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ESCOLA SUPERIOR DE CIÊNCIAS DA SANTA CASA DE MISERICÓRDIA DE VITÓRIA – EMESCAM
LORRINE GUIMARÃES RODRIGUES RAFAELA MARTINS TOGNERI
TÂMARA THÁLIA RODRIGUES SANTOS
CARCINOSSARCOMA UTERINO: REVISÃO DE LITERATURA
VITÓRIA – ES 2016
LORRINE GUIMARÃES RODRIGUES RAFAELA MARTINS TOGNERI
TÂMARA THÁLIA RODRIGUES SANTOS
CARCINOSSARCOMA UTERINO: REVISÃO DE LITERATURA
Trabalho de Conclusão de Curso apresentado à Escola Superior de Ciências da Santa Casa de Misericórdia de Vitória – EMESCAM, como requisito parcial para obtenção do grau de Médico. Orientador: Antônio Chambô Filho Co-orientadora: Luana Tamara Pescuite
VITÓRIA – ES
2016
Dedico aos nossos familiares pelo incentivo
constante e aos mestres por compartilharem
seus conhecimentos em favor do nosso
amadurecimento profissional.
AGRADECIMENTOS
A Deus por ter nos concedido a vida e
capacidade para concluir este trabalho.
Aos nossos pais pelo amor e apoio ao longo
dos anos, principalmente nesta etapa
decisiva de nossas vidas.
Aos nossos orientadores que muito
colaboraram em nosso processo de
aprendizado.
À Escola Superior de Ciências da Santa Casa
de Misericórdia de Vitória (EMESCAM) e aos
pacientes por terem nos ensinado uma
medicina mais humanizada. E a todos que
direta ou indiretamente fizeram parte da
nossa formação acadêmica, o nosso muito
obrigada.
“Talvez não tenha conseguido fazer o melhor,
mas lutei para que o melhor fosse feito. Não
sou o que deveria ser, mas graças a Deus,
não sou o que era antes.”
Marthin Luther King
RESUMO
Carcinossarcomas uterinos são neoplasias raras de constituição epitelial e
mesenquimal, de comportamento agressivo e prognóstico desfavorável. Sua
incidência aproximada é de 2:100.000 mulheres, ocorrendo principalmente na sexta
década de vida. Classicamente, o carcinossarcoma manifesta-se com sangramento
vaginal pós-menopausa, dor abdominal, exteriorização de tecido necrótico e aumento
de volume abdominal. Exames de imagem, tais como ressonância nuclear magnética
e tomografia computadorizada, podem ser solicitados para avaliar, respectivamente,
extensão local da doença, e envolvimento ganglionar ou presença de doença
metastática. Entretanto, a confirmação diagnóstica somente é possível após análise
histopatológica e imuno-histoquímica. O tratamento consiste em cirurgia e terapia
adjuvante individualizada, que poderá ser indicada conforme estadiamento cirúrgico.
Este é um estudo descritivo, qualitativo, tipo revisão de literatura, cujo objetivo
consiste em expor as principais características da enfermidade, seus fatores de risco
e as principais atualizações a respeito das propostas terapêuticas. Concluiu-se que a
melhor opção terapêutica para o carcinossarcoma inclui histerectomia,
linfadenectomia associada a quimioterapia e radioterapia, visto que essa abordagem
demonstrou melhor sobrevida global.
Palavras-chave: Neoplasia Uterina; Carcinossarcoma; Radioterapia; Quimioterapia
adjuvante; Tumor Mulleriano Misto.
ABSTRACT
Uterine carcinosarcomas are rare tumors of epithelial and mesenchymal tissues, and
are characterized by aggressive behavior with poor prognosis. Its approximate
incidence is 2:100,000 women, mostly occurring in the sixth decade of life. Classically,
carcinosarcoma manifests itself by postmenopausal vaginal bleeding, abdominal pain,
necrotizing external tissue, and increased abdominal volume. Imaging tests such as
MRI and CT scan may be required to assess the local extent of disease, and lymph
node metastasis, respectively. Confirmation of diagnosis is only possible after
histopathological and immunohistochemical analysis. The treatment consists of
surgery and individualized adjuvant therapy, which may be indicated according to
surgical staging. This is a qualitative, descriptive review of the literature, which has
purpouse to outline the main characteristcs of the disease, its risks factors, and main
updates regarding therapeutics proposals. It was cloncuded that the best treatment for
the carcinosarcoma includes hysterectomy, lymphadenectomy, associated to
chemotherapy and radiotherapy, since this approach demonstraded overall survival.
