gauche. Devant la persistance du saignement, elle consulte aux
urgences de l’hôpital Nord.
Patiente transfusée d’un culot de GR et transférée en médecine
interne pour la suite de la prise en charge.
Hémophilie A acquise
Physiopathologie :
Apparition spontanée d’auto-anticorps dirigés contre le facteur VIII de la
coagulation Diminution de l’activité coagulante du facteur VIII.
Urgence diagnostique et thérapeutique
Epidémiologie :
Prévalence = 1 cas / million d’individu / an
Taux de mortalité = 8 à 20%
2/3 des cas chez des personnes agées > 60 ans
Contexte pathologique :
Idiopathique dans 2/3 des cas
Auto-immunité dans 7 à 20% des cas (Lupus, PR…)
Cancer dans 10 à 20% des cas
Post-partum dans 8 à 12 % des cas
Médicamenteux dans de rare cas (pénicilline, methylDOPA et phénytoïne)
Clinique :
Manifestations hémorragiques importantes, inattendues, d’apparition brutale et bruyante chez des patients sans ATCD (personnels, familiaux).
Ecchymoses localisées ou étendues des membres ou du tronc
Hématomes
Hématuries
Hémorragies des muqueuses
Plus rarement hémorragies intracrâniennes, post partum, intra abdominales
Diagnostic retardé chez les patients sous AVK ou inhibiteur plaquettaire (Plavix®)
Diagnostic biologique :
1/ Bilan d’hémostase:
- Allongement isolé du TCA (TQ, fibrinogène, TT, plaquettes normaux)
- Mesure des facteurs de la voie endogène (VIII, IX, XI +/- XII)
- Recherche d’un anti-coagulant circulant (ACC)
- Recherche d’un déficit en facteur de Willebrand
2/ Mélange de plasma M+T :
- Absence de correction du TCA par adjonction de plasma témoin à 37°C pendant
2h (Facteur VIII du T piégé par l’auto-anticorps)
- Dosage auto anticorps par la technique de Bethesda
Diag d’exclusion
VIII diminué
Prise en charge thérapeutique
Anti-hémorragique :
Symptomatique = Facteur VII activé recombinant (Novoseven®) ou
complexe prothrombinique activé plasmatique (Feiba®) = Agent court-
circuitant.
Possibilité d’utiliser du Facteur VIII recombinant en cas d’indisponibilité
des 2 traitements précédents seulement si le titre de l’inhibiteur est <
5UB/ml (Ac saturable)
Plasmaphérèse possible lors de nécessité chirurgicale en l’absence
d’agent court-circuitant.
Préventif = Eviter au maximum la voie IM, les traitements anticoagulants,
les AINS.
Immunosuppresseur :
Corticoïdes (1mg/Kg/jour) + Cyclophosphamide (1 à 2 mg/Kg/jour)
pendant 5 semaines en première ligne
Corticoïdes + Rituximab en seconde ligne
Immunomodulateur :
Traitement d’induction de la tolérance = association facteur VIII +
Cyclophosphamide + Corticoïdes 90% de rémission complète
Mesures associées :
Port d’une carte précisant :
Type d’hémophilie
Traitement usuel
Présence d’auto-anticorps anti VIII
Médecin référent
Proscrire
Rasage manuel
Injections IM
Sports violents
Médicaments déprimant l’hémostase: AINS, Aspirine, anticoagulants
Hospitalisation en Médecine Interne CHU
nord Examen clinique à l’entrée :
Signes généraux: asthénie et anorexie depuis 7 jours
Examen CV, abdominal, neuro, ORL, uro-génital: RAS
Examen biologique à l’entrée :
Hb: 72 g/L (120<Hb<150 g/L)
TQ Patient : 14 s, TQ Témoin : 13,2 s, Ratio P/T : 1,1 (VN < 1,2)
TP : 88% (VN > 70%)
TCA Patient : 89,3 s, TCA Témoin : 31 s, Ratio P/T : 2,8 (VN < 1,2)
TCK Patient : 82,8 s, TCK Témoin : 30 s, Ratio P/T : 2,8 (VN < 1,2)
TT Patient : 28 s, TT Témoin : 29 s, Ratio P/T : 1,0 (VN < 1,4)
Recherche Ac Anti F VIII : >0,6 Unité Bethesda (VN < 0,6 UB)
Titrage Ac anti F VIII : 66,0 UB (VN < 0,6 UB)
Bilan étiologique :
Pas de contexte auto-immun ou néoplasique
Diagnostic d’une hémophilie acquise anti VIII avec syndrome
hémorragique cutanéo-muqueux depuis au moins 6 mois.
