Cas clinique non répondeur génotype 3

Vincent LEROY

Clinique Universitaire d’Hépato-Gastroentérologie INSERM U823CHU de Grenoble

• Diabète de type II• HTA• Coronaropathie (stent inerte + aspirine)• Fumeur actif 20 PA• Alcool 30 g/jour (plus dans le passé)• Hépatite C connue depuis 2008• Génotype 3a• METAVIR A2F2, stéatose associée• Echec bithérapie pegylée 24 semaines puis 48 semaines

(Très mauvaise tolérance, rechute)

Homme de 52 ans

• Asymptomatique, surpoids (IMC=28)• ALAT = 2,2 N• Plaquettes = 176 G/L• TP=92%• Charge virale = 6,6 log UI/ml• Génotype 3a • Fibromètre : 0,65 • Fibroscan 14,6 kPa (IQR/élasticité=2,3, TDR=100%)• Echographie : stéatose hépatique• Gastroscopie : absence d’HTP

Homme de 52 ans : réévaluation fin 2014

• Fibroscan > 9,5 5,6-9,4 < 5,6

• Fibrotest > 0,59 0,27-0,58 < 0,27

• Fibromètre > 0,63 0,33-0,62 < 0,33

Avis d’experts AFEF septembre 2014

Maladie hépatique Sévère Difficile à évaluer Peu sévère

Traitement rapide 2° test Surveillance

• F3• F4• F3 ou F4 : une biopsie hépatique est indispensable• F3 ou F4 mais celà n’influence pas la prise en charge

Quel est chez ce patient le stade de fibrose ?

Liver stiffness (kPa)

679 patientsVHC

chronique

679 patientsVHC

chronique

6 – 20 kPa

Evaluation de la fibrose : Fibroscan™

Boursier et al, Am J Gastroenterol 2011

VPP = 50% pour F3F4

Elasticité du foie

Vergniol J, et al. Gastroenterology 2011;140:1970–9

• 1457 malades VHC + suivis pendant 5 ans

• Survie globale 91%

Peut-on utiliser les tests non-invasifs ?

Di Bisceglie et al, N Engl J Med 2008;359:2429-41

Etude HALT-C

Pro

port

ion

de p

atie

nts

avec

évé

nem

ent

Cirrhose groupe contrôle

Cirrhose groupe traité

Fibrose groupe traité

Fibrose groupe contrôle

Années depuis randomisation

P=0.86

P=0.13

N=1050 patients atteints hépatite C chronique

Complications aussi présentes chez les F3

Peg/ribavirine/sofosbuvir dans la vraie vie

G1 G1a G1b < F4 F4 G1 G1a G1b < F4 F4 NRPR NRIP0

20

40

60

80

100 91 9387 92 89

78 79 7484

65

78 73

150 109 31 122 28 115 35 37 77

NRIP : non répondeurs aux inhibiteurs de protéase ; NRPR : non répondeurs à Peg + RBV.

66 37 33

Patients naïfs Patients en échec de traitement

RVS12 per protocole avec Peg-RBV-SOF

Cohorte Trio - Patients de génotype 1

AASLD 2014 - D’après Dietrich D et al., abstr. 46, actualisé

Des résultats inférieurs chez les malades cirrhotiques en échec

- F3 ou F4 (ou F3/F4)- Biopsie hépatique inutile- Dépistage du CHC nécessaire- Schémas thérapeutiques et résultats espérés : F4- Car ces malades ont été classés comme cirrhotiques dans

les essais cliniques

Quel est chez ce patient le stade de fibrose ?

• Sofosbuvir + ribavirine• PegIFNα + sofosbuvir + ribavirine • Sofosbuvir + simeprévir +- ribavirine• Sofosbuvir + daclatasvir +- ribavirine• Sofosbuvir + ledipaspivir +- ribavirine

Décision de traiter : quel schéma?

Traitement des patients VHC, G2 et 3, naïfs et non répondeurs

Phase 3 VALENCE : SOF + RBV 12-24 semaines

J0 S12 S36

SOF + RBV 1000-1200mg RVS12

S24S16

GT 2 (n=73)

RVS12GT 3 (n=250) SOF + RBV 1000-1200 mg

Traitement de 12 semaines pour G2 et de 24 semaines pour G3

Zeuzem S, et al. AASLD 2013. Washington, DC. #1085

0%

20%

40%

60%

80%

100% 93% 97% 100%91% 88%

Génotype 2

RV

S12

(%

)

68/73 29/30 2/2 7/830/330%

20%

40%

60%

80%

100%85%

94% 92% 87%

60%

Génotype 3

RV

S1

2 (

%)

212/250 86/92 27/4512/13 87/100

Zeuzem S et al. N Engl J Med 2014; 370: 1993-2001.