Keywords: Neoplasia Uterine; Carcinosarcoma; Radiotherapy; Adjuvant
chemotherapy; Mixed Mullerian tumor
LISTA DE QUADROS
Quadro 1 - Estadiamento cirúrgico do carcinoma do endométrio..............................21
LISTA DE TABELAS
Tabela 1 - Padrão de recidiva tumoral após tratamento............................................24
LISTA DE SIGLAS
CSU Carcinossarcoma Uterino
EUA Estados Unidos da América
FIGO Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia
GOG Grupo de Ginecologia Oncológica
IMC Índice de Massa Corpórea
MEDLINE Medical Literature Analysis and Retrieval System Online
MMR Mismatch Repair
PTEN Phosphatase and tension homolog deleted on chromosome 10
PubMed Public/ Publisher MEDLINE
RNM Ressonância nuclear magnética
RT Radioterapia
SciELO Scientific Electronic Library Online
TC Tomografia computadorizada
USG Ultrassonografia
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO.....................................................................................................12
1.1 OBJETIVOS.........................................................................................................13
1.1.1 Objetivo Geral................................................................................................13
1.1.2 Objetivos Específicos ..................................................................................13
1.2 JUSTIFICATIVA...................................................................................................14
2 MATERIAL E MÉTODO ......................................................................................15
3 REVISÃO DE LITERATURA ..............................................................................16
3.1 DEFINIÇÃO..........................................................................................................16
3.2 ETIOLOGIA .........................................................................................................16
3.3 ASPECTOS MOLECULARES..............................................................................17
3.4 EPIDEMIOLOGIA.................................................................................................18
3.5 FATORES DE RISCO PARA O CARCINOSSARCOMA.....................................19
3.6 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DO CARCINOSSARCOMA................................19
3.7 DIAGNÓSTICO DO CARCINOSSARCOMA........................................................20
3.7.1 Exames de Imagem.........................................................................................20
3.7.2 Análise Histopatológica e Imuno-histoquímica............................................21
3.8 ESTADIAMENTO DO CARCINOSSARCOMA.....................................................21
3.9 ABORDAGEM TERAPÊUTICA DO CARCINOSSARCOMA...............................22
3.9.1 Tratamento Cirúrgico......................................................................................22
3.9.1.1 Linfadenectomia ............................................................................................22
3.9.2 Tratamento Adjuvante.....................................................................................23
3.9.2.1 Quimioterapia Adjuvante ...............................................................................25
3.9.2.2 Radioterapia Adjuvante..................................................................................26
3.10 SEGUIMENTO DO CARCINOSSARCOMA.......................................................27
3.11 PROGNÓSTICO DO CARCINOSSARCOMA....................................................27
3.12 METÁSTASES E RECORRÊNCIAS..................................................................28
3.12.1 Tratamento de Recorrência Local e Metástases à Distância....................29
4 CONSIDERAÇÕES FINAIS ...................................................................................31
REFERÊNCIAS .........................................................................................................33
12
1 INTRODUÇÃO
Carcinossarcomas Uterinos são neoplasias pouco diferenciadas, que possuem em
sua composição tanto elementos carcinomatosos, quanto sarcomatosos (ARTIOLI et
al., 2014), representando menos de 3% das doenças malignas uterinas (CANTRELL
et al., 2012). Sua incidência nos EUA é de aproximadamente duas a cada 100.000
mulheres (ARTIOLI et al., 2014), acometendo principalmente mulheres negras e na
pós-menopausa. No momento do diagnóstico, a idade média das pacientes situa-se
entre 62 e 67 anos (SINGH, 2014; GOKCE et al., 2015).
Devido à origem embrionária do trato genital feminino, a partir dos ductos müllerianos,
os carcinossarcomas podem acometer, além do fundo uterino, que é o local mais
comum de seu aparecimento (TEO et al., 2008), vagina, cérvice, ovários e trompas
(KANTHAN e SENGER, 2011). É importante destacar que o acometimento da cérvice
é identificado em mais de 15% das pacientes no diagnóstico (CALLISTER et al., 2004).
O diagnóstico dessa neoplasia é difícil de ser estabelecido somente pela clínica e
exames de imagem, sendo necessários os exames: histopatológico e imuno-
histoquímico, para diferenciação entre o carcinossarcoma e o carcinoma de
endométrio ou o sarcoma uterino (ARTIOLI et al., 2014; EL-NASHAR e MARIANI,
2011).
A escolha da abordagem terapêutica dependerá do estadiamento cirúrgico, o qual é
realizado do mesmo modo do carcinoma de endométrio. O tratamento é
primariamente cirúrgico e consiste principalmente de pan-histerectomia, estando a
necessidade de abordagens adicionais ainda não sedimentada na literatura
(MENCZER, 2015).
Devido à agressividade do tumor e à sua elevada taxa de recidivas local e à distância
(CUMBRAOS et al., 2002), tem-se adotado cada vez mais as terapias adjuvantes, tais
como quimioterapia e/ou radioterapia (CANTRELL et al, 2012).
De forma geral, o prognóstico do carcinossarcoma uterino é desfavorável, com a
sobrevida média de cinco anos situada entre 25% e 40% dos casos (CUMBRAOS et
al., 2002), o que enfatiza a necessidade de diagnóstico e abordagem precoces.
13
1.1 OBJETIVOS
Destacam-se os seguintes objetivos.
1.1.1 Objetivo geral
Analisar os aspectos clínicos, epidemiológicos e terapêuticos dos Carcinossarcomas
Uterinos com base em uma revisão bibliográfica abrangente.
1.1.2 Objetivos específicos
- Realizar uma revisão de literatura, com ênfase nas possibilidades terapêuticas atuais
no manejo dos Carcinossarcomas Uterinos;
- Ressaltar a necessidade do diagnóstico e abordagem precoces;
- Contribuir para a discussão sobre possíveis abordagens terapêuticas a serem
adotadas nesses casos.
14
1.2 JUSTIFICATIVA
A discussão deste assunto possui importância dada à baixa incidência e ao mau
prognóstico dos Carcinossarcomas Uterinos. Dessa forma, ressalta-se a necessidade
de atualização sobre os métodos diagnósticos e as melhores abordagens terapêuticas
a serem adotadas.
15
2 MATERIAL E MÉTODO
Trata-se de um estudo com delineamento de pesquisa não experimental, descritivo,
qualitativo, do tipo revisão de literatura.
Para a execução deste estudo foi realizada uma revisão bibliográfica, na qual foram
consultadas as seguintes bases de dados: PubMed, MEDLINE e SciELO, sendo
selecionados artigos publicados entre os anos de 2000 e 2016. A busca foi feita no
idioma inglês utilizando seguintes palavras-chave: uterinecancer; carcinosarcoma;
radiotherapy; adjuvantchemotherapy; Mullerian mixed tumor.