20/11/14
Corticothérapie à 70mg/jour (1mg/kg/jour)
27/11/14
Prise en charge d’un hématome profond du psoas droit
Nécessité de perfusion de F VII Novoseven® (90µg/kg soit 6mg)
Transfert au CHU Timone pour la suite de la prise en charge et l’inclusion
dans le protocole CREHA
Hospitalisation Médecine Interne CHU Timone
Poursuite de la corticothérapie à 70mg/jour
Cependant insuffisante seule car le TCA reste à 2,6 fois le témoin et le F VIII reste indosable)
Indication à un traitement immunosuppresseur de 2ème ligne
Proposition de participation au PHRC national CREHA :
CREHA: étude prospective randomisée comparative Prednisone/Cyclophosphamide vs Prednisone/Rituximab au cours de l’hémophilie acquise.
Bras A: Prednisone (1mg/kg/jour) pdt 6 semaines puis posologies dégressives sur les 6 semaines suivantes + Cyclophosphamide (Endoxan® 2mg/kg/jour) VO pdt 6 semaines
Bras B: Prednisone (1mg/kg/jour) pdt 6 semaines puis posologies dégressives sur les 6 semaines suivantes + Rituximab (Mabthéra® 4 injections de 375 mg/m2 de SC IV à une semaine d’intervalle)
27/11/14 :
Signature du consentement éclairé le 27/11
Randomisation dans le bras A: Cyclophosphamide + corticothérapie
28/11/14 :
Début du traitement par Cyclophosphamide 50mg x 2/jour et
Prednisone 70 mg/jour et prophylaxie anti pneumocystose par
Sulfamethoxazole/Triméthoprime (Bactrim®) 400 x 1/jour
03/12/14 :
Apparition d’hématomes sous cutanés suite à des chutes
Nécessité d’injection de Novoseven® devant l’extension d’un
hématome de l’avant bras avec difficulté à plier les 4ème et 5ème doigts.
09/12/14 :
Apparition d’une hématurie macroscopique
ECBU positive à E.Coli à 4466 hématies/mm3 et douleurs lombaires.
ATB par Ceftriaxone (Rocephine®) 1g/jour pendant 14 jours
12/12/14 :
Cystite hémorragique imposant l’arrêt du traitement par Cyclophosphamide.
Poursuite de la corticothérapie par voie orale
16/12/14 :
Décision de traiter par Rituximab 1000 mg
J1: 16/12
J15: 30/12
Les cures sont bien tolérées
16/12/14 :
TDM abdomino-pelvien: mise en évidence d’un hématome urétral avec dilatation pyélo-calicielle = empêche un transfert normal de l’urine de la vessie vers l’urètre.
Indication de pose d’une sonde JJ
Sonde JJ :
Sonde de drainage placée entre le rein et la vessie
Indications: drain des urines (calculs, sténose), prévenir l’obstruction de l’urètre
18/12/14 :
Pose de la sonde JJ
Saignements abondants
Novoseven® 6mg toutes les 2H puis espacement progressif des doses (toutes les 4H puis toutes les 6H)
Patiente restée sous Novoseven® jusqu’au 31/12
27/11 randomisation
28/11 1ere cure de Cyclophosphamide
+ Prednisone
03/12 Apparition d’hématomes sous
cutanés
09/12 Infection urinaire
12/12 Cystite hémorragique
16/12 Bras B : cure de Rituximab
18/12 Pose d’une sonde JJ
18/12 au 31/12 Novoseven®
Indication : traitement des épisodes hémorragiques et prévention des
hémorragies survenant lors d’interventions chirurgicales pour les
patients suivants :
Hémophilie congénitale avec inhibiteurs dirigés contre les facteurs VIII ou
IX de titre > 5UB
Hémophilie acquise
Déficit congénital en Facteur VII
Posologie :
90 µg/Kg toutes les 2 à 4 heures chez les hémophiles
15 à 30 µg/Kg toutes les 4 à 6 heures dans les déficit en Facteur VII.
