CapIToLo 62 Malattie del surrene 9€¢ la zona reticolare, formata da cellule ricche di granuli di lipofuscina, disposte a formare un reticolo nella parte più prossima alla midollare

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CapIToLo 62

Malattie del surrene

Andrea Giustina

Tatiana Mancini

Gherardo Mazziotti

In questo capitolo vengono considerate solo alcune delle malattie surrenali. Infatti la malattia di Conn (“iperaldo-steronismo primitivo”) e il feocromocitoma (tumore della midollare del surrene), essendo responsabili di ipertensio-ni secondarie sono diffusamente trattati nel Capitolo 2.Come per le altre ghiandole endocrine, anche per le ghiandole surrenali si riconoscono malattie caratterizzate da iperfunzione (sindrome di Cushing, iperplasia surre-nale congenita), da ipofunzione (malattia di addison) o che possono decorrere, anche se non necessariamente, senza alterazioni funzionali (incidentalomi e carcinomi del surrene).

FISIOLOGIA DEL SuRRENE

La corticale del surrene produce tre diverse classi di or-moni che si differenziano per la loro struttura chimica e per l’azione biologica. La struttura di base è costitui-ta dal nucleo ciclopentanofenantrenico del colestero-lo, dal quale derivano tre tipi di steroidi: gli steroidi a 19 atomi di carbonio, che hanno un’azione prevalente-mente androgenica (deidroepiandrosterone, o DHEa, e androstenedione), e gli steroidi a 21 atomi di carbonio, che hanno un’azione mineralcorticoide (aldosterone e desossicorticosterone o DoC) o glucoattiva (cortisolo, corticosterone).Questi tre gruppi di steroidi sono sintetizzati in zone anatomicamente distinte della corteccia surrenale la cui denominazione deriva dalla disposizione delle cellule che le compongono [Fig. 62.1; in alto, rappresentazione schematica della biosintesi degli steroidi surrenali; l’enzi-ma 17-a-idrossilasi, presente solo nelle cellule delle zone fascicolata e reticolare, permette la sintesi di cortisolo; mentre l’enzima aldosterone-sintetasi (18-b-idrossilasi e 18-b-idrogenasi), presente solo nella zona glomerulare, permette la sintesi di aldosterone].Dall’esterno all’interno si riconoscono:• la zona glomerulare, di tenue spessore, formata

da cellule che si dispongono in formazioni rotondeggianti subito sotto la capsula surrenale;

• la zona fascicolata, formata da cellule di maggiori dimensioni disposte a palizzata in cordoni a direzione radiale (è quantitativamente quella maggiormente rappresentata);

• la zona reticolare, formata da cellule ricche di granuli di lipofuscina, disposte a formare un reticolo nella parte più prossima alla midollare.

In rapporto al differente contenuto enzimatico cellu-lare e ai diversi meccanismi di regolazione secretoria, la corteccia surrenale può essere suddivisa in due unità funzionalmente distinte: la prima, localizzata anatomi-camente nella zona glomerulare, produce aldosterone (presenta l’enzima aldosterone-sintetasi) ed è regolata principalmente dal sistema renina-angiotensina; la se-conda, localizzata nelle zone fascicolata e reticolare (pre-senta l’enzima 17-a-idrossilasi), produce glucocorticoidi (comunemente cortisolo) e androgeni sotto il controllo ipotalamo-ipofisario (aCTH) (si veda Fig. 62.1).Di seguito vengono riportati i principali fattori della rego-lazione della corticale surrenale, il meccanismo di azione e il ruolo fisiologico di aldosterone, cortisolo e androgeni.

Aldosterone

Regolazione secretoriaL’angiotensina II ha un effetto diretto sulle cellule della zona glomerulare, di cui stimola l’attività biosintetica e il trofismo. Come conseguenza, tutti i fattori che regolano l’attività del sistema renina-angiotensina si riflettono sulla produzione di aldosterone, il principale ormone mineral-corticoide prodotto dalla zona glomerulare della corticale del surrene (Fig. 62.2). I fattori che stimolano la secrezione di aldosterone, direttamente o attraverso il sistema renina-angiotensina, sono rappresentati nella parte sinistra del-la figura; i meccanismi che provocano inibizione della secrezione dell’ormone sono riportati nella parte destra della figura. attraverso la regolazione della secrezione di aldosterone il sistema renina-angiotesina rappresenta il principale sistema di controllo del volume dei fluidi extracellulari. D’altro canto, variazioni del volume extra-cellulare, attraverso corrispondenti variazioni del volume intravascolare effettivo, si riflettono sulla produzione di renina e quindi sull’attività del sistema renina-angioten-sina-aldosterone. In particolare, la riduzione del volume intravascolare, indipendentemente dalla causa che l’ha prodotta (disidratazione, emorragia massiva, perdita di sodio, ipoalbuminemia), provoca attivazione del sistema renina-angiotensina e della biosintesi di aldosterone. La ritenzione di sodio e acqua indotta dall’aldosterone tende, a sua volta, a correggere la riduzione del volume dei fluidi extracellulari. Si stabilisce pertanto un meccanismo di controregolazione negativa ad ansa lunga: l’aldosterone, attraverso la ritenzione di sodio e acqua, inibisce infatti la secrezione di renina e blocca quindi l’ulteriore attivazione dei meccanismi che stimolano la sua produzione.

parte 9 - MaLaTTIE ENDoCRINE 1394

In alcune condizioni patologiche in cui la pressione di perfusione del rene è cronicamente ridotta, per esempio quando una quantità cospicua della massa sanguigna è sequestrata nel distretto venoso come avviene nello scompenso congestizio oppure quando vi è una raccolta di liquido nella cavità peritoneale, come avviene nella cirrosi ascitogena, si ha una cronica iperstimolazione della secrezione di renina. In queste condizioni, definite di “iperaldosteronismo secondario”, un cronico aumen-to dell’attività renina-angiotensina provoca, indipen-dentemente dalla malattia di base che ne è responsabile, un’ipersecrezione di aldosterone.al contrario, un primitivo eccesso di aldosterone tende a sopprimere l’attività reninica. In questi casi si par-la di “iperaldosteronismo primario”, caratterizzato da

aumento dell’aldosterone plasmatico e urinario, con attività reninica soppressa e non stimolabile (si veda il Capitolo 2); la riduzione di angiotensina non è in grado di inibire la secrezione di aldosterone in quanto l’ormone è prodotto in modo autonomo (in genere da un adenoma).Un elemento assai rilevante nel controllo della produ-zione di aldosterone è la concentrazione di potassio indipendentemente dal sistema renina-angiotensina. L’iperkaliemia stimola direttamente la secrezione di al-dosterone che, a sua volta, aumenta l’eliminazione uri-naria di potassio. Il contrario avviene in condizioni di deplezione potassica. Questo asse aldosterone-potassio rappresenta un importante fattore di controllo dell’ome-ostasi del potassio.