Esta pesquisa incluiu artigos originais, relatos de caso, artigos de revisão, editoriais e
diretrizes escritos nos idiomas português, inglês e espanhol, os quais foram
selecionados de acordo com sua relevância.
.
16
3 REVISÃO DE LITERATURA
Este estudo pretende realizar uma revisão de literatura sobre Carcinossarcoma
Uterino, com ênfase em seu diagnóstico e tratamento.
3.1 DEFINIÇÃO
Carcinossarcomas Uterinos (CSUs), também conhecidos como “Tumor Mulleriano
Misto Maligno”, “Tumor Mesodérmico Misto Maligno” ou “Carcinoma Metaplásico” (EL-
NASHAR e MARIANI, 2011) são neoplasias constituídas por elementos sarcomatoso
(mesenquimal) e carcinomatoso (epitelial).
Com base no componente sarcomatoso, os CSUs podem ser classificados em dois
subtipos histológicos: homólogo e heterólogo. O primeiro é descrito como sendo
composto por tecidos próprios do útero, ou de musculatura lisa, podendo, portanto,
ser “fibrossarcoma”, “sarcoma estromal” ou “leiomiossarcoma”. Já o subtipo
heterólogo é composto por outros tecidos, tais como cartilagem, osso e músculo
esquelético, podendo ser “condrossarcoma”, “osteossarcoma”, “rabdomiossarcoma”
ou “lipossarcoma” (SINGH, 2014).
O componente epitelial se constitui principalmente de células serosas em 66% dos
casos e endometrióide, em 42% dos casos. Demais componentes incluem células
claras (13%), escamosas (5%) e carcinoma indiferenciado (3%). Na maioria dos casos
(72%) apenas um componente está presente. Entretanto, podem ser encontrados até
dois ou três componentes. (KANTHAN e SENGER, 2011; EL-NASHAR e MARIANI,
2011).
3.2 ETIOLOGIA
Os Carcinossarcomas Uterinos apresentam uma vasta diversidade fenotípica e, por
esse motivo, há controvérsias na literatura a respeito de sua classificação e de teorias
sobre sua origem histológica, sendo esta, um ponto de interesse de muitos estudiosos
(MCCLUGGAGE, 2002b).
17
Existem quatro hipóteses sobre a histogênese dos CSUs. São elas:
- Teoria da Colisão de Tumores: dois processos malignos separados que se fundem
para formar um único tumor (MCCLUGGAGE, 2002b).
- Teoria da Combinação: os CSUs são monoclonais em sua origem, e a presença de
elementos mesenquimais e epiteliais no mesmo processo neoplásico representa uma
manifestação da diversidade fenotípica (MCCLUGGAGE, 2002b).
- Teoria da Conversão Tumoral: o componente sarcomatoso do tumor é um carcinoma
que sofreu uma transformação metaplásica (“metaplasia sarcomatosa”) em uma de
suas partes (MCCLUGGAGE, 2002b).
- Teoria da Composição: a porção mesenquimal não se trata de uma neoplasia e sim
de um processo reativo à presença do componente epitelial maligno. Entretanto, essa
teoria foi amplamente descartada já que nos carcinossarcomas os dois componentes
apresentam características histológicas de malignidade (MCCLUGGAGE, 2002b).
Atualmente, há evidências de que a maioria, mas não todos os CSUs são de origem
monoclonal (JIN et. al., 2003). Já os tumores classificados na teoria de colisão
raramente ocorrem, mas são facilmente identificados no produto da histerectomia,
onde é possível evidenciar áreas de carcinoma e sarcoma separadamente. Até então,
a teoria da conversão, em que o componente sarcomatoso é derivado do carcinoma,
é a que se configura como mais aceita (MCCLUGGAGE, 2002a; MCCLUGGAGE,
2002b).
3.3 ASPECTOS MOLECULARES
Os carcinomas endometriais podem ser classificados em dois tipos segundo suas
características moleculares. O tipo I é o carcinoma endometrióide e está mais
comumente associado aos genes MMR, PTEN, receptor de estrogênio, receptor de
progesterona e expressão de β-catenina. Já os carcinomas endometriais Tipo II,
englobam o carcinoma papilar seroso e o de células claras, os quais estão associados
a mutações do gene P53, apresentando, por isso, pior prognóstico (DE JONG et al.,
2011).
18
Um estudo retrospectivo realizado pela Medical Center Groningen University analisou
40 casos de carcinossarcomas uterinos tratados entre 1980 e 2006, avaliando
características moleculares e o comportamento clínico dos mesmos. Investigou-se a
expressão imuno-histoquímica dos receptores α e β de estrogênio, receptores α e β
de progesterona, mutação das proteínas MMR (MLH1, MSH2 e MSH6), PTEN
(phosphataseandtensionhomologdeletedonchromosome 10), P53, β-catenina e
CiclinaD1, comparando-os entre os componentes mesenquimal e epitelial (DE JONG
et al., 2011).
A superexpressão do gene P53 esteve frequentemente relacionada à concordância
entre componentes mesenquimal e epitelial, ao passo que os níveis de MSH2 e MSH6
puderam confirmar a origem monoclonal do tumor. Observou-se ainda que a
expressão dos receptores de estrogênio e progesterona relacionou-se ao crescimento
tumoral. Os pesquisadores constataram haver similaridades imuno-histoquímicas
importantes entre os CSUs e os carcinomas, justificando o fato de seu tratamento ser
baseado no preconizado para Carcinoma Endometrial de alto risco (DE JONG et al.,
2011).
