UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOSFACULTAD DE MEDICINA

CARACTERISTICAS CLINICAS Y EPIDEMIOLOGICAS DE LAS INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS EN EL HOSPITAL GUILLERMO

ALMENARA IRIGOYEN ENTRE LOS AÑOS 2000 Y 2010.

WILMER OSWALDO CÓRDOVA CALDERÓN

LIMA – PERÚ2011

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UNIVERSIDAD NACIONAL MAYOR DE SAN MARCOSFACULTAD DE MEDICINA

CARACTERISTICAS CLINICAS Y EPIDEMIOLOGICAS DE LAS INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS EN EL HOSPITAL GUILLERMO

ALMENARA IRIGOYEN ENTRE LOS AÑOS 2000 Y 2010.

WILMER OSWALDO CÓRDOVA CALDERÓN

Proyecto de investigación presentado para optar el título de especialista en

INMUNOLOGÍA CLÍNICA Y ALERGOLOGÍA

Asesor:

JAVIER ROLANDO PÉREZ ROJASINMUNOLOGO CLÍNICO Y ALERGÓLO

UNIDAD DE INMUNOLOGÍA DEL SERVICIO DE MEDICINA INTERNA 2HOSPITAL NACIONAL GUILLERMO ALMENARA IRIGOYEN. LIMA

LIMA – PERÚ2011

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CONTENIDO

I. DATOS GENERALES

II. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMAII.1 PROBLEMA DE INVESTIGACION II.2 ANTECEDENTES DEL PROBLEMAII.3 PREGUNTA DEL PROBLEMA

III. MARCO TEÓRICOIII.1 EPIDEMIOLOGÍA Y CLÍNICAIII.2 SISTEMA INMUNITARIO E INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIASIII.2.1 MANIFESTACIONES SINDROMATICAS EN LAS IDP

III.2.1.1 Manifestaciones pulmonares en las IDPIII.2.1.2 Manifestaciones otorrinolaringológicas en las IDPIII.2.1.3 Manifestaciones de la piel en IDP

III.2.2 INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA PREDOMINANTE DE ANTICUERPOSIII.2.2.1 Enfoque diagnostico en las deficiencias predominantes de anticuerposIII.2.2.2 Fisiopatología y criterios diagnósticos

1 Agammaglobulinemia2 Inmunodeficiencia variable común3 Síndrome de híper IgM

III.2.3 DEFICIENCIA PRIMARIA CELULAR Y COMBINADA DE CÉLULAS T Y BIII.2.3.1 Determinando los defectos en la respuesta celularIII.2.3.2 Fisiopatología y criterios diagnósticos

1 Inmunodeficiencia combinada severa2 Otros síndromes de inmunodeficiencia bien definidos

III.2.4 DEFICIENCIA EN LA FUNCIÓN O NUMERO DE FAGOCITOSIII.2.4.1 Determinando los defectos en la función fagocíticaIII.2.4.2 Fisiopatología y criterios diagnósticos

1 Neutropenia congénita severa2 Enfermedad granulomatosa crónica

III.2.5 DEFICIENCIA EN LA FUNCION DEL COMPLEMENTOIII.2.5.1 Determinando los defectos en la función del complementoIII.2.5.2 Fisiopatología y criterios diagnósticos

1 Deficiencia primaria de C1, C3, Factor I, C5-C92 Deficiencias de lectina fijadora de manosa MBL

IV. OBJETIVOS

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V. MARCO METODOLOGICOV.1 TIPO DE ESTUDIOV.2 LUGARV.3 POBLACION Y MUESTRAV.4 OPERACIONALIZACION DE LAS VARIABLESV.5 TÉCNICA DE RECOLECCIÓN DE DATOSV.6 ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN DE DATOS

VI. VI. PLAN OPERATIVO VI.1 CRONOGRAMA DE ACTIVIDADESVI.2 ADMINISTRACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN

VII. BIBLIOGRAFÍA

VIII. ANEXOS VIII.1 Hoja de recolección de datos

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I. DATOS GENERALES

Título:Características clínicas y epidemiológicas de las inmunodeficiencias primarias en el

hospital Guillermo Almenara Irigoyen entre los años 2000 y 2010..

Área de investigación:Comprenderá el área de Medicina

Autor responsable del proyecto:Wilmer Oswaldo Córdova Calderón

Asesor:Javier Rolando Pérez RojasInmunólogo clínico y alergólogoUnidad de inmunología del servicio de medicina interna 2

Institución: Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen

Entidades o personas con las que se coordinará el proyecto:Jefatura de EstadísticaServicios de Pediatría, Infectología e Inmunología

Duración:06 meses

Palabras clave:Inmunodeficiencias, infección recurrente, inmunología.

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II. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

II.1 PROBLEMA DE INVESTIGACIONLos síndromes de inmunodeficiencia, tanto congénitos como adquiridos de manera espontánea o yatrógena, se caracterizan por una predisposición excesiva a la infección, el desarrollo de enfermedades autoinmunitarias y de neoplasias linfocíticas malignas. Las causas relacionadas con el síndrome de infecciones recurrentes como por ejemplo, desnutrición, VIH, neoplasia, asma, cuerpos extraños etc. Necesitan un enfoque diferente en su diagnóstico y tratamiento a diferencia de las inmunodeficiencias primarias que frecuentemente se presentan en la población pediátrica. Las inmunodeficiencias primarias son trastornos congénitos o heredados de cualquiera de los componentes del sistema inmunitario, tienen un amplio espectro de manifestaciones clínicas y se han clasificado con criterios funcionales destacándose los mecanismos de alteración molecular, que resultan para el médico general que no está debidamente entrenado y no cuenta con el apoyo, en grandes dificultades diagnosticas con estos pacientes. (Lindegren ML, Khoury M)El conocimiento sobre las IDP (INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS), su diagnóstico y tratamiento aún permanece fragmentado en muchos países, debido los constantes cambios en la clasificación, el conocimiento y la tecnología de los diferentes países. De los Médicos y las autoridades en salud se viene informando desde la década de los noventa que están siendo pobremente informados sobre las presentaciones clínicas típicas, diagnósticos, manejos e impacto sobre la enfermedad y la calidad de vida de los pacientes. Una presentación clínica diferente o la falta de un protocolo de manejo, pueden llevar a tratamientos inadecuados por varios años, que producen complicaciones severas y secuelas irreversibles (Zelazko M, Sorensen RU)Esta situación merece la suficiente atención hasta tanto conocer las características de los pacientes en las distintas áreas que permitan una evaluación del manejo que reciben, si consideramos que la incidencia puede variar en distintas zonas geográficas, como de 2.17 por 100.000 nacidos vivos Taiwán, 2.65 en Singapur, y 8.4 en Suecia. La sospecha de IDP siempre debe estar presente frente a un cuadro clínico de infección recurrente que permita brindar las pruebas inmunológicas y genéticas adecuadas para la clasificación actual de la enfermedad, permite una mayor comprensión de los mecanismos moleculares subyacentes y ofrece posibles alternativas de manejo como; el trasplante de medula ósea, inmunoglobulina, interferón G, o terapia génica que actualmente está en experimentación y ha mostrado resultados en algunas inmunodeficiencias primarias especificas(Lee WI, Wu CJ)En la actualidad son más de 120 IDP con una causa genética conocida, clasificadas en siete grupos por la Unión Internacional de Sociedades de Inmunología, reunida en Budapest, en el 2005. Los grupos más representativos en su presentación son: deficiencia de anticuerpos, deficiencia celular, deficiencia combinada, defecto fagocítico y deficiencia de complemento (Notarangelo L, Geha RS). El conocimiento de cada vez nuevas alteraciones genéticas hace pensar que la siguiente tarea es implementar estas pruebas en los pacientes con alto riesgo de infecciones recurrentes en la población que permita ahorras altos costos para los servicios de salud, como brindar la oportunidad de tratamientos acordes con la enfermedad.El sistema inmunitario puede ser estudiado a través de dos grandes subsistemas los cuales a su vez están compuestos por distintos elementos solubles del tipo de las inmunoglobulinas o el complemento y diferentes tipos de células  con diferentes funciones relacionadas entre sí pero un diferente origen evolutivo. La inmunidad innata