Figura 62.1Organizzazione

strutturale del parenchima

surrenale nelle tre zone:

glomerulare, fascicolata

e reticolare.

Capitolo 62 - MaLaTTIE DEL SURRENE

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La somministrazione di aCTH stimola acutamente la secrezione di aldosterone, ma l’azione di stimolo è fu-gace e tende rapidamente a esaurirsi. pertanto, sia in fisiologia sia in clinica, l’aCTH riveste un ruolo minore nella regolazione della secrezione di aldosterone. Infat-ti, in condizioni di cronica carenza o di soppressione dell’aCTH, come per esempio in pazienti in trattamento cronico con corticosteroidi, non si osservano una signifi-cativa riduzione della produzione di aldosterone o segni clinici o biochimici indicativi di una carente attività mineraloattiva.oltre al sistema renina-angiotensina va segnalato il ruolo di un peptide vasoattivo, il peptide natriuretico atriale o aNp (atrial Natriuretic peptide) nella regolazione della secrezione dell’aldosterone. L’aNp è un ormone proteico prodotto dalle miocellule atriali, possiede azione diuretica e natriuretica rapida e potente e ha azione vasodilatatri-ce. L’aNp inibisce la biosintesi di aldosterone sia agendo direttamente sulle cellule della zona glomerulare in con-dizioni basali, sia inibendo la secrezione di aldosterone indotta dall’angiotensina II e dal potassio.

Meccanismo di azione e ruolo fisiologicoanalogamente agli altri steroidi, l’aldosterone esplica la sua azione a livello periferico, legandosi a un recettore citoplasmatico, noto come recettore dei mineralcorti-coidi, che rappresenta il mediatore indispensabile tra lo steroide e i meccanismi cellulari direttamente responsa-bili dell’effetto mineraloattivo. Tale recettore è maggior-mente espresso a livello del tubulo renale distale, dove l’aldosterone esercita la sua azione biologica peculiare. L’espressione del recettore è stata anche dimostrata a livello delle cellule mesangiali del glomerulo renale, a livello del colon, del polmone, del sistema cardiovasco-lare e del sistema nervoso centrale (SNC). L’espressione epiteliale del recettore dei mineralcorticoidi è sempre accompagnata dall’espressione dell’enzima 11-b-idrossi-steroidodeidrogenasi tipo 2 (11bHSD-2) che, attraverso l’inattivazione del cortisolo in cortisone, protegge il re-cettore dei mineralcorticoidi dall’azione dei glucocorticoi-di. Il recettore dei mineralcorticoidi lega ad alta affinità sia l’aldosterone sia il cortisolo. Quest’ultimo, essendo 1000 volte più concentrato dell’aldosterone tenderebbe a

Figura 62.2Regolazione della secrezione di aldosterone.

EFV = volume dei fluidi extracellulari; ANP = peptide natriuretico atriale; PA = pressione arteriosa.


legarsi al recettore spiazzando l’aldosterone. La protezione dell’enzima 11bHSD-2 non è presente nelle cellule non epiteliali che esprimono il recettore dei mineralcorticoidi (cellule ippocampali, fibroblasti cardiaci), dove quindi i glucocorticoidi possono esercitare un’azione attraverso questo recettore.Il ruolo fisiologico dell’aldosterone è quello di mante-nere nei limiti della norma il volume e la composizione dei fluidi extracellulari. L’effetto mineraloattivo consiste essenzialmente nel promuovere il riassorbimento di ioni sodio che vengono scambiati con ioni potassio e idrogeno a livello di vari sistemi secretori. Benché i recettori per i mineralcorticoidi siano presenti a livello di vari tessuti (ghiandole sudoripare, ghiandole salivari, tratto gastroin-testinale), da un punto di vista quantitativo, riveste im-portanza preminente l’effetto mineraloattivo che l’aldo-sterone esplica a livello del nefrone distale, dove gli ioni sodio vengono riassorbiti dal lume del tubulo, e gli ioni potassio e idrogeno vengono secreti nel lume tubulare e quindi eliminati con le urine.

Cortisolo

Regolazione secretoriaI glucocorticoidi sono prodotti prevalentemente dalle cellule della zona fascicolata, ma anche da quelle della zona reticolare del corticosurrene. L’attività secretoria di queste zone è aCTH-dipendente. L’asse ipotalamo-ipofisi-surrene è stato descritto in dettaglio nel Capitolo 60. Si ricorda, in sintesi, che il CRH prodotto nell’ipotalamo raggiunge, attraverso il sistema portale, l’adenoipofisi e stimola la liberazione di aCTH. Quest’ultimo, attraverso il circolo sistemico, raggiunge la corteccia surrenale, do-ve stimola la produzione di cortisolo, che è il principale ormone glucocorticoide nell’uomo. a loro volta, i livelli di cortisolo circolante inibiscono, con un meccanismo di controregolazione negativo, la produzione di CRH e aCTH. Il cortisolo possiede un peculiare ritmo circadia-no, caratterizzato da una progressiva riduzione dei livelli di cortisolo circolante nelle ore pomeridiane e notturne (valle o nadir alle ore 24.00) e da un progressivo aumento nelle prime ore del mattino con un picco intorno alle 8.00. Va infine ricordato che lo stress psichico, soprattutto cronico, causa un’aumentata produzione di cortisolo. Si ritiene, infine, che le cellule della zona fascicolata rispon-dano alla stimolazione acuta dell’aCTH con una brusca immissione in circolo di cortisolo, mentre le cellule della zona reticolare manterrebbero la secrezione basale di glu-cocorticoidi e quella indotta dalla stimolazione cronica con aCTH.