3.4 EPIDEMIOLOGIA
Encontra-se descrito na literatura que os carcinossarcomas representam 40 a 50% de
todos os sarcomas uterinos. Atualmente, no entanto, acredita-se que os
carcinossarcomas são carcinomas metaplásicos e não sarcomas uterinos, com base
em sua origem clonal, sendo, portanto, tratados como carcinoma endometrial de alto
risco (CANTRELL et al., 2012; D’ANGELO e PRAT, 2011). Apesar disso, um estudo
realizado no Japão mostrou que os perfis de expressão gênica dos carcinossarcomas
se assemelham mais aos dos sarcomas uterinos do que dos carcinomas de
endométrio (CHIYODA et. al., 2012).
Sua incidência ao redor do mundo é de 0,5 a 3,3 casos por 100.000 mulheres ao ano
(CANTRELL, BLANK e DUSKA, 2015), sendo duas vezes maior em mulheres negras
(SINGH, 2014), as quais também possuem pior sobrevida global (MENCZER, 2015).
19
Juntamente com leiomiossarcomas e sarcomas do estroma endometrial, os CSUs
compõem um grupo heterogêneo de tumores malignos consideravelmente raros,
respondendo por 3 a 9% de todas as neoplasias uterinas (VORGIAS e FOTIOU, 2010)
e aproximadamente 1% das neoplasias ginecológicas (SORBE et. al., 2013). Apesar
de sua baixa incidência, os CSUs estão associados a mais de 15% dos óbitos
relacionados a neoplasias uterinas (ARTIOLI et al., 2014; EL-NASHAR e MARIANI,
2011).
3.5 FATORES DE RISCO PARA O CARCINOSSARCOMA
Os fatores predisponentes para o seu desenvolvimento são similares aos do
carcinoma endometrial (TEO et al., 2008), compreendendo idade avançada,
obesidade, nuliparidade, exposição excessiva ao estrogênio, uso prolongado de
tamoxifeno, radiação pélvica prévia (MENCZER, 2015) e exposição ao Papiloma Vírus
Humano (KANTHAN e SENGER, 2011). Contraceptivos à base de progestágenos são
descritos na literatura especializada como fator de proteção (POTHURI et al., 2003).
A exposição prévia à radiação constitui o fator mais comumente associado à
ocorrência dos CSUs. (SINGH, 2014). O uso de tamoxifeno está associado a um risco
de duas a sete vezes maior de desenvolver neoplasias uterinas; e a ocorrência se dá
em torno de sete a vinte anos após o início da terapia, com média de nove anos.
(KANTHAN e SENGER, 2011).
3.6 MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DO CARCINOSSARCOMA
Os Carcinossarcomas Uterinos são caracteristicamente tumores de mulheres na pós-
menopausa, apesar de haver possibilidade de ocorrer em mulheres mais jovens. A
apresentação clínica clássica inclui sangramento vaginal pós-menopausa, dor
abdominal e exteriorização de tecido necrótico pelo canal vaginal (MENCZER, 2015).
Entretanto, pode manifestar-se com corrimento vaginal (TEO et al., 2008), protrusão
de massa polipoide através da cérvice e crescimento uterino acelerado. As pacientes
também podem apresentar anemia ou serem assintomáticas. (KANTHAN e SENGER,
2011). Além disso, em estágios avançados, com disseminação extrauterina, podem
estar presentes manifestações urinárias e gastrointestinais (CHAVES et al., 2014).
20
3.7 DIAGNÓSTICO DO CARCINOSSARCOMA
O diagnóstico do CSU pode ser realizado quando houver suspeição a partir da clínica
apresentada pela paciente. Exames de imagem, tais como ultrassonografia pélvica
(USG), tomografia computadorizada (TC) e ressonância nuclear magnética (RNM)
poderão ser solicitados (TEO et al., 2008). No entanto, a confirmação diagnóstica se
dá através da análise histopatológica e exame imuno-histoquímico.
Apesar de estar mais comumente associado a neoplasias de ovário, o CA-125 pode
estar presente e elevado em carcinossarcomas uterinos, estando, relacionado à
doença em estágio avançado (HUANG et al., 2007).
3.7.1 Exames de Imagem
Para investigação inicial, é recomendada a USG pélvica, que poderá evidenciar
imagem hiperecoica. Entretanto, este exame é inespecífico, e não permite diferenciar
carcinossarcoma de adenocarcinoma de endométrio (TEO et al., 2008).
À tomografia, pode-se observar a presença de massa heterogênea, hipodensa, de
limites imprecisos e alargamento da cavidade endometrial. Outros achados incluem
invasão miometrial, envolvimento ganglionar e presença de doença metastática (TEO
et al., 2008).
A RNM pode ser utilizada para avaliar a extensão local da doença. Nesse exame, o
CSU se apresenta como uma massa volumosa, polipoide e heterogênea.
Frequentemente, pode ser visualizado prolapso da massa pelo canal endocervical
(TANAKA et al., 2008).
3.7.2 Análise Histopatológica e Imuno-histoquímica
A confirmação diagnóstica se dá pela histopatologia e imuno-histoquímica. À
microscopia, achados como células anaplásicas, variação no tamanho e formato dos
núcleos celulares, figuras mitóticas anômalas e aspecto necrótico podem ser
evidenciados (ARTIOLI et al., 2014). Os elementos sarcomatoso e carcinomatoso
podem ser estar alternadamente misturados ou serem vistos como dois componentes
21
distintos (KANTHAN e SENGER, 2011). Um terço dos CSUs possui dois ou mais
elementos sarcomatosos, sendo o sarcoma estromal de alto grau o tipo mais comum.