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no es específica para gérmenes, pues representa un largo proceso de evolución en donde sus   mecanismos están diseñados contra los antígenos más comunes y antiguos en la naturaleza. La respuesta inmune adaptativa la cual si es capaz de guardar una memoria inmunitaria frente a un estímulo antigénico especifico de los microorganismos como virus, bacterias y hongos. Una adecuada respuesta inmune es una total interacción de ambos subsistemas, así las células denominadas macrófagos encargados de fagocitar los microorganismos lo que corresponde a una respuesta innata, también tiene función en la respuesta adaptativa al servir de presentador de antígenos para la activación de una respuesta de memoria. Las principales células del sistema adaptativo son denominadas linfocitos T y B, la cuales son derivadas de células madre pluripotenciales y regulas la respuestas celular y humoral respectivamente. Defectos en estas células han sido descritos en su desarrollo, funciones efectoras, o su papel en la inmuno-regulación, todos estos mecanismos pueden ayudar a entender los mecanismos moleculares de las IDP.Es frecuente que el tipo de infección proporcione el primer indicio sobre la naturaleza del defecto inmunitario. Los pacientes con inmunodeficiencia combinada severa generalmente presentan infecciones oportunistas y falla en el crecimiento dentro de los primeros meses de vida. En el caso de las infecciones bacterianas y pulmonares recurrentes, estas son características típicas de la enfermedad en los pacientes con defectos de células B, células fagocíticas o del complemento, mientras que las infecciones oportunistas por virus u hongos son comunes en los pacientes con deficiencias de células linfocitos T. La presentación clínica de los pacientes con IDP refleja la compleja interdependencia del sistema inmunitario por el hallazgo de los defectos genéticos subyacentes y sus consecuencias en las funciones del sistema inmunitario. Desde la primera descripción de agammaglobulinemia e infecciones sinopulmonares recurrentes por Bruton OC en 1952, a la actualidad;   técnicas avanzadas de diagnóstico molecular y la investigación en el área de la inmunología incrementan las posibilidades de mejores  reconocimiento de las IDP. Es así como los países desarrollados describen   características  propias en sus presentaciones clínicas donde alcanzan una menor morbilidad, mortalidad y mayor expectativa de vida los pacientes con IDP con la aplicación de los cuidados necesarios en el momento oportuno, pues dispones de los recursos y los conocimientos necesarios para tal fin. A diferencia, en países de Latinoamérica, el Caribe y demás países en desarrollo viene creciendo cada vez más los reconocimientos tempranos de estas patologías, pero aun es frecuente encontrar complicaciones y secuelas permanentes en los pacientes diagnosticados tardíamente y sin un acceso a un adecuado manejo. Estudios epidemiológicos revelan grandes diferencias en la prevalencia y los patrones de IDP de acuerdo a geografía y raza. El registro y la capacitación en inmunodeficiencias primarias es fundamental para identificar y comparar los fenotipos de la enfermedad en las diferentes regiones, al igual que documentar de manera precisa la incidencia y enfatizar en la importancia de un diagnóstico temprano que conlleve a un tratamiento adecuado (Leiva LE, Sorensen RU). Igualmente se conoce desde hace varios años que los médicos y practicantes en salud son pobremente informados sobre la presentación clínica, enfoque diagnóstico, e impacto sobre la salud, al igual que un adecuado registro de los datos apropiados para el estudio del caso. Así, algunos pacientes permanecen subtratados por varios años y son remitidos al inmunólogo cuando existen situaciones vitales críticas, y secuelas irreversibles, resultando muy difícil influir sobre el curso de la enfermedad por la falta de un diagnóstico y tratamiento.

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La presencia de infecciones recurrentes en la población pediátrica es un gran problema diagnóstico para el médico general, que debe ser asesorado por médicos especializados.La sospecha clínica para realizar el diagnóstico de inmunodeficiencias primarias es fundamental, situación que depende de una adecuada información y capacitación en los servicios de salud. Una vez se sospecha de un síndrome de infección recurrente debe remitirse a una consulta especializada con inmunología o infectología, es esta consulta se le debe realizar un adecuado enfoque diagnóstico de acuerdo a su sintomatología y solicitar las pruebas para un diagnóstico definitivo. Es aquí donde radica la importancia de un adecuado registro y seguimiento, pues en el sistema de salud estos pacientes son vistos por muchos médicos que no siguen conductas estandarizadas que no permiten un adecuado enfoque diagnostico que ofrezca un pronto diagnóstico y mayores oportunidades con un tratamiento oportuno.Existen muchos estudios que muestran la incidencia y las características de las IDP, al igual que sus desenlaces, pero estos siempre están limitados a la disponibilidad de tecnología y la remisión de pacientes a otros centros, y la fatal presentación de algunos fenotipos de la enfermedad, y algunos países a pesar de las dificultades logran presentar un registro unificado de los casos. En Latinoamérica se ha intentado elaborar un único registro en varias ocasiones a través de una estrategia de LAGID. Sin embargo, aún es poca la participación de los países y sus regiones al interior de ellos.Por ser esta una enfermedad congénita, los pacientes que en su mayoría resultan ser niños por lo cual los pediatras manejan el mayor número de pacientes con esta enfermedad y más graves. La expectativa de vida dependerá de la comprensión de su síndrome clínico y un adecuado estudio de su defecto inmunológico, un adecuado registro, seguimiento, consultas, pruebas y tratamientos especializados al igual que un adecuado sistema de referencia y contrarreferencia pueden generar un cambio considerable en la presentación de los cuadros clínicos complicados, la prontitud en el diagnóstico y la incidencia local.

II.2 ANTECEDENTES DEL PROBLEMALa conformación del grupo de trabajo latinoamericano de inmunodeficiencias primarias, llevada a cabo en el III congreso de la Asociación Latinoamericana de Inmunología en Santiago de Chile, abril, 1993 inició con la distribución de un formato único que permitiera conocer la distribución de las inmunodeficiencias primarias y clasificarlas por fenotipo, al igual que conformar una sola base de datos electrónica en la versión 6.03 de Epi-info que permite la actualización, análisis y procesamiento de los datos recolectados. El cuestionario era completado por el inmunólogo al cuidado del paciente. Los primeros resultados publicados en marzo de 1998 comprendieron ocho países latinoamericanos y 1428 pacientes. La deficiencia de anticuerpos con el 58 por ciento fue la inmunodeficiencia que predominó, seguido por la deficiencia de células B y T asociadas a otra alteraciones con el 18 por ciento. Señalan que esta gran base de datos más que conformar un gran colectivo de pacientes dentro de varias categorías diagnosticas por medio de un complejo formulario, puede servir para identificar pacientes y familias para análisis detallados de la presentación clínica, diagnóstico, tratamiento y pronostico (Zelazko M, Sorensen RU)En el 2007 LAGID público un segundo informe con la participación de 12 países, utilizando los diagnósticos usados por la OMS (organización mundial de la salud), el Registro Europeo de Inmunodeficiencias y la clasificación desarrollada en el 2005 por la Unión Internacional de Sociedades Inmunológicas (UISI). Presentaron 3321 pacientes entre los cuales la IDP más frecuente fue la deficiencia predominante de anticuerpos con el 53.2 por ciento, el grupo de síndromes de IDP bien definidos con el 22.6 por

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ciento y la deficiencia combinada de células B y T con el 9.5 por ciento. Además, muestran un gran avance en los propósitos del grupo desde su conformación y el creciente aumento de pacientes diagnosticados con IDP (Leiva LE, Sorensen RU)D L Lim, B W Lee y col. describieron las características clínicas, complicaciones de la enfermedad, modalidades de tratamiento y desenlaces de 39 pacientes con diagnóstico de IDP entre enero del 1990 y diciembre de 2000, que fueran naturales de Singapur. Los resultados mostraron una incidencia de 2.6 en 100.000 nacidos vivos, la deficiencia de anticuerpos con un 41 por ciento la forma más frecuente de IDP, otras inmunodeficiencias bien definidas con un 17.9 por ciento, y defectos fagocíticos con un 15.4 por ciento.Recientes avances en las técnicas inmunológicas han llevado a un incremento de las IDP. En Taiwán, Wen I lee y Cheng Jang Wu, reportaron la distribución y las características clínicas en los menores de 16 años durante un periodo de estudio retrospectivo de 20 años; de un total de 214,363 pacientes de los cuales 403 fueron seleccionados por sospecha de inmunodeficiencia, Los resultados comparados con otros estudios mostró la deficiencia predominante de anticuerpos como el diagnóstico más común, seguido de desórdenes de la fagocitosis, ningún caso al igual que en Singapur de deficiencias de complemento a comparación de un 3 a 5% reportado por otras naciones. La incidencia estimada fue de 2.17 por 100.000 nacidos vivos, mucho más baja que en los Singapurense de descendencia China 2.65, y en Suecia que es de 8.4 por 100.000 nacidos vivos.Un más reciente estudio realizado en Taiwán, por los investigadores Wen I Lee, y Ping Long Huang en el Hospital Chang Cung, centro de tercer nivel responsable de 2,335.497 nacidos vivos en los últimos 20 años. Encontraron 124 pacientes, en el total de hospitales, 53 casos en el Hospital Chang Gung para una incidencia de 2.2 por 100.000 nacidos vivos en este hospital.

II.3 PREGUNTA DEL PROBLEMA¿Cuáles son las características clínicas y epidemiológicas de las inmunodeficiencias primarias en el hospital nacional Guillermo Almenara Irigoyen entre los años 2000 y

2010?