Meccanismo di azione e ruolo fisiologicoIl termine “glucocorticoidi” identifica questi ormoni per la loro azione importante di regolazione del metabolismo glucidico; tuttavia tale definizione appare riduttiva, in quanto la loro attività biologica interessa molti altri aspetti del metabolismo intermedio e regola l’attività di numerosi organi e apparati. analogamente agli altri ormoni steroi-dei, i glucocorticoidi esercitano la loro azione legandosi a un recettore specifico contenuto nel citoplasma cellulare. Recettori per i glucocorticoidi sono in pratica presenti in tutti i tessuti. Il complesso glucocorticoide-recettore va

incontro a una modificazione conformazionale che ne determina l’attivazione. penetra quindi nel nucleo e si lega a recettori specifici presenti sulla cromatina nucleare (glu-cocorticoid response elements), attivando la RNa-polimerasi e stimolando la sintesi di mRNa e di proteine. Benché i recettori siano simili in tutte le cellule, le proteine sinte-tizzate variano ampiamente da un tessuto all’altro e sono il risultato dell’espressione di geni specifici presenti in differenti tipi cellulari. L’azione periferica del cortisolo è finemente regolata dall’enzima 11bHSD, che esiste in due isoforme. L’isoforma 2 inattiva il cortisolo a cortisone pro-teggendo i recettori dei mineralcorticoidi ad alta affinità dall’azione dei glucocorticoidi, mentre l’isoforma 1 è ad attività prevalentemente reduttasica e riattiva il cortisolo dal cortisone assicurando, per esempio a livello epatico, un’adeguata attivazione dei recettori per i glucocorticoidi a bassa affinità. Lo studio di questo enzima ha acquisito notevole importanza negli ultimi anni: alterazioni dell’iso-enzima di tipo 1 sembrano correlate all’insulino-resistenza mentre l’inibizione dell’isoenzima di tipo 2 è descritta tra i possibili meccanismi eziopatogenetici dell’iperten-sione arteriosa essenziale, ma anche, più specificamente, dell’ipertensione del paziente con sindrome di Cushing.Quattro sono le aree principali a livello delle quali il cor-tisolo esercita il suo ruolo fisiologico:1. area del metabolismo intermedio;2. area cardiovascolare;3. SNC;4. sistema immunitario.

1. Sul metabolismo intermedio i glucocorticoidi esercitano numerose importanti azioni: (a) stimolo della proteolisi a livello muscolo-scheletrico e osseo; (b) stimolo della lipolisi a livello del tessuto adiposo; (c) stimolo della gluconeogenesi epatica ed effetto “controinsulare” sull’uptake di glucosio a livello epatico.

2. I glucocorticoidi aumentano la gittata cardiaca e il tono vascolare periferico (potenziamento dell’azione delle catecolamine). Inoltre, determinano ritenzione di sodio e di acqua (azione a livello del recettore dei mineralcorticoidi).

3. per ciò che riguarda l’SNC i glucocorticoidi sono fondamentali nella risposta allo stress ed esercitano un’influenza su molti aspetti comportamentali.

4. Infine i glucocorticoidi hanno un ruolo fisiologico ma soprattutto in concentrazioni sovrafisiologiche sulla risposta del sistema immunitario e sui meccanismi dell’infiammazione.

Androgeni

Regolazione secretoriaLa zona fascicolata e quella reticolare producono anche androgeni. In particolare, gli steroidi surrenali ad azione androgena sono il deidroepiandrosterone (DHEa), il suo derivato solfato (DHEa-S) e l’androstenedione. L’androste-nedione può essere convertito in testosterone nel surrene, ma la secrezione surrenale diretta di testosterone è minima. Gli androgeni di origine surrenale DHEa, DHEa-S e an-drostenedione hanno un’attività biologica intrinseca assai


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modesta, ma possono trasformarsi alla periferia nei più attivi testosterone e diidrotestosterone. In tal senso, benché il DHEa e il DHEa-S siano prodotti in maggior quantità, l’androstenedione è biologicamente più importante, in quanto più facilmente trasformato in testosterone a livello dei tessuti periferici. L’aCTH regola anche la secrezione de-gli androgeni a livello delle zone fascicolata e reticolare. I li-velli circolanti di DHEa e androstenedione dimostrano una periodicità circadiana concordante con quella dell’aCTH e del cortisolo. La concentrazione plasmatica dei due ormoni aumenta rapidamente dopo somministrazione di aCTH ed è soppressa dalla somministrazione di glucocorticoidi.Nelle zone fascicolata e reticolare vengono prodotte anche piccole quantità di estrogeni e progestinici. In condizioni fisiologiche, il ruolo del corticosurrene nella produzione di questi ormoni è trascurabile, tuttavia, in particolari

condizioni morbose (per esempio, tumori femminilizzan-ti) la produzione surrenale di tali ormoni può assumere rilevanza clinica.

Ruolo fisiologicoNel maschio il ruolo fisiologico degli androgeni surrenali è trascurabile; il testosterone derivato dalla conversione periferica di androstenedione contribuisce per meno del 5% alla produzione totale dell’ormone. In effetti, la po-tenza biologica di questi androgeni rispetto al testostero-ne è molto modesta (androgeni “deboli”). al contrario, nella femmina, in presenza di basse quantità circolanti di testosterone, questi androgeni “deboli” di origine sur-renale giocano un ruolo nella formazione dei caratteri sessuali secondari (per esempio, lo sviluppo pilifero in età puberale).

SINDROME DI CuSHING

Definizione ed epidemiologiaLa sindrome di Cushing, descritta per la prima volta nel 1932 da Harvey Cushing, è causata dagli effetti tissutali derivanti da un eccesso cronico di glucocorticoidi da qual-siasi causa (“ipercortisolismo”).La sindrome di Cushing è una patologia rara. Si stima che l’incidenza annuale della malattia di Cushing (adenoma ipofisario aCTH-secernente) vada da 0,1 a 1 nuovo caso per 100.000 (10% degli adenomi ipofisari), mentre le forme di sindrome di Cushing (benigne e maligne) sono ancora meno frequenti (oltre 5-6 volte). I tumori a secre-zione ectopica di aCTH/CRH hanno un’incidenza pari a un quarto circa rispetto agli adenomi ipofisari. Le donne sono colpite più frequentemente degli uomini (6:1). Si presenta a ogni età, ma più spesso tra i 10 e i 50 anni. Nei bambini i tumori surrenali sono più frequenti, rappresen-tando circa un terzo di tutti gli ipercortisolismi.