Analyse multivariée

P < 0,05

Étude VALENCE :facteurs associés à la RVS12 chez les GT3

12 weeks SOF + PegIFN + RBV

Genotype 3

SOF + PegIFN + RBV

SOF = sofosbuvir; PegIFN = pegylated interferon; RBV = ribavirin1. Lawitz E, et al. AASLD 2013. Abstract LB-4. 2. Esteban R, et al. EASL 2014. Oral abstract O8.

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

83 83

Pat

ient

s (%

) wit

h SV

R12

10/12 10/120

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100 93

74

88

47

Pat

ient

s (%

) wit

h SV

R12

13/14 7/15

Genotype 3

LONESTAR-21 GT3 treatment failures from FISSION, POSITRON and FUSION2

7/8 17/23

12 weeks SOF+ PegIFN + RBV

24 weeks SOF+ RBV

No cirrhosis

Cirrhosis

No cirrhosis

Cirrhosis

Patients achieving SVR12

Daclatasvir + Sofosbuvir 24 semaines

0

20

40

60

80

100

92%a89%

2426

1618

Genotype 2 and 3 overall1

HC

V R

NA

<L

LO

Q p

atie

nts

, (%

)

Genotype 2 Genotype 3

DCV + SOF ± RBV24 Weeks Treatment Naïve

0

20

40

60

80

100

100%93%

66

4144

Patients with fibrosis*2

HC

V R

NA

<L

LO

Q p

atie

nts

, (%

)

Advanced fibrosis (F4)

Non-advanced

fibrosis

Genotype 2/3

aOne patient with missing data at post-treatment week 12, who achieved SVR24, and 1 patient was lost to follow-up; *Study 031: The Metavir score was derived from FibroTest score; patients with evidence of cirrhosis were excluded on the basis of a liver biopsy or laparoscopy or imaging studies and laboratory test result; s. Study 040: The Metavir score was derived from FibroTest score and classified according to the manufacturer’s instructions (www.biopredictive.com); patients with a score of F4 were required to have no evidence of cirrhosis on the basis of a liver biopsy. DCV 60 mg QD, ASV 100 mg BID,SOF 400 mg QD 24 week treatment duration

1. Sulkowski et al. N Engl J Med. 2014;370:211; 2. BMS data on file.

DCV + SOF vs SOF + RBV : ALLY 3GT3 Study Design

• Objective: Assess the efficacy and safety of DCV 60 mg QD + SOF 400 mg QD in treatment-naive or experienced GT3 patients

• Primary endpoint: SVR12

Treatment-naive(n=100)

Treatment-experienced

(n=50)

DCV 60 mg QD + SOF 400 mg QD

DCV 60 mg QD + SOF 400 mg QD

Study Week

240 12 368

SVR12

24-week Follow-up

24-week Follow-up

Key Population:• HCV GT3 treatment naïve and treatment experienced subjects with or without cirrhosis• Up to 50 % cirrhotic permitted

Sofosbuvir + daclatasvir 12 semaines : ALLY-3

• Phase III : 152 patients G3

Tous Sans cirrhose Cirrhose

91/101 11/19 44/51 32/34

80

100

60

40

20

0

11/19

58 %

97 %

Naïfs

73/75

90 %

91/101

Échec de traitement

86 %

44/51

94 %

32/34

69 %

9/13

Nelson DR, Etats-Unis, AASLD 2014, Abs. LB-3 actualisé

SOF + DCV est efficace chez les non cirrhotiques

Les résultats sont insuffisants chez les cirrhotiques : la meilleure stratégie reste à déterminer

Sofosbuvir + ledipasvir + RBV 12 sem.

96

82 73

0

20

40

60

80

100

41/50

Tous

Pat

ient

s (%

)

25/28 16/22

89

Sans cirrhose Cirrhose

G3 G6

24/25

RVS 12

Gane EJ, Nouvelle Zélande, AASLD 2014, Abs. LB-11 actualisé

• 12 semaines sans ribavirine ?• 12 semaines avec ribavirine ?• 24 semaines sans ribavirine ?• 24 semaines avec ribavirine ?

Décision de traiter par SOF + DCV

ELECTRON-2

Gane EJ, et al EASL 2014. Abstract O6.

Intérêt de la ribavirine chez le génotype 3 ?