III. MARCO TEORICO  III.1 EPIDEMIOLOGÍA Y CLÍNICA Las IDP son raras, se estima que en estados unidos hay 500.000 casos. Sin embargo, 50.000 nuevos casos son diagnosticados anualmente y están presentes en uno de cada 2000 nacidos vivos en los Estados Unidos. Las posibles razones del aumento del número de nuevos casos pueden explicarse por; una mejor comprensión y reconocimiento de las IDP por los médicos, el desarrollo de sofisticadas técnicas diagnósticas, la culminación del Proyecto Genoma Humano en abril del 2003 y el mejoramiento de los cuidados intensivos que logran prolongar la supervivencia hasta que los pacientes son adecuadamente diagnosticados. La distribución de las IDP en nuestro hospital es similar a reportes internacionales. Sin embargo, la frecuencia esperable para el área de influencia del hospital resultó baja, lo cual supone un subdiagnóstico importante (Pérez JR). El reconocimiento de las IDP puede ser difícil para el pediatra y más aún para el médico de familia, una buena estrategia para reconocer posibles defectos es conocer que se considera anormal en la presentación clínica y la historia del paciente. Una lista de diez

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signos de peligro desarrollada por la Fundación Jeffrey Modell sirve como una herramienta básica que ayuda a los médicos para determinar que se considera anormal.  Los diez puntos son: 1, ocho o más infecciones de oído en un año. 2, dos o más infecciones de sinusitis grave en un año. 3, dos o más meses tomando antibióticos con pocos resultados. 4, dos o más neumonías en un solo año.5, el niño no aumenta de peso ni crece normalmente. 6, abscesos cutáneos profundos recurrentes. 7, aftas persistentes en la boca o cualquier parte de la piel después de un año de edad. 8, necesidad de antibióticos intravenosos para aliviar infecciones. 9, dos o más infecciones profundas arraigadas. 10, antecedentes familiares de inmunodeficiencia primaria.  Una lista modificada incluye además: infecciones en áreas inusuales (por ejemplo, músculo, hígado), infección por microorganismos oportunistas (por ejemplo, Pneumocystis jirovecii, Giardia), muerte temprana de niños en la familia, consanguinidad. Todas estas circunstancias deben llevar tempranamente al médico a considerar además, evaluaciones inmunológicas para una IDP.  Una gran variedad de signos y síntomas pueden aumentar la sospecha de una IDP. El sistema respiratorio, gastrointestinal y la piel son los principales sitios de interacción huésped-medioambiente-microorganismos por consecuente estos órganos están asociados a muchos síntomas iniciales de las IDP. Las complicaciones gastrointestinales encontradas en las IDP en su mayoría son por microorganismos oportunistas, (por ejemplo, Giardia, Cryptococcus, Cryptosporidium, Clostridium difficile) enteropatía por mala absorción y alergias alimenticias severas.  En la piel y el cabello se puede encontrar eczema severo, alopecia, eritrodermia, cabello plateado y albinismo. Otros hallazgos incluyen ausencia o desarrollo anormal de ganglios linfáticos, ataxia, candidiasis mucocutánea, uñas distróficas, hepatoesplenomegalia, endocrinopatías tempranas en la niñez, ulceras orales recurrentes y una variedad de características faciales (por ejemplo, microcefalia, defectos de la línea media). III.2 SISTEMA INMUNITARIO E INMUNODEFICIENCIAS PRIMARIAS

III.2.1 MANIFESTACIONES SINDROMATICAS EN LAS IDP

III.2.1.1 Manifestaciones pulmonares en las IDP: en los pacientes pediátricos con IDP las primeras manifestaciones son los síntomas respiratorios (70 %) y la principal causa de consulta al neumólogo pediatra (61.3%). Las manifestaciones pulmonares pueden clasificarse de acuerdo a su presentación clínica en neumonías por gérmenes no habituales, infecciones respiratorias sinopulmonares de repetición y neumonías de evolución tórpida (Pérez RE, Martínez VA).  El PCP (Pneumocystis jirovecii), un patógeno oportunista, frecuentemente encontrado en niños con función anormal de linfocitos T, bien sea primaria o secundaria. En particular, la neumonía por PCP es frecuentemente la primera manifestación clínica de una inmunodeficiencia combinada severa.  Las Infecciones respiratorias a repetición en niños, consideradas anormales y altamente sospechosas de IDP: Presentar ocho otitis o dos neumonías, sinusitis severas o

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infecciones severas en menos de un año, se encuentran más frecuentemente asociadas al asma, bronquitis eosinofilia y otros factores ambientales propios de la edad.  Sin embargo, neumonías de evolución tórpida, complicadas frecuentemente con la formación de cavidades o abscesos, como es el caso de los pacientes con enfermedad granulomatosa crónica, los cuales el 80% presentan neumonía por gérmenes como Aspergillus (41%), Staphylococcus 11%, Burkholderia cepatias y nocardia si son altamente sospechosas.  Igualmente, en los casos de infecciones severas y recurrentes, que no se controlan con tratamientos convencionales y están acompañados de retraso en el crecimiento o eczema. En estos pacientes las alteraciones pulmonares irreversibles y severas se correlacionan positivamente con la tardanza en el diagnostico (Elorz L, A Bilbao A).

III.2.1.2 Manifestaciones otorrinolaringológicas en las IDP: La mayoría de los pacientes con IDP tiene una historia de infecciones recurrentes de oído, nariz y garganta; a pesar que las IDP son poco comunes deben ser consideradas en todos los pacientes con infecciones recurrentes. Sin embargo en la mayoría de pacientes después de pruebas inmunológicas exhaustivas no se logra demostrar inmunodeficiencia primaria; recientemente un estudio de auditoría evidencio que gran proporción de pacientes en el Reino Unido con deficiencia de anticuerpos fueron manejados por una infección de oído, nariz o garganta ambulatoriamente, sin hacer el diagnostico subyacente. El mismo estudio reporto como el promedio de edad de 6.26 años desde que los síntomas de deficiencia de anticuerpos empiezan a ser reconocidos hasta que se logra un diagnóstico.

Es importante recordar que las IDP, especialmente la deficiencia predominante de anticuerpos, pueden presentarse en cualquier edad. La incidencia de la Inmunodeficiencia común variable tiene dos picos, uno los primeros 5 años de vida, y otro en la segunda década de la vida. La deficiencia primaria de anticuerpos es la IDP más frecuente y es en las que más se presenta el síndrome odio, nariz y garganta. Los defectos en la inmunidad mediada por células, la función del neutrófilo, o la actividad del complemento raramente se acompañan de este síndrome y sus características predominan con síntomas fuera del tracto respiratorio.

Las razones de enfatizar en un diagnóstico de IDP en el caso de infecciones otorrinolaringológicas son muchas, entre ellas están:1) Los pacientes necesitan un tratamiento antibiótico con dosis máximas por mínimo 14 días. 2) Es útil para la conserjería médica para el paciente, explicándole sus actuales síntomas y tratamientos futuros.3) La disponibilidad de terapia de reemplazo con Inmunoglobulina para Inmunodeficiencia predominante de anticuerpos.4) El diagnóstico temprano previene daño irreversible en órganos.5) La incidencia de enfermedades neoplásicas y auto inmunes son más frecuentes en las pacientes con inmunodeficiencia.

La investigación de un paciente con infecciones otorrinolaringológicas recurrentes, como primera línea se deben obtener muestras para cultivos bacterianos, hongos o virus, para identificar microorganismos inusuales y guiar un tratamiento acorde a la

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sensibilidad. Infecciones recurrentes con microorganismos comunes pueden sugerir inmunodeficiencia; en el caso de infecciones recurrentes por neumococo pueden resultar por un defecto específico de producción de anticuerpos contra antígenos polisacáridos. Infección invasiva por Aspergillus puede sugerir defectos de células T o neutrófilos.Los niveles de inmunoglobulinas reducidos caracterizan a la mayoría de deficiencias primarias de anticuerpos. Deficiencias selectivas de IgA son muy comunes 1 entre 500 caucásicos. Los pacientes con inmunodeficiencia común variable usualmente presentan bajos niveles de IgG y IgA, acompañados de infecciones piógenas del tracto respiratorio superior relacionados con pneumococcus, streptococcus, y haemophilus. El incremento los niveles de las inmunoglobulinas no excluye inmunodeficiencia, por ejemplo niveles elevados de IgG son vistos frecuentemente en infecciones con VIH y defectos de neutrófilos tales como la enfermedad granulomatosa crónica.

III.2.1.3 Manifestaciones de la piel en IDP: La piel puede ser uno de los órganos implicados en una IDP y las alteraciones cutáneas tales como infecciones, dermatitis eccematosa o eritrodermia pueden ser la base para un diagnóstico definitivo. Los dermatólogos pueden ser los primeros en pensar que algo anda mal en la inmunidad y realizar un diagnóstico temprano de un defecto que puede llevar a tratamientos que le salven la vida de su paciente. Lesiones atípicas de dermatosis bien conocidas pueden estar presentes y pruebas histológicas y microbiológicas de las lesiones de la piel son indispensables para diferenciarlas, al igual que su correlación clínica. Los principales síntomas de la piel relacionados con IDP son: a) infecciones por hongos, bacterias y virus. b) dermatitis eccematosa. c) Eritrodermia. d) Síntomas de enfermedades autoinmunes como por ejemplo LES, escleroderma, y vasculitis. e) Formación de granuloma. f) Problemas en la piel característicos de síndromes específicos como por ejemplo telangiectasias, pelo gris y despigmentación.