EziopatogenesiL’ipercortisolismo si classifica in endogeno, determinato da aumentata secrezione di cortisolo o aCTH, o esogeno, in seguito a cronica somministrazione di glucocorticoidi o più raramente di aCTH. a sua volta “la sindrome di Cu-shing endogena” può essere divisa in due grandi categorie: aCTH-dipendente e aCTH-indipendente (Tab. 62.1).Le forme aCTH-dipendenti sono le più frequenti (80-85% dei casi) e nell’80% dei casi si tratta della cosiddetta “ma-lattia di Cushing”, generalmente dovuta a un’iperprodu-zione di aCTH da parte di un adenoma ipofisario per lo più inferiore a 1 cm (microadenoma). Questi tumori sembrano costituiti da cellule lievemente diverse dalle normali cel-lule corticotrope resistenti però al feedback negativo dei glucocorticoidi. Sono stati descritti in letteratura rari casi di iperplasia delle cellule corticotrope.

Malattia di Cushing Gli studi volti a chiarire l’origine primitivamente ipotalamica o ipofisaria della malattia

di Cushing sono numerosissimi, anche se il loro inte-resse è andato scemando negli ultimi anni in seguito alle acquisizioni di biologia molecolare e al raffinarsi delle metodiche neuroradiologiche. Secondo l’“ipotesi ipotalamica”, una cronica iperstimolazione da parte del CRH e/o dell’aVp provocherebbe l’iperplasia delle cellule corticotrope e indurrebbe successivamente la forma-zione dell’adenoma aCTH-secernente. attualmente si ritiene più accreditata l’ipotesi di una lesione primitiva con un clone di cellule corticotrope ipofisarie responsabile dello sviluppo dell’adenoma (natura monoclonale delle cellule tumorali), in modo autonomo e indipendente dalla stimolazione ipotalamica. a conferma di questa ipote-si la presenza di un adenoma ipofisario evidenziato in un’elevatissima percentuale di pazienti con malattia di Cushing grazie all’avvento della risonanza magnetica (RM) e la guarigione della maggior parte dei pazienti dopo microadenomectomia selettiva. Resta comunque la possibilità che, in un piccolo subset di pazienti con iperplasia delle cellule corticotrope, l’iperstimolazione

Malattie causate da eccesso di ormoni corticosurrenali

ACTH- dipendente

dAdenoma ipofisario ACTH secernente (malattia di Cushing)

d Sindrome da ACTH /CRH ectopico (carcinoidi bronchiali, timici ecc.)

ACTH- indipendente

dAdenoma surrenaledCarcinoma surrenaled Iperplasia surrenale macronodulared Iperplasia surrenale micronodulare (inclusa

la sindrome di Carney)d Iperplasia surrenale da recettori anomali

(GIP, AVP, b-adrenergici, LH, serotonina)d Sindrome di McCune-Albright

Tabella 62.1 Classificazione degli ipercortisolismi


del CRH o, più probabilmente, dell’aVp possa avere un ruolo patogenetico.

Sindrome da produzione ectopica di ACTH (Si veda an-che il Capitolo 66.) La sindrome è causata da secrezione di aCTH da parte di tumori non ipofisari. Nella grande maggioranza dei casi la sindrome è rilevabile in portatori di microcitomi polmonari e di tumori carcinoidi bronchiali, timici e pancreatici. Si calcola che l’1-3% dei pazienti con microcitoma polmonare sviluppi una sindrome da aCTH ectopico clinicamente rilevante anche se la percentuale di pazienti con neoplasie polmonari positive all’immu-noistochimica per l’aCTH è molto più elevata. Si ritiene che l’assenza di ipercortisolismo in questi pazienti possa attribuirsi alla produzione da parte del tessuto neoplastico di precursori dell’aCTH biologicamente inattivi, ma dotati di immunoreattività. È stata descritta anche una sindrome di Cushing da produzione ectopica di CRH. Queste forme da aCTH ectopico possono mimare la malattia di Cushing mostrando una riposta ai test biochimici (sopprimibilità ad alte dosi di desametasone e risposta al CRH) tipica delle forme ipofisarie. Si tratta per lo più di tumori benigni di difficile localizzazione anche con le procedure diagnostiche più sofisticate per le loro ridotte dimensioni; possono essere però anche neoplasie maligne rapidamente progressive.

Tumori surrenali Relativamente alle forme aCTH- indipendenti nel 15-20% dei casi la sindrome di Cushing è secondaria a un adenoma o a un carcinoma surrenale. Gli adenomi surrenali sono tumori benigni della cor-teccia, generalmente solitari e solo occasionalmente multipli, dotati di un’autonoma secrezione steroidea. I carcinomi surrenali sono rari (0,02 % dei tumori maligni in generale) e sono dotati di una notevole invasività (si veda oltre, Carcinoma surrenale). adenomi e carcinomi surrenali sono di origine monoclonale, ma la loro pa-togenesi è ancora in parte sconosciuta. Gli adenomi e i carcinomi sono caratterizzati dalla produzione autonoma di glucocorticoidi, al di fuori del controllo ipotalamo-ipofisario quindi senza ritmo circadiano e svincolata dal meccanismo di controregolazione. L’iperproduzio-ne di cortisolo inibisce l’asse ipotalamo-ipofisario con soppressione dei livelli circolanti di aCTH e atrofia del corticosurrene controlaterale e del tessuto surrenale cir-costante non interessato dal tumore. Questi tumori sono tipicamente non sopprimibili con desametasone anche ad alte dosi. Mentre gli adenomi secernono abitualmente solo cortisolo, i carcinomi possono secernere, oltre al cor-tisolo, numerosi steroidi con diversa attività biologica: androgeni, steroidi mineraloattivi, estrogeni. L’iperpro-duzione di androgeni è talora spiccatamente elevata ed è causa, nelle pazienti di sesso femminile, di sintomi e segni clinici di virilizzazione che possono caratterizzare in modo preminente il quadro clinico.