Coriocarcinoma e diferenciação melanocítica, bem como neuroendócrina, são
achados incomuns. (KANTHAN e SENGER, 2011).
Marcadores sugestivos de componentes epitelial e mesenquimal podem ser
observados à imuno-histoquímica, dentre eles podemos destacar a expressão de p53,
p27, KI-67, proteína S100, desminta e citoqueratina (EL-NASHAR e MARIANI, 2011).
3.8 ESTADIAMENTO DO CARCINOSSARCOMA
Os carcinossarcomas uterinos são estadiados com base no estadiamento cirúrgico
dos carcinomas endometriais (EDGE, BYRD e COMPTON, 2010), conforme descrito
no Quadro 1.
QUADRO 1 – Estadiamento cirúrgico do carcinoma do endométrio
Estádio Achados patológicos pós-operatórios
I* Tumor confinado ao corpo uterino
Ia* Sem invasão ou invasão miometrial menor de 50%
Ib* Invasão miometrial igual ou maior de 50%
II* Tumor invade o estroma do colo do útero, mas sem se estender além do útero.**
III* Tumor local e/ou regionalmente avançado
IIIa* Tumor invadindo serosa e/ou anexos***
IIIb* Tumor invadindo vagina e/ou paramétrios***
IIIc* Metástases para linfonodos pélvicos e/ou para-aórticos***
IIIc1* Linfonodos pélvicos positivos
IIIc2* Linfonodos para-aórticos positivos com ou sem linfonodos pélvicos positivos
IV* Tumor invadindo bexiga e/ou mucosa retal e/ou metástases à distância
IVa* Tumor invadindo bexiga e/ou mucosa retal
IVb* Metástases à distância, incluindo metástases intra-abdominais e/ou linfonodos inguinais
*G1, G2 e G3. ** O envolvimento glandular endocervical único deve ser considerado como estádio I e não mais como estádio II. *** A citologia positiva deve ser relatada separadamente sem mudar o estadiamento.
Fonte: Federação Internacional de Ginecologia e Obstetrícia (FIGO), revisão de 2014.
3.9 ABORDAGEM TERAPÊUTICA DO CARCINOSSARCOMA
22
O tratamento do CSU consiste em cirurgia e terapia adjuvante. Terapia multimodal é
recomendada para tumores histologicamente agressivos. Os aspectos pertinentes a
cada um deles serão descritos a seguir.
3.9.1 Tratamento Cirúrgico
A cirurgia constitui o pilar do tratamento dos carcinossarcomas uterinos. No entanto,
não é preconizado como rotina realizar cirurgia radical. Um estudo retrospectivo que
avaliou 322 casos de carcinossarcoma uterino concluiu que o tipo e a extensão da
cirurgia não estavam associados com o risco de recorrência tumoral; e que a cirurgia
extensa não reduziu o risco de recorrência local e regional (SORBE et. al., 2013).
O tratamento primário pode incluir histerectomia total e salpingooforectomia bilateral,
linfadenectomia pélvica e paraórtica, lavado peritoneal para citologia, biópsia
peritoneal e omental, e citorredução tumoral máxima (no caso de doença avançada)
(VORGIAS e FOTIOU, 2010).
Embora o envolvimento omental seja mais bem avaliado pela omentectomia, Gehrig,
Van Le e Fowler (2003) demonstraram em seu estudo que este procedimento pode
ser dispensável na rotina do estadiamento cirúrgico, devido à sensibilidade da
avaliação visual.
3.9.1.1 Linfadenectomia
A importância da linfadenectomia ainda não está bem estabelecida. No entanto, ela
parece ser necessária no manejo cirúrgico de carcinossarcomas uterinos em estádios
clínicos precoces para determinar precisamente o estadiamento e,
consequentemente, o risco de metástases à distância. Além disso, dados indicam que
ela reduz a taxa de recidiva loco-regional, prolongando, portanto, a sobrevida
(VORGIAS e FOTIOU, 2010). Entretanto, em um estudo realizado com 106 pacientes
diagnosticadas com sarcomas uterinos, dos quais 93,5% eram carcinossarcomas,
Sagae et al. (2004) concluíram que, em estádios precoces, a linfadenectomia pélvica
e/ou a quimioterapia adjuvante não possuíram impacto na sobrevida.
23
Vorgias e Fotiou (2010) afirmaram não ser possível determinar numericamente o
termo “linfadenectomia extensa”. Entretanto, em um estudo com 47 pacientes, Temkin
et al. (2007) encontraram melhor sobrevida global e menor taxa de recorrência em
pacientes cuja linfadenectomia incluiu mais que 11 linfonodos, quando comparado
àquelas em que foram retirados menos que este valor. Esse dado confere à
linfadenectomia um benefício do ponto de vista terapêutico, e não apenas de
determinar o estadiamento da doença. De modo análogo, Cragun et al. (2005)
mostraram haver melhora na sobrevida global e sobrevida livre de progressão quando
mais de 11 linfonodos foram removidos.
Apesar de ainda muito controverso, a maioria dos autores afirma que a
linfadenectomia possui efeito terapêutico e impacto positivo na sobrevida, o qual se
atribui à remoção de focos de micro-metástases, redução do risco de recorrência e
restrição mecânica da doença local. Portanto, defende-se que, sempre que possível,
deve ser realizada linfadenectomia (VORGIAS e FOTIOU, 2010).
3.9.2 Tratamento Adjuvante
O CSU é um tumor agressivo que apresenta altas taxas de recidiva local e à distância.