Las infecciones por cándida de la piel y las mucosas puede ser un primer signo de inmunodeficiencia. Esta se puede presentar como candidiasis oral, candidiasis mucocutánea, cándida paroniquia, formación de granuloma o eritrodermia. Las candidiasis mucocutáneas persistentes pueden encontrarse en la inmunodeficiencia combinada severa (IDCS), hipo o aplasia congénita del timo (síndrome de DiGeorge), Síndrome Híper IgE (síndrome de Job, HIES), e infección por HIV. Otros hongos pueden causar serias lesiones en la piel; el Aspergillus es una especie patógena especialmente en los pacientes con enfermedad granulomatosa crónica (CGD), IDCS, o síndrome de la inmunodeficiencia humana (SIDA). Las infecciones bacterianas más frecuentes en la piel esta dadas por patógenos piógenos como estafilococos aureus, pseudomona. Los pacientes con HIES presentan forúnculos en un 87%, en CGD el 15% presenta hipoderma gangrenoso, los pacientes con agammaglobulinemia, deficiencia de C1 y alteración de adhesión de leucocitos (LAD) presentan infecciones piógenas por estafilococos y pseudomona, mientras que la deficiencia de C5-C9 presentan frecuentemente infecciones por neisseria y complicaciones severas de esta como vasculitis necrotizante meningocócica.

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Las infecciones virales en la piel son encontradas en las pacientes con deficiencia y disfunción de células T, los causantes más frecuentes son los herpes virus (citomegalovirus, Epstein-Barr Virus, Herpes simples virus y Varicella – Zoster). También se pueden encontrar infecciones por Molusco contagioso que causa severa sintomatología con amplio compromiso y desfiguración.

Deficiencia de IgA sintomática está presente en el 10 -15 % de los pacientes con IDP, esta deficiencia como IDVC se acompaña de dermatitis similar al eczema atópico. En la hipo o agammaglobulinemia se pueden encontrar erupciones similares a la dermatitis atópica que favorecen además la infección sobre agregada de la piel afectada. En el caso de Síndrome de Wiskott-Aldrich (WAS) debida a una anormalidad en el gen de la proteína WASP localizada en el cromosoma Xp11.23, lleva a un defecto en la interacción de los linfocitos T y las células presentadoras de antígenos tales como las células dendríticas y los macrófagos la triada diagnostica es dermatitis eccematosa, trombocitopenia e infección crónica recurrente. En el periodo neonatal, una erupción vesiculo-pustular está presente en aproximadamente el 80% de los pacientes con síndrome de híper IgE.

Se utiliza la denominación de eritrodermia cuando la mayor parte de la superficie cutánea es eritematosa (de color rojo). Puede haber también descamación, erosiones o pústulas, así como pérdida de pelos y uñas. Entre las posibles manifestaciones sistémicas se encuentran fiebre, escalofríos, hipotermia, linfadenopatía reactiva, edema periférico, hipoalbuminemia e insuficiencia cardíaca con gasto alto. En un estudio con pacientes que presentan eritrodermia exfoliativa durante el primer año de vida, el 30% mostró ser debida a Inmunodeficiencia. En la mayoría de niños estudiados los síntomas fueron prurito, induración, alopecia y linfadenopatías. Los síndromes de inmunodeficiencia primarias que posiblemente se presentan con eritrodermia son: a) el síndrome de inmunodeficiencia combinada severa. b) Síndrome de Omenn (forma de IDCS) c) Síndrome DiGeorge (otros síndromes bien definidos). d) Síndrome de Wiskott-Aldrich (otros síndromes bien definidos) e) Deficiencia selectiva de IgA. f) inmunodeficiencia común variable. (Sillevis Smitt JH, Kuijpers TW)

Todas estos conocimientos pueden llevar a un diagnóstico oportuno favorecido por la relación de alteraciones existente entre los síntomas de la piel y las infecciones recurrentes severas e inusuales.

III.2.2 INMUNODEFICIENCIA PRIMARIA PREDOMINANTE DE ANTICUERPOS

III.2.2.1 Enfoque diagnostico en las deficiencias predominantes de anticuerpos

 En estos casos se produce una función anormal de las inmunoglobulinas y las células B, los pacientes con estos defectos se presentan frecuentemente con infecciones sinopulmonares recurrentes, diarrea, un retraso en el crecimiento y autoinmunidad. Los microorganismos característicos que están presentes en los defectos de inmunidad humoral, son las bacterias encapsuladas como Haemofilus influenza, Pneumococcus spp, Streptococcus spp, Staphylococcus aureus, y bacterias Gram negativas como Pseudomonas spp. También se pueden presentar infecciones parasitarias tales como Giardia lamblia, un protozoo intestinal que es la principal causa de diarrea en humanos en todo el mundo, y virus como los enterovirus y el papiloma virus. Estos defectos

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también pueden presentarse complicaciones autoinmunes como anemia hemolítica autoinmune, trombocitopenia autoinmune, y neutropenia autoinmune, causadas por una inadecuada producción de inmunoglobulinas autoreactivas por las células B (Cunningham-Rundles C, Ponda PP).  Las pruebas paraclínicas a determinar en un paciente con un defecto de inmunidad humoral diagnosticado clínicamente por infecciones sinopulmonares recurrentes y otra condiciones relacionadas, incluye una prueba cuantitativa de los niveles de las principales clases de inmunoglobulinas, títulos de anticuerpos específicos como respuesta a la vacuna, para descartar una fibrosis quística la microscopia electrónica de biopsia de la mucosa sinopulmonar. Otras pruebas inmunológicas consisten en citometría de flujo para evaluar los subtipos de células B, el ensayo de proliferación de células B, y la determinación de las subclases de IGG (Verbsky JW, Grossman WJ).

III.2.2.2 Fisiopatología y criterios diagnósticos 1 Agammaglobulinemia; la agammaglobulinemia, el síndrome por deficiencia de anticuerpos más grave, es un ejemplo adecuado de como un mismo fenotipo clínica e inmunológicamente definido, puede ser causado por diferentes mutaciones en los genes relacionados con el sistema inmunitario. Asociadas a este síndrome se encuentran mutaciones ligadas al cromosoma X (XLA) y mutaciones autosómicas relacionadas con los cromosomas no sexuales. Es así como mutaciones en distintos genes pueden afectar un mismo proceso en el desarrollo de las células B y expresar un fenotipo característico de la enfermedad y la presentación clínica, con notable disminución de las principales clases de inmunoglobulinas, linfocitos B escasos o indetectables y células T que conservan su función (Sorensen RU, Moore C).   La XLA fue el primer síndrome de deficiencia de anticuerpos que no comprometía las células T que fue reconocido, asociado a una mutación del gen que codifica la tirosina kinasa de Bruton (BTK), gen miembro de la familia de los protooncogenes SRC los cuales codifican para proteínas tirosina kinasas, que se encuentra en el cromosoma Xq 21,3-22, se conoce actualmente como una variedad genética capaz de causar agammaglobulinemia. Igualmente es asociado a un mismo síndrome clínico, la mutación autosómica en el gen IGHM que codifica para la subunidad μ de la cadena pesada de la IgM, ubicado en el cromosoma 14q32.2, que pesar de caracterizarse por alteraciones genéticas y moleculares distintas, la presentación del fenotipo clínico de agammaglobulinemia (Cunningham-Rundles).

2 Inmunodeficiencia variable común: Es ahora denominada dentro de un grupo de cinco enfermedades distintas caracterizada por presentar reducción severa de 2 isotipos de Inmunoglobulinas con niveles normales o bajos de células B. La primera enfermedad la representa la IDVC de causa desconocida, caracterizada por disminución de la IgG e IgA; la IgM puede ser normal, asociada a enfermedades autoinmunes, linfoproliferativas, granulomatosas de herencia autosómica recesiva, autosómica dominante y ligada a X. Los hombres y las mujeres son afectados de igual manera y usualmente presentan manifestaciones clínicas en la segunda y tercer década de la vida. Las células B maduras están presentes en los pacientes con IDVC, pero fallan en diferenciarse y producir inmunoglobulinas. Al parecer estas células no tienen un defecto intrínseco pues son capaces de cambiar la producción de isotipo de anticuerpos y sintetizar inmunoglobulinas si son estimulados con anti CD40 mAb, más IL- 4 o IL-10. Los defectos comunes en la función de las células T incluyen la secreción de citokinas y

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la expresión de CD154, sugiriendo un defecto en las células T ayudadoras. Los otras cuatro enfermedades relacionadas con mutaciones en los genes inducible coestimulador de células T (ICOS), CD19 (antígeno de diferenciación expresado en células B y sus precursores), activador transmembrana y ciclophilin interfactor ligando (TACI), receptor del factor activador de células B (BAFFER), identificados en una minoría de los pacientes. (Subauste CS)

3 Síndrome de híper IgM (SHIM); las dos principales causas de este síndrome son mutaciones en los genes del ligando CD40 y el receptor CD40, caracterizados por células T circulantes normales, neutropenia, IgM normal o aumentada, mientras otros isotipos se ven disminuidos. Casi todos los enfermos varones con el síndrome tienen una mutación en el gen CD40L en el cromosoma X. Es esencial la interacción entre CD40 en la célula B y el producto génico CD40L en la célula T activada, para que cambie la producción de inmunoglobulina M y se torne en inmunoglobulina G, lo cual explicaría por qué un deficiencia de CD40L origina una producción de híper IgM con deficiencia de IgG. Los niños con SHIM son afectados por infecciones recurrentes de las vías respiratorias altas y bajas, y una mayor sensibilidad a microorganismos patógenos intracelulares como P. jirovecii, histoplasmosis del sistema nervioso central y toxoplasmosis. Además, los pacientes pueden presentar diarrea por criptosporidios, colangitis esclerosante o anemia aplásica por parvovirus (Sorensen RU, Moore C).