Iperplasia surrenale micronodulare pigmentaria Una rara forma di ipercortisolismo è rappresentata dall’iper-plasia micronodulare pigmentaria (sindrome di Carney), che è una patologia familiare caratterizzata da numerosi piccoli noduli surrenali pigmentati ed è spesso associata a mixomi cardiaci e/o cutanei, a macchie pigmentate della cute e delle mucose e ad altri tumori endocrini (adenomi

ipofisari GH-secernenti, adenomi o carcinomi tiroidei, cisti ovariche, tumori a cellule del Sertoli) e non endocrini (mammella). Una mutazione germinale inattivante della subunità regolatoria di tipo Ia della protein chinasi a (pRKaR1a) è stata descritta nel 40-50% delle famiglie con Carney. Tra le sindromi genetiche con ipercortisolismo è da segnalare quella di McCune-albright, dovuta all’attiva-zione costitutiva della subunità a della proteina Gs.

Iperplasia micro/macronodulare da recettori anomali L’individuazione di altre forme di ipercortisolismo da iper-plasia micro/macronodulare ha complicato ulteriormente la patogenesi della sindrome di Cushing. Un’ipotesi in-trigante è che l’iperplasia surrenale dovuta allo stimolo cronico di aCTH o altri fattori possa evolvere verso forme surrenali nodulari con autonomia funzionale. Questa ipotesi, tuttavia, sembra contraddetta dall’osservazione che alcuni noduli surrenali sembrano ridursi dopo ri-mozione di un adenoma ipofisario a conferma della loro aCTH-dipendenza.Nelle forme di iperplasia surrenale bilaterale macrono-dulare la produzione di cortisolo sembra essere sotto il controllo di recettori anomali o ectopici [Gastric Inhi-bitory polypeptide (GIp), vasopressina, b-adrenenergici, hCG/H, serotonina], l’identificazione dei quali può aprire la strada a nuovi approcci farmacologici per il controllo dell’ipercortisolismo.

FisiopatologiaLe manifestazioni cliniche che caratterizzano la sindrome di Cushing sono causate, indipendentemente dall’origine della malattia, dalla cronica ipersecrezione di cortisolo. Nelle pazienti di sesso femminile si sovrappongono talora segni clinici di iperandrogenismo riferibili a un’eccessiva produzione di steroidi ad azione androgena. L’eventualità che i tumori ipofisari a cellule corticotrope raggiungano dimensioni tali da dare segni neurologici è eccezionale.Gli effetti clinici dell’ipercortisolismo sono riconducibili a un’esagerazione rispetto agli effetti fisiologici del cortisolo e ascrivibili alle principali aree di azione dell’ormone.

Metabolismo proteico e osseo L’azione dei glucocorticoi-di causa catabolismo proteico e ciò si rende particolarmen-te evidente a livello dei muscoli e del tessuto connettivo, dove determinano una serie di alterazioni dalle quali dipende in gran parte l’aspetto caratteristico di questi pa-zienti. L’atrofia delle masse muscolari è responsabile della magrezza degli arti, che appaiono sottili, in netto contra-sto con l’obesità del tronco e con l’aspetto a luna piena del volto (Fig. 62.3). oltre a ridurre la matrice proteica del tessuto osseo per la sua azione proteocatabolica, l’iper-cortisolismo provoca una serie di alterazioni a carico del metabolismo osseo che portano alla comparsa di un’oste-oporosi a basso turnover (prevalentemente trabecolare e quindi vertebrale). Si distinguono effetti diretti ed effetti indiretti. Il cortisolo in eccesso causa un’inibizione della maturazione e differenziazione degli osteoblasti con una contemporanea azione pro-apoptosica negli osteoblasti stessi e negli osteociti. L’ipercortisolismo è anche in grado di attivare il riassorbimento osseo attraverso la stimola-zione del RaNKL e l’inibizione dell’osteoprotegerina. Gli effetti negativi del cortisolo sul rimodellamento osseo


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possono essere anche indiretti, mediati dagli effetti negati-vi che i glucocorticoidi hanno sul metabolismo del calcio (riduzione dell’assorbimento intestinale e del riassorbi-mento renale), dalle alterazioni della dinamica secretoria del paratormone e dalla riduzione della secrezione di GH/IGF-1 e degli ormoni gonadici. a questo proposito, l’asse somatotropo è inibito dall’ipercortisolismo nel senso che vi è una riduzione della sintesi di GH basale o stimolata e l’azione dell’IGF-1 a livello tissutale è pure ridotta, con conseguente alterato accrescimento dei bambini affetti da ipercortisolismo. Inoltre, nell’ipercortisolismo è aumen-tata la produzione di steroidi ad azione androgenica che interferiscono con la normale funzionalità dell’apparato genitale. Nell’uomo i livelli di testosterone circolante sono ridotti; nella donna i livelli di estrogeni e progeste-rone circolanti sono di tipo anovulatorio, non subiscono cioè le fisiologiche oscillazioni legate al ciclo ovulatorio. L’origine di queste alterazioni è biunivoca: da una parte l’effetto inibitorio determinato dall’ipercortisolismo a li-vello gonadico con inibizione della sintesi di testosterone ed estrogeni a livello testicolare e ovarico, dall’altra l’inter-ferenza sulla responsività ipofisaria delle gonadotropine al GnRH e sulla produzione di GnRH. Nelle pazienti di sesso femminile l’iperproduzione di androgeni da parte del surrene può determinare manifestazioni di vero ipe-randrogenismo. L’irsutismo e i segni di virilizzazione, che sono espressione dell’iperandrogenismo, sono frequenti e gravi nelle pazienti con tumori surrenali, mentre sono scarsi o assenti nella malattia di Cushing da microade-noma ipofisario.