Visando diminuir recidivas e melhorar a sobrevida média terapias adjuvantes tem sido
cada vez mais adotadas. Dentre as principais opções estão: observação,
quimioterapia sistêmica e radiação (braquiterapia ou radioterapia pélvica), devendo a
escolha do tratamento adjuvante ser individualizada (GUTTMANN et al., 2016).
Dos casos diagnosticados de CSU, aproximadamente 40-60% correspondem aos
estádios I e II da doença. Sua baixa incidência justifica a escassez de estudos
significativos sobre a terapia adjuvante (CANTRELL et al., 2012). Para pacientes em
estádio IA as opções incluem: observação, se não houver doença residual após
histerectomia; e quimioterapia associada ou não à radioterapia. Para todas as demais
pacientes em estádios mais avançados está indicada realização de quimioterapia com
ou sem radioterapia (CANTRELL et al., 2012; HAVRILESKY et al., 2007).
Em um estudo que analisou sobrevida e recorrência em um grupo de 118 mulheres
foi demonstrada redução significativa da taxa de recorrência em pacientes tratadas
com terapia combinada (quimioterapia e radioterapia) em relação à observação, à
24
quimioterapia isolada ou à radioterapia isolada. A taxa de recorrência associada ao
uso de terapia adjuvante está descrita na tabela 1 (GUTTMANN et al., 2016; FADER
et al., 2009). De forma similar, um estudo de coorte, realizado com mulheres
diagnosticadas com CSU em estádios precoces, sugeriu que quimioterapia pós-
operatória melhorou a sobrevida livre de progressão, quando comparado à
radioterapia ou à observação (CANTRELL et al., 2012).
TABELA 1 – Padrão de recidiva tumoral após tratamento
Tabela 1 – Padrão de recidiva tumoral após tratamento
Sítio da primeira recorrência
Todas as pacientes
Sem terapia adjuvante
Somente quimioterapia
Somente radioterapia
Quimioterapia e radioterapia
Número total de mulheres que tiveram recorrência
38 18 5 7 8
Vagina 12 (32%) 8 (44%) 1 (20%) 2 (29%) 1 (13%)
Pelve 3 (8%) 1 (6%) 0 (0%) 2 (29%) 0 (0%)
Vagina e pelve 3 (8%) 1(6%) 2 (40%) 0 (0%) 0 (0%)
À distância 20 (52%) 8 (44%) 2 (40%) 3 (43%) 7 (87%)
Os números em parênteses correspondem às porcentagens de cada coluna.
Fonte: GUTTMANN et al., 2016
Outro estudo, que comparou o efeito da terapia adjuvante em 111 mulheres com
carcinossarcoma uterino em estádios I e II, evidenciou que a quimioterapia, com ou
sem radiação associada, acarretou melhora na sobrevida das pacientes (CANTRELL
et al., 2012). Apesar de haver uma predileção pelo esquema de carboplatina e
paclitaxel, não há evidencias de que este tenha maior impacto na sobrevida quando
comparado a outros esquemas quimioterápicos (CANTRELL et al., 2012; GUTTMANN
et al., 2016).
Segundo Reed et al. (2008), existem alguns estudos que defendem uma abordagem
agressiva inicial, com associação de cirurgia, quimioterapia e radioterapia, pois tal
conduta se mostrou efetiva em reduzir a recorrência local e melhorar a sobrevida. No
entanto, isso nunca foi validado em um estudo randomizado.
3.9.2.1 Quimioterapia Adjuvante
25
A resposta tumoral à quimioterapia está relacionada ao tipo histológico do
componente epitelial e sua proporção no tumor (VORGIAS e FOTIOU, 2010).
Em um estudo que avaliou o papel da quimioterapia adjuvante em carcinossarcomas
uterinos em estádio cirúrgico I e II, Vandenput et al. (2010) concluíram que em
pacientes tratados com quimioterapia adjuvante a taxa de recorrência foi de 27%,
contra 57% no grupo de pacientes que não recebeu quimioterapia. Entretanto os
autores afirmaram que o número da amostra foi pequeno e que o estudo não foi
randomizado, o que impossibilitou afirmar se a quimioterapia realmente possui
impacto positivo sobre os desfechos clínicos em pacientes com carcinossarcomas
uterinos. Além disso, somente cinco estudos descritos na literatura compararam
desfechos clínicos entre pacientes que receberam ou não quimioterapia.
Ifosfamida é considerada o melhor agente isolado para o tratamento de
carcinossarcomas uterinos (HOMESLEY et al., 2007). Contudo, dois estudos de fase
III, conduzidos pelo Grupo de Ginecologia Oncológica (GOG), que avaliaram mulheres
com Carcinossarcoma Uterino estádio III ou IV, persistente ou com doença recorrente,
constataram que as mulheres que receberam terapia combinada possuíam um risco
significativamente menor de progressão, de morte e de doença do que aquelas que
receberam um único agente, a ifosfamida. (HOMESLEY et al., 2007; SUTTON et al.,
2000).
No estudo realizado por Homesley et al. (2007), com amostra de 173 mulheres, foram
analisados dois regimes de quimioterapia: ifosfamida com ou sem paclitaxel, em que
a taxa de resposta foi de 29% com agente único (grupo 1) e de 45% na combinação
dos dois agentes (grupo 2). A sobrevida média livre de progressão e a sobrevida global
foram, respectivamente, 3,6 meses e 5,8 meses no grupo 1, e 8,4 meses e 13,5 meses
para o grupo 2. Observou-se ainda nesse estudo uma redução de 31% no risco de
morte (P 0,03) e de 29% no risco de progressão da doença em relação ao grupo que
recebeu o agente único.