III.2.3 DEFICIENCIA PRIMARIA CELULAR Y COMBINADA DE CÉLULAS T Y B

III.2.3.1 Determinando los defectos en la respuesta celularLas IDP que consisten en deficiencias de células T presentan sus manifestaciones clínicas antes de los seis meses de edad asociadas a infecciones oportunistas y virus. Como la respuesta inmune de las células B es funcionalmente dependiente de células T ayudadoras, frecuentemente se presentan en una deficiencia combinada de células B y T. En el caso de neonatos con una linfopenia severa debe sospecharse una IDP, en especial tratarse de una IDCS (inmunodeficiencia combinada severa). Un diagnóstico temprano de esta enfermedad, permite un mejor control de las infecciones que ponen en peligro la vida del paciente y previenen la administración de vacunas de virus vivos atenuados como, sarampión, paperas, rubéola, BCG, que pueden ser letales en estos individuos.  Los títulos bajos de IgM e IgG sugieren un defecto en la habilidad de las células T para estimular la producción adecuada de inmunoglobulinas. Sin embargo, títulos normales de IgM e IgG no excluyen la sospecha de una deficiencia de células T y sus interacciones con las células B. Para la evaluación funcional de las interacciones entre células B y T se solicitan títulos de anticuerpos protectores contra las vacunas, en caso de no encontrar títulos normales, se realizara una vacunación teniendo en cuenta las precauciones del caso y realizar la prueba tres a cuatro semanas después.  La prueba de piel conocida como una respuesta de hipersensibilidad tardía, refiere información funcional de la habilidad de las células T para responder a antígenos presentados por CMH clase II de las células presentadoras de antígenos. Una prueba normal positiva produce induración y eritema, como respuesta a la proteínas utilizadas en la prueba, las cuales son extraídas de la purificación de cándida y micobacterias muertas por calor.  

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Las manifestaciones clínicas de las inmunodeficiencias combinadas de células T consisten en el retraso del crecimiento, diarrea crónica, poliendocrinopatías y aftas persistentes en mayores de 1 año. Las infecciones relacionadas son por microorganismos oportunistas, mycobacterium, Pneumocystis jirovecii, cándida, EBV, CMV, Varicela o vacuna BCG diseminada. La evaluación clínica debe tener en cuenta un cuadro hemático con diferencial (no excluye una deficiencia de subtipos de células T si resulta normal) y si es posible citometría de flujo para el recuento de subtipos de células T. También es necesario un ensayo de proliferación de células T con sustancias que reaccionan contra el TCR (receptor de célula T) como los anticuerpos anti CD3m, PHA (phytohemaglutinin), ConA (Concanavalin A), realizar la prueba de piel, y pruebas más avanzadas como la citotoxicidad de las NK, la expresión de receptores para citoquinas (citometría de flujo) y la producción de citoquinas (Verbsky JW, Grossman WJ).

III.2.3.2 Fisiopatología y criterios diagnósticos1 Inmunodeficiencia combinada severa; las inmunodeficiencias combinadas de células B y células T constituyen aproximadamente el 20% de las IDP. En la forma más grave, la sobreviva más allá del primer año de vida es rara sin una pronta reconstitución de su sistema inmunitario a través de un trasplante de células madre hematopoyéticas. La terapia génica contra las formas de IDCS ha logrado tener éxito. Mutaciones en ocho genes diferentes causan IDCS.  La IDCS se puede clasificar en dos fenotipos, con T-B+ que significa que las células T y NK están disminuidas y las células B son normales o pueden estar aumentadas. Con este fenotipo se conocen cinco defectos genéticos, el principal es la deficiencia de γc

componente esencial de los receptores de interleukina 2, 4, 7, 9, 15, 21 defecto cuya herencia está ligada a X. El desarrollo y la maduración de muchas células del sistema inmunitario esta data por las IL y el producto de genes que codifican para sus receptores. Un ejemplo es el producto del gen IL2RG que activa una molécula de señalización clave en este proceso, la Kinasa 3 asociada a Janus (producto del gen JAK3). Una mutación en el gen JAK3 puede también resultar en IDCS de herencia autosómica recesiva.  Otras formas de IDCS con fenotipo T-B- se presentan por otras cuatro causas conocidas entre las que se encuentra un defecto completo en los genes activadores de la recombinación (RAG) 1 o 2. También están asociadas la deficiencia en la actividad de la enzima adenosina deaminasa (producto del gen ADA) donde se produce un incremento en los metabolitos linfotóxicos como el dATP, S-adenosil homocisteína y se acompaña de una total ausencia celular desde el nacimiento o una disminución progresiva.

2 Otros síndromes de inmunodeficiencia bien definidos; las deficiencias celulares, resultantes por defectos en la función o la maduración de las células T, son estimadas en un 10% de los casos de IDP. Un ejemplo es el síndrome de DiGeorge, el cual es tipificado como un desarrollo aberrante del corazón, glándulas paratiroides, y timo. La ausencia de timo en pacientes con síndrome de DiGeorge lleva a bajos número de células T y disminución de su función, pero el grado de alteración varía considerablemente. Aproximadamente el 90% de los pacientes tienen microdelección en el cromosoma 22q11.2, sin embargo sus manifestaciones pueden ser diferentes en

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cuanto a la presencia o ausencia de defectos congénitos cardiacos o una completa ausencia de células T. (Lindegren ML, Khoury M).

Otras inmunodeficiencias severas son parte de síndromes de inmunodeficiencia bien definidos como por ejemplo: el síndrome de Wiskott-Aldrich WAS, con herencia ligada a X, donde ocurre una mutación en el gen WASP afectando el citoesqueleto y los derivados de las células madre hematopoyéticas. El síndrome de ataxia telangiectasia, se considera como un defecto en la reparación del DNA de herencia autosómica recesiva, que ocurre por una mutación en el gen A-T implicado en regular el ciclo celular, lo que lleva a la inestabilidad en los cromosomas, ocasionando un incremento en la sensibilidad a los rayos X, neoplasias linforeticulares, incremento en la α fetoproteína, con una marcada disminución de células T, con un conteo normal de celular B y una deficiencia de anticuerpos en los subtipos IgA, IgE, IgG (Verbsky JW, Grossman WJ) (Notarangelo L, Geha RS).

III.2.4 DEFICIENCIA EN LA FUNCIÓN O NÚMERO DE FAGOCITOS

III.2.4.1 Determinando los defectos en la función fagocíticaLa fagocitosis es una parte del sistema inmunitario innato llevada a cabo por neutrófilos y monocitos, su papel es fundamental en la iniciación de una rápida respuesta inmune contra las infecciones bacterianas. Los pacientes que tienen defectos en los neutrófilos presentan una historia clínica de abscesos recurrentes en áreas inusuales como por ejemplo hígado, músculo, cavidad abdominal. También presentan ulceras orales, neumonías severas, demora en la pérdida del cordón umbilical. Los pacientes con CGD tiene dificultad en eliminar los microorganismos catalasa positivos como el Staphylococcus aureus, Serratia, Klebsiella, Cándida, Nocardia, y Aspergillus, por la pérdida de producción de radicales libres de oxigeno provenientes del sistema oxidativo NADPH.

La evaluación inicial en los pacientes con sospecha de defectos en los neutrófilos consiste en un conteo de células sanguíneas automatizado y manualmente, teniendo en cuenta que un conteo absoluto de neutrófilos adecuado, no excluye un defecto en su función. Si el conteo absoluto de neutrófilos generalmente mayor de 20.000cel/μL, es asociado con ciertos defectos en la habilidad de los neutrófilos para migrar del lecho vascular como la deficiencia en la adhesión de leucocitos (LAD). Si en paciente tiene muy pocos neutrófilos o no se detectan, se debe sospechar en neutropenia congénita conocido como el síndrome de Kostmann. Frecuentemente son necesarios múltiples conteos diferenciales para establecer el nivel de neutropenia y ayudar a distinguir una posible causa tal como una neutropenia cíclica y además debe ser evaluado una causa extrínseca como medicamentos, neoplasias, desordenes iso o autoinmunes, e hiperesplenismo.

Además del conteo de células sanguíneas, en la evaluación de los defectos del neutrófilo deben realizarse pruebas sobre el sistema oxidativo NADPH. El principal test funcional para este sistema es la prueba de nitro-blue-tetrazolium (NBT). La prueba NBT determina la habilidad de los neutrófilos activados para producir radicales del oxígeno capaces de reducir el NBT a un tinción insoluble azul visible al microscopio. Un ensayo similar basado en la habilidad de los neutrófilos estimulados para reducir una molécula no fluorescente la dihidrorhodamina, a una molécula fluorescente a causa los radicales libres. Si el paciente es hombre y se le diagnosticó una CGD es mandatario un

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estudio para definir si la madre es portadora de una forma de CGD ligada al cromosoma X. El test de dihidrorhodamina es mucho más cuantitativo y sensible que el test de NBT en determinar en mujeres portadoras del defecto, porcentaje que expresan un defecto de CGD ligada al cromosoma X (Verbsky JW, Grossman WJ).