Metabolismo glucidico e lipidico L’eccesso di gluco-corticoidi sembra determinare, in periferia, un’alterazio-ne dell’uptake di glucosio riducendo la vasodilatazione insulino-mediata, riducendo la traslocazione del GLUT4 sulla superficie della membrana e aumentando la lipolisi.

a livello epatico i glucocorticoidi in eccesso determinano un aumento della gluconeogenesi e della glicogenolisi. È stata anche descritta, nelle condizioni di ipercortisolismo, un’aumentata attività del ciclo glucosio/glucosio 6-fosfato con defosforilazione del glucosio e sua dismissione dal fe-gato al circolo. In aggiunta i glucocorticoidi si oppongono alle azioni dell’insulina, compresa l’azione di riduzione dell’appetito a livello centrale.Nell’ipercortisolismo cronico è stata anche descritta un’aumentata produzione epatica di VLDL. Relativamen-te all’azione dei glucocorticoidi sul tessuto adiposo, in acuto i glucocorticoidi stimolano la lipoprotein-lipasi aumentando la produzione sistemica di glicerolo e la concentrazione plasmatica di NEFa. Nello stesso tempo inibiscono la lipasi ormono-sensibile del tessuto adiposo addominale. Questa azione in acuto correla bene con la caratteristica deposizione di grasso a livello addominale propria delle condizioni di ipercortisolismo cronico. Tale caratteristica può essere anche correlata a un’espressione della 11bHSD1 specifica nel tessuto adiposo viscerale, dove si osserva un’aumentata attività di questo enzima con conseguenti elevati livelli locali di cortisolo.In definitiva, gli effetti metabolici dell’ipercortisolismo sono alla base di importanti aspetti clinici e laboratoristici (obesità tronculare, facies lunare alla quale contribuisce la rubeosi da poliglobulia e la dilatazione dei piccoli vasi, assottigliamento degli arti superiori e inferiori, diabete mellito e intolleranza glucidica, dislipidemia) che costi-tuiscono la sindrome di Cushing.

Sistema cardiovascolare Il cortisolo in eccesso causa ipertensione arteriosa. La genesi dell’ipertensione è mul-tifattoriale ed è conseguenza di un aumento del volume plasmatico e delle resistenze periferiche, solo in parte legato all’attività mineralcorticoide del cortisolo e ai suoi effetti diretti sul sistema circolatorio. Infatti, l’eccesso di

Figura 62.3Paziente con sindrome di Cushing. Rappresentazione di alcuni reperti tipici della sindrome di Cushing.


glucocorticoidi può determinare l’aumento del volume circolante attraverso i seguenti meccanismi (Fig. 62.4): (1) espansione del volume extracellulare: cortisolo, de-sossicorticosterone e corticosterone possiedono attività mineralcorticoide e provocano ritenzione di acqua e sodio a livello del tubulo renale distale. Un ruolo importante è svolto dalla 11bHSD2 che, se inattivata, permette al cortisolo di legarsi con meccanismo di spillover al recet-tore dell’aldosterone; (2) redistribuzione del sodio dagli spazi intra- a quelli extracellulari; (3) maggiore gittata cardiaca mediata dall’incremento relativo dell’adrenalina (aumentata attività dell’enzima feniletanolamina-N-metil-transferasi); (4) attivazione dell’aTpasi ouabaina-sensibile Na+/K+ dipendente.Inoltre, l’eccesso di glucocorticoidi determina l’aumento delle resistenze periferiche causando: (1) aumentati livelli circolanti di angiotensina II (aumentata produzione epa-tica di angiotensinogeno); (2) inibizione del catabolismo periferico delle catecolamine in particolare della noradre-nalina; (3) aumentata reattività vascolare all’azione di altri vasocostrittori (catecolamine e angiotensina); (4) inibizione di sistemi con azione vasodilatatrice (chinine/callicreine e prostaglandine, ossido nitrico); (5) azione diretta dei glucocorticoidi sui recettori cardiovascolari; (6) aumento dell’eritropoietina.È probabile infine che intervengano anche fattori ge-netici, come suggerito dalla recente identificazione di polimorfismi del recettore dei glucocorticoidi associati ad aumentata sensibilità recettoriale. Come alcuni studi suggeriscono, questi polimorfismi potrebbero avere im-portanti implicazioni anche nello sviluppo dell’iperten-sione essenziale.Il rischio cardiovascolare dei pazienti con sindrome di Cushing è incrementato anche per una trombofilia cor-

relata a un aumento del fattore VIII, del fattore di von Willebrand, dell’inibitore dell’attivatore del plasminogeno (paI-1) con conseguente riduzione della capacità fibrino-litica. È stato descritto anche un aumento dei fattori della coagulazione II, V, VII, IX, X, XI e XII.

Sistema immunitario È noto che l’eccesso di gluco-corticoidi sopprime la risposta immunitaria, con rischio di riattivazione di infezioni latenti. I glucocorticoidi in eccesso inibiscono molte fasi della risposta immunitaria, comprese la proliferazione dei linfociti e la produzione di immunoglobuline, citochine e mediatori proinfiammato-ri. I glucocorticoidi alterano l’immunità cellulo-mediata, riducendo il numero dei linfociti circolanti, in partico-lare dei linfociti T, per ridistribuzione dei linfociti dal compartimento intravascolare alla milza, ai linfonodi, al dotto toracico e al midollo osseo. Inoltre, i glucocorticoidi inibiscono la produzione e l’azione dei mediatori dell’in-fiammazione, come le citochine e le prostaglandine. I glu-cocorticoidi inibiscono l’attivazione del fattore nucleare K B (NF-kB), un fattore di trascrizione con un ruolo centrale nell’induzione dell’espressione del gene per le citochine, attraverso l’induzione di un inibitore citoplasmatico di NF-kB (I kB), che lega NF-kB, sequestrandolo nel citopla-sma e prevenendo così la sua traslocazione nel nucleo. Le prostaglandine sono tra i mediatori della risposta in-fiammatoria e i glucocorticoidi inibiscono la loro sintesi, attraverso l’inibizione del processo di attivazione della fosfolipasi a2. Un altro meccanismo possibile per l’azione antinfiammatoria dei glucocorticoidi è l’inibizione degli attivatori del plasminogeno, proteasi che convertono il plasminogeno a plasmina. La plasmina cliva il chininoge-no in potenti chinine, che determinano vasodilatazione e incremento della permeabilità capillare.

Figura 62.4Meccanismi

coinvolti nella patogenesi

dell’ipertensione arteriosa che compare nei

pazienti affetti da ipercortisolismo.

(Da: Laragh H, Brenner BM, editors. Hypertension: pathophysiology, diagnosis, and management. New York: Raven press; 1995, modificata.)