Sutton et al. (2000),em seu estudo, avaliaram dois regimes de quimioterapia em 194
pacientes, as quais foram distribuídas em dois grupos: um que recebeu apenas
ifosfamida e o outro tratado com ifosfamida associada à cisplatina. A taxa global de
resposta foi de 36% no primeiro grupo e de 54% no grupo contemplado pela
26
combinação de agentes quimioterápicos. A sobrevida média, livre de doença, com a
terapia isolada, e combinada, foi de quatro e seis meses, respectivamente (P 0,02).
Quanto à sobrevida global, não houve diferença estatisticamente significativa entre os
dois grupos (P0,07).
Powell et al. (2010) realizaram um estudo de fase II, com objetivo de avaliar a resposta
e a toxicidade do esquema composto por carboplatina e paclitaxel no tratamento de
Carcinossarcoma Uterino em estádio avançado (III ou IV), doença persistente ou
recorrente, e sem quimioterapia prévia. A amostra abrangeu 46 mulheres e a taxa de
resposta global observada foi de 54%, porém o estudo sugere uma avaliação mais
aprofundada em ensaios clínicos randomizados fase III.
3.9.2.2 Radioterapia Adjuvante
Radioterapia (RT) não constitui o tratamento primário recomendado para pacientes
com doença avançada (HAVRILESKY et al., 2007; SUTTON et al., 2006; GALAAL et
al., 2013). Todavia, dados sugerem que a radioterapia pélvica adjuvante reduz a taxa
de recorrência local quando comparada à cirurgia isolada (REED et al., 2008).
Reed et al. (2008) realizaram o primeiro ensaio clínico randomizado com objetivo de
comparar o impacto da radioterapia adjuvante sobre a taxa de recorrência local e a
sobrevida, em pacientes com diagnóstico de CSU em estádios I e II, tratados
cirurgicamente. Os autores observaram redução na taxa de recorrência local, embora
não tenha sido observada melhora na sobrevida global ou na sobrevida livre de
progressão. Concluiu-se que a RT adjuvante não deve ser realizada de forma
rotineira, mas reservada para quando houver acometimento do estroma cervical ou
como terapia de resgate em caso de recorrência. Além disso, a irradiação pélvica
demonstrou ser de pouca utilidade, devendo, portanto, ser indicada a braquiterapia.
Contrariamente, Sorbe et. al. (2013), em seu estudo, verificaram que a taxa de
sobrevida livre de recorrência locorregional em cinco anos foi de 63% para pacientes
que receberam apenas tratamento cirúrgico, 68% após adição de quimioterapia
adjuvante, 86% após radioterapia adjuvante e 95% após a combinação de
quimioterapia e radioterapia. Os autores concluíram que a radioterapia é
provavelmente o componente mais importante da terapia adjuvante.
27
3.10 SEGUIMENTO DO CARCINOSSARCOMA
O seguimento consiste em exame físico e citologia vaginal a cada três meses, durante
dois anos e, posteriormente, a cada seis meses até completar cinco anos, de acordo
com o NCCN Guidelines. O seguimento radiológico não está bem determinado (EL-
NASHAR e MARIANI, 2011).
3.11 PROGNÓSTICO DO CARCINOSSARCOMA
De uma forma geral, o prognóstico dos CSUs é pior que dos carcinomas endometriais
de alto risco. A taxa de sobrevida varia de 24 a 95% de acordo o estádio inicial da
doença e presença de tumor residual no pós-operatório (MENCZER, 2015). Segundo
Kanthan e Senger (2011), a taxa de sobrevida de cinco anos varia entre 30% e 46%
em estádios I e II, e entre 0% e 10% em estádios mais avançados. A sobrevida média
situa-se entre 16 e 40 meses, e o óbito ocorre, geralmente, em torno de um a dois
anos após o diagnóstico (KANTHAN e SENGER, 2011).
O estadiamento da doença é o fator prognóstico de maior importância, tendo uma
relação inversamente proporcional com o prognóstico. Outros fatores incluem o grau
de invasão miometrial, a extensão extrauterina da doença e citologia peritoneal
positiva, os quais possuem relação com a sobrevida global e sobrevida livre de doença
(VORGIAS e FOTIOU, 2010). A presença de tumor residual após a cirurgia é
considerado um fator prognóstico de grande relevância (SORBE et. al., 2013).
Similarmente, em um estudo retrospectivo que analisou sobrevida e fatores de risco
associados a CSUs e sarcomas uterinos, Visnovsky et. al. (2015) encontraram que a
sobrevida estava inversamente relacionada ao tamanho tumoral, à presença de
linfonodos positivos, à elevada atividade mitótica, à invasão vascular, à citologia
peritoneal positiva, à elevação do CA-125, ao tabagismo e ao IMC.
A elevação pré-operatória de CA-125 correlaciona-se com presença de doença
extrauterina e invasão miometrial profunda; e sua elevação no período pós-operatório
constitui um fator prognóstico independente para sobrevida (SINGH, 2014). Outros
marcadores tumorais, além do CA-125, foram avaliados em um estudo retrospectivo,
28
tais como CA 15-3, CEA e CA 19-9. No entanto, os autores não encontraram
correlação destes com o prognóstico da doença (THOMAKOS et. al., 2013).
A expressão tumoral, à imuno-histoquímica, de outro ciclo celular e de proteínas
reguladoras da apoptose, como a p16 a Mcl-1, bem como a não expressão da p53,
associa-se a maior sobrevida (KANTHAN e SENGER, 2011).