III.2.4.2 Fisiopatología y criterios diagnósticosLos fagocitos incluyen los leucocitos polimorfonucleares y monocitos, componentes del sistema inmunitario innato que son la primera línea de defensa contra los microbios. Los leucocitos polimorfonucleares y monocitos existen brevemente en la circulación por 7 horas y 2-4 días respectivamente, recluidos en los tejidos para que respondan directamente contra la invasión microbiana. La secreción de citocinas inflamatorias como el factor de necrosis tumoral α (FNTα) y la IL–1 desde el tejido en respuesta a la infección, activa las células endoteliales para que expresen moléculas de adhesión tipo selectinas, al igual que en los fagocitos como el sialil lewis Xi, resultando en el rodamiento de los fagocitos sobre los vasos cerca al sitio de la infección fenómeno conocido como marginación. Las citoquinas como la IL-8 secretadas por el tejido se unen a los receptores de citoquinas en los fagocitos marginados, resultando en la expresión de integrinas cuya firme adhesión sobre el endotelio está regulada por la activación de los leucocitos mediado por proteína G de membrana. Finalmente las células adheridas se dispersan a través de las paredes de los vasos por medio de un gradiente de citoquinas en el área afectada. Una vez en el sitio, los fagocitos reconocen los patógenos por sus componentes como la manosa, anticuerpos o componentes del complemento unidos a ellos, que resultan en la fagocitosis de los microorganismos. Dentro del fagocito sus gránulos se fusionan con el fagosoma, y como resultado de la activación de mecanismos citotóxicos, un mecanismo que mata a los patógenos es la generación de derivados superóxido como peróxido de hidrogeno, radicales hidroxilo a través de complejo NADPH oxidasa, un proceso conocido como la cadena respiratoria. Para la activación de esta vía se requiere el la proteína reguladora del citoesqueleto (Rac2) implicada en la función del neutrófilo, activación, quimiotaxis y generación de superóxido. Además, son necesarias la proteína p67phox (NCF2), p47phox (NCFI), p22phox (CYBA), y gp91phox (CYBA) que hacen parte del complejo NADPH oxidasa. (Verbsky JW, Grossman WJ).

1 Neutropenia congénita severa; dentro de estas enfermedades que afectan de manera cuantitativa los fagocitos ocasionada por un defecto en la diferenciación de la línea mieloide, se encuentran tres defectos genéticos conocidos y el síndrome de Kostmann, también relacionado con una herencia autonómica dominante de causa desconocida. Este grupo de desórdenes se caracterizan por neutropenia, granulocitos detenidos en su maduración y un incremento en la susceptibilidad a la leucemia mieloide. Defectos en la elastasa del neutrófilo (ELA2) han sido descritos en la mayoría de los pacientes con neutropenia congénita. Recientes estudios han mostrado que mutaciones en ELA2 resulta en una localización anormal de esta proteína, incrementando la apoptosis de los precursores mieloides. En otros casos la progresión hacia la displasia o leucemia mieloide está asociada a mutaciones en los receptores del factor estimulante de colonias granulocítico. Neutropenia congénita severa también puede ser causa de una mutación en el protooncogen Gfi-1, posiblemente porque este controla la expresión de la elastasa del neutrófilo.

2 Enfermedad granulomatosa crónica (EGC); la enfermedad puede tener una herencia recesiva ligada a X o autosómica recesiva, el complejo NADPH oxidasa que

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actúan transfiriendo electrones desde este hacia el oxígeno molecular en forma de radicales libres está relacionada en caso de mutaciones en cualquiera de las subunidades del complejo, con la EGC. Este desorden es caracterizado por defectos en la actividad fagocítica antimicrobiana, debido a la inhabilidad para la producción de radicales del oxígeno como anión superóxido y peróxido de hidrogeno después de la ingestión de patógenos. Como resultado, los microorganismos sobreviven dentro del fagocito y activan una respuesta inmunológica mediada por células y la formación de granulomas; lo que se manifiesta en los pacientes como infecciones recurrentes severas causadas por bacterias catalasa-positivos y hongos, que se acompañan de la formación de granulomas prominentes en la piel y óranos profundos.

III.2.5 DEFICIENCIA EN LA FUNCION DEL COMPLEMENTO

III.2.5.1 Determinando los defectos en la función del complementoEstos defectos son raros en comparación con otros defectos del sistema inmunitario; están presentes en el 2% de los pacientes con IDP. Entre su clínica más común se encuentran las infecciones recurrentes por bacterias piógenas y neisseria sp. También el aumento de la prevalencia de síndromes autoinmunes como esclerodermia o lupus. La principal prueba de laboratorio que explora la mayoría de defectos del complemento es el complemento hemolítico total CH50 que mide la cantidad en suero requerido para lisar el 50% de los glóbulos rojos marcados. Esta prueba mide tanto la vía clásica como la vía alterna del complemento, porque evalúa la formación apropiada del complejo ataque de membrana conformado por C5b, C6, C7, C8 y C9, producto final de ambas vías y encargado de la lisis de los glóbulo rojos y por supuesto otros microorganismos. Si la prueba de CH50 resulta anormal deben realizarse mediciones cuantitativas de las proteínas C3 y C4. En pacientes con angioedema debe sospecharse un defecto en el inhibidor de C3 y debe medirse además este parámetro (Verbsky JW, Grossman WJ).

III.2.5.2 Fisiopatología y criterios diagnósticos El sistema de complemento consiste en un grupo de proteínas séricas termo-lábiles que interactúan con los anticuerpos y llevan a la destrucción de los microorganismos, por medio de lisis directa o incremento de la fagocitosis fenómeno conocido como opsonización. Las deficiencia del complemento resultan en un incremento de la sensibilidad a infecciones piógenas encapsuladas y además a enfermedades autoinmunes, en especial el lupus eritematoso sistémico (LES). Esto puede ser explicado por el papel que tiene el complemento en la disolución de complejos inmunes y células apoptóticas marcadas, cuya inhabilidad para eliminar estos complejos llevan a la persistencia de autoantígenos en el cuerpo y el desarrollo de autoinmunidad. La cascada del complemento puede ser iniciada por tres vías: 1) La activación por anticuerpos IgG y IgM y asociada a las proteínas C1q, r, s conocida como la vía clásica; 2) La lectina fijadora de manosa, conocida como vía de la lectina; y 3) La activación espontánea del complemento por microorganismos exógenos, conocida como vía alterna. La vía clásica es activada cuando los anticuerpos se unen a sus blancos y se asocian con las proteínas C1q, llevando a la activación de la serina proteasa C1r y después a C1s. De igual manera, la proteína de unión a manosa (MBP) se une a residuos de manosa sobre la bacteria, resultando en la activación de la serina proteasa asociada a MBP 1 y 2. Las activación del sistema por cualquiera de las tres vías convergen en la formación de convertasa C3 denominada (C4b2b o C3bBb) que genera muchas moléculas de C3b para que se depositen sobre la superficie y amplifiquen la respuesta. C3b puede unirse también a la convertasa de C3 para formar la convertasa C5

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denominadas (C3bBb3b o C4b2b3b) que pueden activar el complejo ataque de membrana formado por las proteínas C5b-C9, que forman un poro de ataque a la membrana que causa la lisis del microorganismo. Adicionalmente la proteólisis del complemento resulta en la producción de fragmentos inflamatorios como C3a, C5a (Verbsky JW, Grossman WJ).

1 Deficiencia primaria de C1, C3, Factor I, C5-C9 C1q está conformado por tres genes homólogos, C1QA, C1QB y C1QC, localizados en el brazo largo del cromosoma 1. Las mutaciones en cualquiera de estas subunidades pueden llevar a la deficiencia de C1q en los pacientes que se ha visto relacionada en un 93% con LES; el 30% sufren de infecciones bacterianas recurrentes, y un 10% mueren por sepsis. La deficiencia de C1s y C1r se relaciona infecciones, LES o con otras enfermedades autoinmunes como glomerulonefritis, artritis reumatoide. La deficiencia de C3 presenta una marcada susceptibilidad a las infecciones piógenas recurrentes más que asociada a enfermedades autoinmunes, explicado probablemente a que la proteína C3 es un sito de convergencia de las vías de activación del complemento, por lo que resulta en fenotipos más severos que los defectos en otros componentes. El sistema de complemento también tiene proteínas inhibitorias, como inhibidor de C1, Factor I, factor H, proteína cofactor de membrana (MCP), factor acelerante del decaimiento (DAP) y CD59. Todas trabajan para inhibir el complemento de diferentes maneras. La deficiencia del Factor I resulta en una activación excesiva de la vía alterna y un consumo de C3 con un incremento en la susceptibilidad a microorganismos encapsulados. De otra manera, la deficiencia en los componentes del complejo ataque de membrana C5-C9 están asociadas con un incremento en la susceptibilidad de ciertas bacterias Gram negativas en particular la neisseria (Verbsky JW, Grossman WJ).