Novoseven®
Pas de corrélation entre l’évolution du TCA, du TQ et l’efficacité
clinique du traitement.
Risque de complications thromboemboliques
Elimination rapide : t1/2 = 2 à 3 heures
Contre indication : Hypersensibilité au principe actif ou aux
excipients
Effets indésirables : peu fréquents
Evènements thromboemboliques
Prurit et urticaire
Etat des lieux de la dispensation à l’AP-HM
Coût de la prise en charge
Prix Unitaire TTC Nbre de prise TOTAL
Novoseven® 1mg 1 115 € 70 78 050 €
Novoseven® 2mg 1 670 € 6 10 020 €
Novoseven® 5mg 5 985 € 70 418 950 €
TOTAL 507 020 €
Stock AP-HM
Stock Mini AP-HM Stock Maxi AP-HM
Novoseven® 1mg 7 14
Novoseven® 2mg 16 26
Novoseven® 5mg 11 23
Consommation complète du stock de l’AP-HM le 24/12/2014
Demande de livraison en urgence de Novoseven® par le laboratoire Novo
Nordisk®
Plate forme de livraison en urgence à Clermont-Ferrand
Livraison en 5 heures
N° vert : 0 800 80 30 70
Problématique posée à la pharmacie
Sortie d’hospitalisation Sur le plan biologique :
A l'entrée: TCA 2.8, FVIII <0.01%, Ac anti-FVIII à 66 UB.
A J7 de l'inclusion dans le protocole, TCA 2.6, FVIII<1%, Ac anti-FVIII à 59 UB.
A J14, TCA 2.5, FVIII<1%, Ac anti-FVIII à 31 UB.
A J21, TCA 2.3, FVIII <1%, Ac anti-FVIII à 15.5 UB.
A J28, TCA 1.6, FVIII enfin dosable à 7%, Ac anti-FVIII à 3.9UB.
A J45 TCA 1.1 FVIII à 45% et Ac anti-VIII à 1.2 UB.
Hémophilie acquise en cours de rémission
12/01/15 :
Décroissance de la corticothérapie à 10mg/jour
Sortie d’hospitalisation
19/01/15 :
Décroissance de la corticothérapie à 7.5mg/jour
Depuis la sortie d’hospitalisation :
Pas de nouvel épisode d’hématome sous cutané
Discrète ecchymose au dos de la main droite
Pas de nouvel épisode d’hématurie, d’hémorragie digestive, de gingivorragie ou d’épistaxis
22/01/15 : Infection urinaire
Brûlures mictionnelles sans douleurs lombaires
ECBU positive à E. Coli > 106, leucocyturie à 11995/mm3
ATB par Cefixime (Oroken®)
02/02/15 : Consultation au CHU Timone
Régression complète des hématomes des membres supérieurs du thorax, du cou et de la tête qui étaient présents à l’hospitalisation.
Parfaite normalisation du TCA et de l’hémoglobine à un mois du J15 de Rituximab. TCA = 1,1, F VIII= 45% et Ac anti F VIII = 1,2 UB
Devant la mauvaise tolérance de la corticothérapie avec insomnies
et infections urinaires récidivantes, et du fait de l’inefficacité de
ce traitement seul ou en association au Cyclophosphamide =
décroissance
02/02/15 : Décroissance de la corticothérapie à 5 mg/jour
16/02/15 : Puis décroissance de la corticothérapie à 2.5 mg/jour
30/02/15 : Arrêt de la corticothérapie
Ré-hospitalisation prévue le 10/03 afin de contrôler l’hématome
rétro-péritonéal ainsi que l’hématome pariétal urétral droit qui
étaient à l’origine d’une dilatation des cavités pyélo-calicielles
droites. En fonction des résultats, l’ablation de la sonde double J
sera réalisée.