Genotype 3

LDV = ledipasvir

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

64

100

LDV/SOF + RBV

12 Weeks

LDV/SOF 12 Weeks

26/2616/25

SV

R12

(%)

8 relapsers1 discontinued

(AE)

100%

SOF + DCV

N=14

93%

SOF + DCV + RBV

N=14

SV

R24

rat

e (%

)

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Sofosbuvir + Daclatasvir ± RBV24 Weeks

Treatment Naïve

Sulkowski et al., N Engl J Med 2014;370:211-21

RVS12 chez patients G3 traités 24 semaines

Zeuzem S et al. N Engl J Med. 2014;370:1993-2001.

VALENCE : sofosbuvir + ribavirine chez G3Étude multicentrique européenne, phase III

SOF + RBV (n = 250)G3 RVS12

S0 S12 S24 S36S16VALENCE : protocole amendé

0

20

40

60

80

10095 %

87/92

Noncirrhotiques

naïfs

92

Cirrhotiquesnaïfs

12/13

87

Noncirrhotiquesdéjà traités

85/98

62

Cirrhotiquesdéjà traités

29/47

• 12 semaines sans ribavirine • 12 semaines avec ribavirine • 24 semaines sans ribavirine • 24 semaines avec ribavirine

Décision de traiter par SOF + DCV

DCV = daclatasvir; LLOQ = lower limit of quantification; LLOD = lower limit of detection

Case studies are representative only and individual responses may vary

S0 S2 S4 S8 S12

ARN VHC 6,6 log 2,6 log 1,5 log < LQ ND

ALAT 84 54 56 47 37

Bilirubine 17 24 28 25 27

Hb 13,2 12,3 11,2 11,1 11,3

Tolérance excellente

Evolution jusqu’à S12

Evaluation de la réponse au traitement

• Réponse virologique rapide

• Réponse virologique lente sans impact sur les chances de RVS

• Réponse virologique lente nécessitant une adaptation thérapeutique (augmentation des doses de DCV après dosage, augmentation doses de RBV, augmentation de la durée de traitement)

Comment interpréter la réponse virologique ?

Réponse virologique à S2 et S4 chez G2/3

Sulkowski et al. N Engl J Med. 2014;370:211.

ND DNQ

S2 30% 84%

S4 71% 100%

ANRS CUPILT : FCH post-transplantation

SOF + RBV ± PEG n=8

SOF + DCV ± RBV n=15

Male (n,%) 7 (88) 12 (80)

Median age, years (IQR) 57.2 (27–83) 56.9 (34–81)Genotype (n,%) 1a 1b 3a 4a/d

  3 (38)2 (25)

01 (13)

  5 (33)6 (40)2 (13)2 (14)

HCV RNA (Log IU/ml) 6.9 (6.3-7.5) 6.9 (6.4-7.6)

HIV co-infection (n, %) 1 (13) 3 (20)

Previous therapy (n, %)

Dual therapy (PR)

Triple therapy (PR + TVR

or BOC)

Dual therapy (SOF + RBV)

 

5 (62)

3 (38)

0

 

7 (47)

4 (27)

1 (7)

Leroy et al, AASLD 2014

W4 W12 W24 SVR4 SVR120

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

38

100 100

88 88

35

93100 100 100

SOF + RBV SOF + DCV ± RBV

HC

V R

NA

< 1

5 IU

/ml (

%)

8 888 815 15151515

Virological response

* 1 relapse in HIV co-infected patients, G1b, F4 Leroy et al, AASLD 2014

• Réponse virologique rapide

• Réponse virologique lente sans impact sur les chances de RVS

• Réponse virologique lente nécessitant une adaptation thérapeutique (augmentation des doses de DCV après dosage, augmentation doses de RBV, augmentation de la durée de traitement)

Comment interpréter la réponse virologique ?

• Les malades cirrhotiques de génotype 3 en échec de traitement restent difficiles à traiter

• Les trithérapies peg + sof + rbv ou sof + anti-ns5a + rbv sont aujourd’hui les meilleures options, avec une durée optimale de traitement non déterminée

• La ribavirine reste utile chez ces malades

• Les anti-NS5a de 2° génération (GS5816) amélioreront probablement les chances de succès

Conclusion

Sofosbuvir + GS-5816 + RBV pour 12 sem.chez les patients en échec

Génotype 3 en échec avec cirrhose

11 rechutes

3 rechutes1 retrait consentement 3 rechutes 1 rechute

15/26

25‒

21/25 23/26 25/26

25+

100‒

100+

GS-5816, mgRBV

Pianko S, Australie, AASLD 2014, Abs. 197 actualisé

RVS

12 (%

)