2 Deficiencias de lectina fijadora de manosa (MBL)Esta proteína que pertenece a la familia denominada colectinas que comparten características de unión a los carbohidratos. Su deficiencia junto con ciertos polimorfismos, pueden jugar un papel importante en la susceptibilidad a infecciones en diferentes situaciones clínicas como después de una quimioterapia, infección por VIH o en enfermedades autoinmunes. Sin embargo, un estudio realizado por Hibberd y colegas observaron en pacientes tanto dentro como fuera del hospital una asociación entre la enfermedad por meningococo serogrupos B y C con ciertos alelos homocigotos de MBL, pero la validación del grupo control fue cuestionada, particularmente a la luz de las diferencias significativas en la frecuencia de alelos entre los controles fuera y del hospital. Por tales motivos el papel de la deficiencia de MBL como un factor de riesgo independiente para infecciones es personas sanas aún permanece sin esclarecer, por lo que es importante confirmar con otros estudios tales afirmaciones (Davies EG) (Riminton DS, Limaye S).

IV. OBJETIVOS 

IV.1 Objetivo General  Determinar las características clínicas, complicaciones, tratamientos y desenlace

de los pacientes con inmunodeficiencia primaria, atendidos en el hospital Guillermo Almenara Irigoyen durante los años 2000 a 2010.

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IV.2 Objetivos Específicos  Identificar la prevalencia de Inmunodeficiencias primarias en pacientes

atendidos en el Hospital Guillermo Almenara Irigoyen durante los años 2000 a 2010. Clasificar según la sociedad latinoamericana de inmunodeficiencias primarias los casos identificados en el Hospital Guillermo Almenara Irigoyen entre los años 2000 a 2010 

Determinar las características de los diagnósticos, cuadros clínicos, tratamientos y complicaciones de las IDP en el Hospital Guillermo Almenara Irigoyen entre los años 2000 y 2010.

V. MARCO METODOLÓGICOV.1 TIPO DE ESTUDIO

Este estudio conserva un diseño descriptivo, no experimental que parte de los pacientes y sus historias clínicas hallados en el Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen. De modalidad retrospectiva, su fin es conocer más sobre los pacientes con IDP a través del cuestionario(anexos) y el registro de datos basados en la Historia clínica de los pacientes con IDP para fundamentar otros estudios que permitan incidir sobre el diagnóstico temprano y el tratamiento adecuado.

V.2 LUGAREl lugar del estudio está representado por el área que abarca la Red asistencial del Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen. El Hospital Nacional Guillermo Almenara Irigoyen ubicado en la Av. Grau 800, distrito de La Victoria, brinda sus instalaciones para las prácticas del programa de medicina de distintas Universidades de la capital. Este es un Hospital de cuarto nivel de complejidad y centro de referencia para los demás centros de salud con una menor capacidad científica y tecnológica.

V.3 POBLACION Y MUESTRALa población representa el grupo de pacientes de cualquier edad, procedentes del área de cobertura de la Red asistencial del Hospital Guillermo Almenara Irigoyen, que presentan sintomatología de infecciones recurrentes y diagnóstico de inmunodeficiencias primarias, durante el periodo de 01 enero 2000 a 31 diciembre de 2010. La muestra no probabilística fue seleccionada de la base de datos del Hospital a través de los códigos del CIE-10 relacionados con IDP, en la consulta pediátrica, en infectología e inmunología, a los que retrospectivamente se les recolectará información de sus historia clínicas. 1. Criterios de inclusión:

Todos los pacientes atendidos en el hospital Guillermo Almenara Irigoyen con diagnóstico de inmunodeficiencia primaria durante el periodo comprendido entre el año 2000 y 2011

Historia clínica disponible.2. Criterios de exclusión:

Pacientes con diagnóstico de inmunodeficiencia primaria, no atendidos en el hospital Guillermo Almenara Irigoyen durante el periodo comprendido entre el año 2000 y 2011

Pacientes que no cuenten con historias clínicas disponibles.

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V.4 OPERACIONALIZACION DE LAS VARIABLESVariable Tipo de variable Enuncia o define Dimensiones Indicadores Escalas Unidad de

medidaInmunodeficiencia primaria

Cualitativa enfermedades congénitas causadas por alteraciones cuantitativasy/o funcionales de la respuesta inmunitaria.

1. Inmunodeficiencias combinadas de células T y B

2. Déficit predominante de anticuerpos3. Defectos del número y/o función fagocítica4. Enfermedades de disregulación inmune5. Otros síndromes de inmunodeficiencias bien

definidas6. Defectos en la inmunidad innata7. Deficiencias del complemento8. Desórdenes autoinflamatorios9. Otras inmunodeficiencias primarias

NA nominal NA

Diagnóstico Cualitativa Tipo de Inmunodeficiencia por características clínicas

1. Definitivo2. Probable3. Posible

Características:MolecularesGenéticasClínicas

ordinal NA

Sexo Cualitativa sexo biológico NA Características físicas

nominal NA

Edad Cuantitativa Tiempo en años cumplidos al momento de la encuesta

NA N de anos razón años

Número de Hijo Cuantitativa Orden de Hijo proveniente de padres

NA numero de hermanos mayores

ordinal NA

Consanguinidad Cualitativa Individuos emparentados por lazos familia

NA NA nominal NA

Caso Familiar Cualitativa Caso de inmunodeficiencia en otro miembro de la familia

NA Número de miembros de familia afectos

nominal Unidad

Fecha de visita Cuantitativa Tiempo en días, meses y Años según revisión de historia clínica

NA Día/mes/año Razón DíasFecha Nacimiento Cuantitativa NA Día/mes/año Razón DíasFecha Muerte Cuantitativa NA Día/mes/año Razón DíasFecha Inicio de síntomas

Cuantitativa NA Día/mes/año Razón Días

Fecha de Diagnostico Cuantitativa NA Día/mes/año Razón DíasEspecialidad que Diagnosticó

Cualitativa Especialista médico que propone por primera el diagnóstico de IDP

Especialidades medicas nominal

Tabaquismo Cualitativa Consumo en alguna ocasión de pipa, tabaco, cigarrillo del paciente o familiares

NA identificación de la existencia

Nominal dicotómica

unidad

Días de escuela/trabajo perdidos

cuantitativa Número de días que no puede trabajar o estudiar por enfermedad

NA Total de días sin estudiar o trabajar en el ultimo ano

Razón N de días

Días de hospitalización cuantitativa Número de días acumulados que permanece en el hospital el ultimo ano

NA Sumatoria de número de días que permanece en el hospital

Razón N de días

Peso cuantitativa Kilogramos que representa el peso del paciente

DesnutridoEutróficoSobrepesoObeso

N de kilos que pesa el paciente

Razón Kilogramos

Talla cuantitativa Centímetros que representa la longitud del talón a la cabeza

AltoMedioBajo

N de centímetros medidos

Razón centímetros

Tratamiento cualitativo Fármaco administrado por la especialidad de inmunología clínica

NA Nombre genérico y comercial del fármaco

nominal Unidad

Dosis/Intervalo Cuantitativa Cantidad de fármaco administrada por Kilo de peso diariamente

NA Cantidad por Razón Gr, Mg, Ug

Fecha Inicio Cuantitativa Primer día de uso del medicamento indicado por Inmunología

NA Día de Inicio del medicamento indicado por Inmunología

Razón NA

Fecha de terminación Cuantitativa Ultimo día que recibió el tratamiento indicado por inmunología

NA Día que recibió por última vez el medicamento

Razón NA

Efectos adversos Cualitativa Efectos no relacionados con el motivo de

LevesModerados

Tipo de efecto no deseado por

nominal NA

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indicación o la suspensión del fármaco

Graves sistema

Cambios de tratamiento

Cualitativa Modificación de la dosis del fármaco

Aumento de dosis Disminución de dosis Dosis inicial – dosis final

Nominal dicotómica

Unidad de dosis administrada

Motivo de terminación Cualitativa Causa de la suspensión temporal o definitiva de fármaco

TemporalDefinitiva

NA nominal NA

Apego al Tratamiento Cualitativa Cumplimiento del tratamiento en la fecha indicada por Inmunología

BuenoIntermedioMalo

Fecha Dosis indicada/fecha dosis aplicada

ordinal NA

Transplante de Medula ósea

Cualitativa Realización de transplante de Medula ósea según indicación

AutólogoAlergenico

NA nominal NA

Comorbilidades Cualitativa Diagnóstico de Enfermedades o complicaciones asociadas a inmunodeficiencia

Pre-diagnosticoPost-diagnostico

Numero de comorbilidades

nominal unidad

LABORATORIOhemograma Cuantitativa Registro cuantitativo de

células hemáticasLeucocitos y subclasesHematíesplaquetas

Recuento absoluto y porcentual de células hemáticas

intervalo Unidad/ml

inmunoglobulinas Cuantitativa Registro cuantitativo de inmunoglobulinas

IgAIgMIgGIgE

intervalo Mg/dL

Población linfocitaria Cuantitativa Cantidad de subclases de linfocitos

Linfocitos TLinfocitos BLinfocitos NK

Cantidad en número absoluto y porcentaje

intervalo unidad

NA: No aplica

V.5 TÉCNICA DE RECOLECCIÓN DE DATOSSe aplicara una ficha de registro de información para cada paciente que cumpla con los criterios de inclusión. Se extraerá la información a través de un cuestionario que incluye un formulario de registro escrito y electrónico de las historias clínicas y complementándose con interrogatorio vía telefónica de ser necesario.