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Sistema nervoso centrale L’SNC è un target importante dell’attività dei glucocorticoidi. Recettori per glucocor-ticoidi e mineralcorticoidi sono presenti in diverse aree dell’encefalo di roditore come l’ippocampo, l’ipotala-mo, il cervelletto e la corteccia. alcune risposte neuro-nali sono così rapide da essere mediate dall’attivazio-ne trascrizionale di geni target da parte del complesso recettore-glucocorticoide. Queste risposte includono modifiche nell’attività elettrica come l’iperpolarizzazione della membrana cellulare o la soppressione dell’attività elettrica spontanea. L’osservazione che l’esposizione cronica ai glucocorticoidi possa causare la morte dei neuroni, specialmente nell’ippocampo, ha recentemen-te sollevato interesse sul rapporto fra glucocorticoidi e funzioni cognitive, memoria o malattie degenerative come l’alzheimer. Il blocco locale nella generazione di cortisolo da parte della 11bHSD1 sembra migliora-re le funzioni cognitive. Nell’occhio i glucocorticoidi aumentano la pressione intraoculare, aumentando la produzione dell’umor acqueo e inibendone il drenaggio attraverso il deposito di matrice all’interno del reticolo trabecolare.

Manifestazioni clinicheLe manifestazioni cliniche che caratterizzano la sindro-me di Cushing sono numerose e importanti: ipertensio-ne, aumento ponderale, diabete mellito, amenorrea, do-lori ossei. Esse non compaiono secondo una successione precisa, ma spesso ciò che caratterizza la storia clinica è che insorgono in modo concomitante. Se è pur vero che la triade diabete mellito, obesità e ipertensione è assai rappresentata nella popolazione generale, non necessa-riamente rappresenta una manifestazione peculiare della sindrome di Cushing; l’esame obiettivo del malato può fornire elementi diagnostici aggiuntivi assai significa-tivi e chiaramente indicativi (Tab. 62.2). Innanzitutto,

l’obesità ha infatti una tipica distribuzione “centrale” con accumulo di tessuto adiposo al volto, al collo, al tronco e ai fianchi, mentre gli arti sono caratteristica-mente sottili principalmente per l’ipotrofia muscolare. L’accumulo di adipe al volto provoca la tipica facies “a luna piena” con concomitanza anche della rubeosi delle guance e dall’eccesso di peluria nel sesso femminile. La raccolta di adipe al collo è particolarmente spiccata nelle regioni sopraclaveari e in sede cervico-dorsale, dove forma un accumulo ben delimitato, noto come “gibbo”. per il cedimento dei muscoli retti addominali il ventre è pendulo. L’atteggiamento del paziente è anche carat-terizzato da un’accentuazione della cifosi della colonna dorsale (si veda Fig. 62.3). Infatti, sono particolarmente frequenti le fratture vertebrali osteoporotiche che, pur essendo in molti casi asintomatiche, rappresentano una complicanza temibile in quanto causano un’alte-rata dinamica strutturale della colonna vertebrale con predisposizione a sviluppare fratture multiple con un meccanismo definito come “effetto domino”.La cute è sottile, atrofica, fragile; si formano ecchimosi per minimi traumi. petecchie e manifestazioni di porpora compaiono con grande facilità. Nel 50-70% dei pazien-ti sono presenti patognomiche smagliature di colorito rosso-purpureo (“strie rubre”) sull’addome, sulle natiche e all’interno delle cosce le strie rubre si presentano spesso numerose e parallele come se il paziente avesse subito una serie di graffiature. Vanno distinte dalle strie distense presenti nell’obesità comune per effetto della distensione del derma da parte del tessuto adiposo. L’eccesso di cor-tisolo, infatti, determinando distruzione delle strutture elastiche e collageniche del derma, provoca la visibilità sotto la superficie cutanea delle strutture vascolari di vene e capillari.L’ipotrofia muscolare è particolarmente accentuata a livel-lo dei muscoli prossimali degli arti inferiori e il paziente può fare fatica a salire le scale o a issarsi sui gradini del treno o del tram.La sindrome di Cushing presenta molte delle alterazioni tipiche della sindrome metabolica, che è responsabile dell’aumento del rischio cardiovascolare con incremento di circa quattro volte della mortalità dei pazienti. L’iper-tensione è presente nel 45-80% dei pazienti e può essere il primo segno della malattia. Quando rilevata in bambini e adolescenti deve far porre il sospetto di sindrome di Cushing. L’ipertensione è generalmente lieve o modera-ta, potendo anche essere severa e mal controllata dalla terapia farmacologica nelle forme con importante secre-zione di cortisolo. In molti pazienti l’ipertensione viene corretta dalla terapia dell’ipercortisolismo, ma in alcuni pazienti essa persiste anche dopo la correzione dell’eccesso di cortisolo come espressione delle alterazioni vascolari irreversibili indotte dall’aumento cronico dei livelli dei glucocorticoidi. Nel 20-50% dei pazienti è presente diabe-te mellito tipo 2 e nel 40-90% una intolleranza ai glucidi. È frequente una dislipidemia mista con ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia, che in parte correla con la presenza dell’obesità centrale che si riscontra nella sindrome di Cushing.Nella sindrome di Cushing è presente uno stato di iper-coagulabilità che predispone alla comparsa di trombosi del distretto venoso.