3.12 METÁSTASES E RECORRÊNCIA
Os CSUs têm alto índice de recorrência local e à distância, mesmo em estádio
precoce. A porcentagem pode variar entre 47% e 64% das pacientes (KATHLAN e
SENGER, 2011). O risco de recorrência local está situado em torno de 5 a 38%, e,
como dito anteriormente, pode ser reduzido com a realização de linfadenectomia
pélvica na abordagem cirúrgica primária (VORGIAS e FOTIOU, 2010). Alguns fatores
podem estar relacionados ao aumento do risco de recorrência, dentre eles estão:
comprometimento anexial, idade da paciente, metástase para linfonodos, tamanho
tumoral, acometimento dos vasos linfáticos, tipo celular, achados citológicos
peritoneais e o grau de invasão do tumor primário (KATHLAN e SENGER, 2011).
O padrão de metástase depende do tipo de elemento dominante. Muitos autores
sugerem que o comportamento dos CSUs é orientado pelo componente
carcinomatoso, a exemplo do padrão de disseminação, que é majoritariamente
linfático. Além disso, estudos demonstraram ser o elemento carcinomatoso o principal
responsável pela maioria das metástases, visto que, quando são encontradas, muitas
vezes são compostas por apenas esse elemento (SINGH, 2014).
A maioria das recorrências ocorre entre um e dois anos e, em geral, à distância
(MENCZER, 2015). Os principais sítios envolvidos são pulmão (49%), peritônio (44%),
linfonodos pélvicos ou para-aórticos (35%), glândulas adrenais ou ossos (19%),
coração ou pericárdio (9%) e cérebro (7%). Outros sítios menos comuns são
pâncreas, fígado, tireoide, olhos e pele (KATHLAN e SENGER, 2011).
3.12.1 Tratamento da Recorrência Local e Metástases à distância
29
De um modo geral, o tratamento de sarcomas uterinos recorrentes inclui radioterapia
pélvica, quimioterapia e hormonioterapia, isoladamente ou em associação. Em casos
específicos de metástases isoladas, a ressecção cirúrgica poderá ser realizada, com
intuito de aumentar a sobrevida. Contudo, deve-se atender aos critérios de
operabilidade, tais como: localização, número, dimensões, ressecabilidade, tempo de
duplicação das metástases e intervalo livre de doença (REED, 2008).
Mackay et al. (2012) realizaram um ensaio clínico não randomizado com pacientes
diagnosticadas com CSUs e leiomiossarcomas, e concluíram que o aflibercept (VEGF
Trap) como agente único teve uma atividade mínima em mulheres com
carcinossarcoma recorrente ou metastático.
Por outro lado, Galaal et al. (2013) concluíram que em estádios avançados de CSU,
bem como no caso de doença recorrente, a combinação de ifosfamida e paclitaxel
esteve associada a uma menor mortalidade quando comparada à ifosfamida isolada.
30
4 CONSIDERAÇÕES FINAIS
Diante de um quadro de sangramento vaginal pós-menopausa é importante que o
profissional suspeite de neoplasia ginecológica, tal como o carcinossarcoma uterino.
Realizar uma história clínica detalhada, buscando por fatores de risco, além de um
exame físico amplo, é de suma importância. Adicionalmente, o médico deve direcionar
a propedêutica a fim de realizar o diagnóstico precocemente, tendo em vista que,
mesmo em estádios precoces, os CSUs apresentam prognóstico desfavorável.
Dentre os fatores de risco que se encontram descritos na literatura, alguns são
intrínsecos à paciente. Entretanto, existem fatores que podem ser evitados em
pacientes que sabidamente possuem um risco maior para o desenvolvimento desta
neoplasia, dentre eles: obesidade, exposição excessiva ao estrogênio exógeno e
exposição ao Papiloma Vírus Humano. Além disso, como já citado, contraceptivos à
base de progestágenos são descritos como fatores de proteção.
Os carcinossarcomas uterinos são neoplasias raras e altamente agressivas, que estão
relacionadas a baixas taxas de sobrevida. Ainda não existe um protocolo que
padronize a abordagem terapêutica destas pacientes, provavelmente pela escassez
de estudos relevantes e pela enorme divergência que há entre os diversos autores.
O tratamento cirúrgico constitui a primeira abordagem dos CSUs. Durante a realização
deste estudo foi observado que não há um consenso sobre a cirurgia que deve ser
realizada. Alguns autores defendem a realização apenas de histerectomia total e
salpingooforectomia bilateral. A importância da linfadenectomia é amplamente
discutida, porém, constatou-se haver impacto positivo na sobrevida, quando mais de
onze linfonodos eram removidos. Abordagens adicionais são discutíveis, e incluem:
lavado peritoneal para citologia, biópsia peritoneal e omental, e citorredução tumoral
máxima.
Devido à baixa incidência dos CSUs em todo o mundo, a literatura carece de estudos
do tipo ensaios clínicos randomizados, que possam avaliar os diversos esquemas
quimioterápicos e as diferentes opções terapêuticas. Estas incluem cirurgia estendida
ou não, e sua associação com quimioterapia e/ou radioterapia. É importante salientar
31
ainda que, devido à sua raridade, os estudos possuem amostras pequenas, o que
colabora para que muitos dados dos trabalhos existentes não possuam significância
estatística.
Embora ainda haja controvérsia, é possível concluir, com base nos estudos avaliados
nessa revisão bibliográfica, que a melhor opção terapêutica inclui pan-histerectomia
com linfadenectomia, associada à quimioterapia e radioterapia, pois quando
comparadas às diversas opções, essa associação apresentou melhores taxas de
sobrevida livre de recorrência locorregional.
32
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