V.6 ANÁLISIS E INTERPRETACIÓN DE DATOSEste estudio pretende dar respuesta a preguntas como, cuántos son los casos de IDP que se presentaron en este periodo de tiempo, que diagnósticos específicos tuvieron, a quienes se les realizaron pruebas inmunológicas y moleculares, quienes sufrieron complicaciones y la muerte, cuáles fueron las características: clínicas, diagnósticas y del tratamiento relacionado con el diagnóstico de IDP. También es necesario saber cuánto tiempo después se realiza un diagnóstico definitivo, y de donde son procedentes los pacientes con diagnóstico de IDP.Se analizara la base de datos con el programa SPSS V11.0.

VI. PLAN OPERATIVO VI.1 CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES

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Planeamiento

Recolección de Datos

Procesamiento de Datos

Análisis e Interpretacion de Resultados

Elaboración del Informe

1/8/10 20/9/10 9/11/10 29/12/10 17/2/11 8/4/11 28/5/11

VI.2 ADMINISTRACIÓN DE LA INVESTIGACIÓN

Los recursos para llevar a cabo el proyecto son: Recursos Humanos:1) Médico Alergólogo - Inmunólogo (01)2) Médico Asesor (01)3) Ingeniero Estadista Asesor (01)Recursos Materiales:1) Administrativos Computadora e impresora Material impreso (Ficha de datos, gráficas y consentimiento informado)

Útiles de Oficina: Papel, engrapador, perforador, lapiceros y otros. Fotocopias Varios

VII. BIBLIOGRAFÍA

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1. Cooney TR. Jones NS. Investigation for immunodeficiency in patients with recurrent ENT infections. Clin Otolaryngol Allied Sci. Vol. 26 No.3 (2001 Jun); p 184-8.

2. Cunningham-Rundles C, Ponda PP. Molecular defects in T- and B-cell primary immunodeficiency diseases.Nat Rev Immunol. 2005 Nov;5 (11):880-92.TextoCompleto

3. Davies EG. Infection in patients with primary immunodeficiency disorders. Curr Opin Infect Dis. Vol. 13 No.4 (2000 Aug);p 349-353.

4. Elorz Lambarri, JM García Martínez, A Bilbao Aburto. Inmunodeficiencias primarias. An Pediatr (Barc) Mayo 2004. Vol. 60 No. Supl.1; p. 19 - 23

5. González JO. Objetivos de investigación. Rev Med IMSS(2003). Vol.41 No.5; p 437-440.Texto Completo

6. Leiva LE, Sorensen RU. Latin American Group for Primary Immunodeficiency Diseases.

7. Lee WI, Wu CJ. Distribution and clinical aspects of primary immunodeficiencies in a Taiwan pediatric tertiary hospital during a 20-year period. J Clin Immunol. 2005 Marzo; Vol. 25 No. 2; p 162-73.

8. Lee WI, Huang JL. Distribution, infections, treatments and molecular análisis in a large cohort of patient with primary immunodeficiency diseases (PIDs) in Taiwan. Juornal of Clinical Immunology. (Mayo 2006) Vol. 26 No. 3; p 274-84

9. Lim DL, Thong BY, Ho SY, Shek LP, Lou J, Leong KP, Chng HH, Lee BW. Primary immunodeficiency diseases in Singapore--the last 11 years.Singapore Med J.Vol. 44 No.11 (Noviembre 2003); p 579-86.Texto Completo.

10. Lindegren ML, Khoury M. Applying public health strategies to primary immunodeficiency diseases: apotential approach to genetic disorders. MMWR Recomm Rep. Vol.16 No. 53 (enero 2004); p1-29. Texto Completo

11. Montoya CJ, Patino PJ. Phenotypic diagnosis of primary immunodeficiencies in Antioquia, Colombia, 1994-2002. Biomedica. 2002 Dec; Vol. 22 No. 4; p 510-8.

12. Notarangelo L, Geha RS. International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee. Primary immunodeficiency diseases: an update from the International Union of Immunological Societies Primary Immunodeficiency Diseases Classification Committee Meeting in Budapest, 2005.J Allergy Clin Immunol. Vol.117 No.4 (Abril 2006); p 883-96.Texto Completo

13. Perez Ruiz E, Martinez Valverde A. Pulmonary symptoms of primary immunodeficiency diseases. An Esp Pediatr.;Vol.48 No.3 (Marzo 1998); p 238-44. Texto Completo

25

14. Primary immunodeficiency diseases in Latin America: the second report of the LAGID registry. J Clin Immunol. Vol.27 No.1 (Enero 2007); p 101-8.Texto Completo

15. Riminton DS, Limaye S. Primary immunodeficiency diseases in adulthood. Intern Med J. Vol. 34 No.6; (2004 Jun): p 348-54.

16. Sillevis Smitt JH, Kuijpers TW. The skin in primary immunodeficiency disorders. Eur J Dermatol. 2005 Nov-Dec. Vol. 15 No.6; p 425-32.

17. Sorence RU, Moore C. Síndromes de deficiencia de anticuerpos. Clínicas Pediátricas de Norteamérica. Vol 6 (2000). P 1259-1286. En español. Tabla de contenido

18. Subauste CS.Primary immunodeficiencies and susceptibility to parasitic infections. Parasite Immunol;Vol. 28 No. 11 (2006 Nov); p 567-75.

19. The Jeffrey Modell Foundation. 10 Señales de Peligro de la Inmunodeficiencia Primaria. Texto Completo

20. Thomas A. Fleisher y J. H. Bleesing. Función inmunitaria Clínicas Pediátricas de Norteamérica. Vol. 16 (2000). P 1231-1243 Tabla de contenido

21. Verbsky W, Grossman WJ. Cellular and genetic basis of primary immune deficiencies. Pediatr Clin North Am.Vol. 53 No.4 (agosto 2006); p 649-84.Texto Completo

22. Zelazko M, Sorensen RU. Latin American Group for Primary Immuno deficiency Diseases. Primary immunodeficiency diseases in Latin America: first report from eight countries participating in the LAGID. J Clin Immunol.Vol.18 No.2 (Marzo 1998);p 161-6. Texto Completo

VIII. ANEXOS

26

HOJA DE CAPTURA DE PACIENTE CON IDP

Nombre: ______________________________________________ N° seguro___________

N° Historia Clínica__________ Familiar responsable: __________________________________________

Email: ________________ Tlfn: ________________

Diagnóstico: ___________________________________________________________________________

27

Diagnóstico molecular: ______________________________ Número LASID________________

Sexo H__________M__________

Edad (años) ________ Número de Hijo _______________

Consanguinidad SI_____ NO______

Caso Familiar SI_____ NO_______

Fecha de visita (dd/mm/aaaa) ________________

Fecha Nacimiento (dd/mm/aaaa) ________________

Fecha Muerte (dd/mm/aaaa) ________________

Fecha Inicio de síntomas (dd/mm/aaaa) ________________

Fecha de Diagnostico (dd/mm/aaaa) ________________

Especialidad que Diagnosticó ________________

Tabaquismo SI_____ NO_______

Días de escuela/trabajo perdidos: ____________

Días de hospitalización ____________

Peso (kg) _____________ Talla (cm) _______

Tratamiento: *apego (Excelente, bueno, malo)

Medicamento _________________________ Dosis/Intervalo__________________________Fecha Inicio _________________________ Fecha de terminación___________________Efectos adversos SI_______ NO_______ Cambios SI______ NO_______Motivo de terminación__________________________________________________________________Apego al Tx___________________________________Medicamento _________________________ Dosis/Intervalo__________________________Fecha Inicio _________________________ Fecha de terminación___________________Efectos adversos SI_______ NO_______ Cambios SI______ NO_______Motivo de terminación__________________________________________________________________Apego al Tx____________________________________________________Medicamento _________________________ Dosis/Intervalo__________________________Fecha Inicio _________________________ Fecha de terminación___________________Efectos adversos SI_______ NO_______ Cambios SI______ NO_______Motivo de terminación__________________________________________________________________Apego al Tx_____________________________________________________Medicamento _________________________ Dosis/Intervalo__________________________Fecha Inicio _________________________ Fecha de terminación___________________Efectos adversos SI_______ NO_______ Cambios SI______ NO_______Motivo de terminación__________________________________________________________________Transplante SI________ NO________ Fecha______________________________

MO______ Cordón______SCT______Relacionado_______No Relacionado________

Comorbilidades o Procesos asociados (infecciones, autoinmunes, neoplasias, alergias):

___________________

___________________

___________________

___________________

___________________

___________________

___________________

___________________

Observaciones:

28

Elaboró_________________________________________

Fecha____________________________________

LABORATORIO: Primer y Último resultado

Estudio Valores absolutos / unidad Porcentaje

Hb No aplica

Hto No aplica

Leucocitos No aplica

Eritrocitos No aplica

Linfocitos

Neutrófilos

Eosinófilos

Basófilos

Monocitos

Plaquetas

IgG No aplica

IgA No aplica

IgM No aplica

IgE No aplica

CD3

CD4

CD8

CD19

CD16 CD56

IgG1 No aplica

IgG2 No aplica

IgG3 No aplica

IgG4 No aplica

29