Generali Disfunzione gonadicad Obesità del

tronco45-80 % d Irregolarità

mestruali80-95 %

d Iperten sione 45-80 % d Impotenza 65-90 %d Cefalea 10-50 % d Calo

della libido65-95 %

Cutanee Muscolo-scheletriche

d Pletorad Irsutismo

70-90 %70-80 %

d Osteopenia-porosi

75-85 %

d Strie rubre 50-70 % d Astenia 30-90 %

Neuropsichiatriche 65-95 % Metaboliched Calcoli renali 15-20 %d Intolleranza

glucidica40-90 %

d Diabete 20-50 %d Dislipidemia 70-90 %

Tabella 62.2 Manifestazioni cliniche della sindrome di Cushing


La sindrome di Cushing causa la comparsa di un’osteopo-rosi che è tipicamente a basso turnover, quale espressione della ridotta attività osteoblastica indotta dall’eccesso di glucocorticoidi. Un aspetto peculiare dell’osteoporosi da glucocorticoidi è l’incremento del rischio di fratture anche in presenza di una densità minerale ossea di poco ridotta rispetto alla popolazione generale. Tale discre-panza è comune ad altre forme di osteoporosi secondaria e riflette il fatto che la misurazione della densità ossea con le tecniche utilizzate di routine (DEXa) consente di valutare la massa ossea ma non la qualità dell’osso, che è particolarmente compromessa nell’osteoporosi da glu-cocorticoidi. Nell’osteoporosi da glucocorticoidi è spesso presente una ipovitaminosi D che contribuisce al danno osseo indotto dall’eccesso di glucocorticoidi. L’aumentata eliminazione di calcio con le urine sarebbe responsabile della maggiore incidenza di calcolosi renale osservata nei pazienti con sindrome di Cushing.L’osteoporosi della sindrome di Cushing è in genere re-versibile dopo la correzione dell’ipercortisolismo, ma vi sono casi per i quali la correzione dell’osteoporosi è lenta e incompleta.I disturbi della sfera sessuale sono frequenti e precoci; come detto sopra, l’ipercortisolismo, interferendo preva-lentemente con la secrezione gonadotropinica, provoca anovulazione e oligoamenorrea nella donna, diminuzione della libido, impotenza e oligospermia nel maschio.La quasi totalità dei pazienti con sindrome di Cushing presenta alterazioni psichiche. Nella maggioranza dei casi si tratta di manifestazioni minori: instabilità emotiva con bruschi cambiamenti di umore, accentuata irritabilità, difficoltà di concentrazione, periodi di apatia alternati ad altri di eccitazione, scadimento della memoria. Tuttavia, alterazioni neuropsichiche di sicura rilevanza clinica so-no presenti in circa il 30% dei pazienti con sindrome di Cushing. Le manifestazioni più frequenti nei bambini con sindrome di Cushing sono quelle ossessivo-compulsive, mentre negli adulti sono frequenti la depressione del tono dell’umore e il deficit cognitivo. Di particolare in-teresse è la frequente diversità di effetti psichici esercitati dall’eccesso di cortisolo endogeno ed esogeno (sindrome di Cushing da terapia cronica con glucocorticoidi). Infatti, nel primo caso prevalgono sintomi depressivi, mentre nel secondo caso sintomi eccitativi. proprio in pazienti in terapia cronica steroidea la comparsa di sintomatologia neuropsichica può rappresentare un problema di non facile soluzione nel decision making terapeutico: infatti, potrebbero essere dovuti a un eccesso nel dosaggio di glucocorticoidi (nel qual caso sarebbe necessaria la ridu-zione della posologia) o essere riferibili a localizzazione cerebrale della malattia di base (per esempio, LES), nel qual caso sarebbe necessario un aumento della posologia del glucocorticoide.

Forme cliniche particolari1. Tumori surrenali a prevalente secrezione androgena.

Sindromi adreno-genitali acquisite. In alcuni tumori surrenali, in genere maligni, si ha una spiccata ipersecrezione di steroidi androgeni che imprimono al quadro clinico, specie nelle pazienti di sesso femminile, caratteristiche peculiari, in quanto le manifestazioni di iperandrogenismo

si sovrappongono o prevalgono su quelle dell’ipercortisolismo. Le masse muscolari non sono ipotrofiche, ma anzi ipertrofiche; lo sviluppo dell’apparato pilifero non si limita a pochi peli sottili alle regioni preauricolari, ma assume i caratteri di un vero irsutismo con comparsa di peli terminali in tutte le aree androgeno-sensibili: al mento, all’addome, al tronco. I capelli si fanno invece più sottili e si osserva una regressione della linea di attacco sulla fronte e sulle tempie, con uno stempiamento di tipo maschile. acne e seborrea sono quasi costantemente presenti. La voce assume una tonalità bassa. Le manifestazioni di virilizzazione sono completate dalle alterazioni dei genitali con clitoridomegalia.

Se il tumore surrenale androgeno-secernente si sviluppa in età prepubere provoca una pseudopubertà precoce, isosessuale nel maschio ed eterosessuale nella femmina (si veda il Capitolo 63).

2. Sindrome di Cushing ciclica. Il quadro clinico può essere ulteriormente complicato dalla possibilità di forme cicliche che, più frequentemente, sono di origine ipofisaria, ma possono anche essere di origine ectopica o surrenale. In queste condizioni, le variazioni di cortisolo si accompagnano ad alterazioni cicliche del quadro clinico con aumento ponderale, ritenzione idrica, ipertensione arteriosa ecc. L’ipercortisolismo è intermittente e si alterna a fasi di completa remissione, la durata delle diverse fasi è imprevedibile e può variare da qualche giorno a mesi o anni.

3. Sindrome di Cushing da abnorme espressione recettoriale. Sono state recentemente descritte forme di ipercortisolismo legate a un’abnorme espressione recettoriale a livello delle cellule surrenali. Si tratta di condizioni estremamente rare. È possibile che il surrene esprima i recettori per il GIp e la secrezione di cortisolo raggiunge i valori massimi con l’ingestione di cibo, seguendo parallelamente la cinetica della secrezione di GIp. In alternativa le cellule surrenali esprimono recettori b-adrenergici, e la secrezione di cortisolo è mediata dalle catecolamine e inibita dalla somministrazione di farmaci b-bloccanti, come il propranololo.

4. Pseudo-Cushing. Lo pseudo-Cushing può essere definito come una condizione di lieve ipercortisolismo, associata a diverse patologie che si caratterizzano per un’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. La risoluzione della malattia di base si associa invariabilmente alla scomparsa dell’ipercortisolismo. alcuni disturbi psichici (depressione, disturbi ansiosi, disturbi ossessivo-compulsivi), diabete mellito in scarso compenso metabolico e l’alcolismo possono essere associati a un lieve ipercortisolismo e presentare ai test ormonali risultati compatibili con la diagnosi di sindrome di Cushing come l’anormale soppressione al desametasone e valori di cortisolo libero urinario moderatamente elevati. Come di seguito riportato, la somministrazione di CRH dopo soppressione con desametasone rappresenta uno dei test più utili per la diagnosi differenziale fra Cushing e pseudo-Cushing. più in particolare,


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nell’alcolismo, accanto all’alterato metabolismo del cortisolo causato dall’epatopatia alcolica, si osserva anche un’aumentata secrezione di cortisolo che sembrerebbe indotta direttamente dall’alcol. Un’ipotesi alternativa è che gli elevati livelli di vasopressina, presenti in un’epatopatia in fase di scompenso, possano attivare l’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. In questo caso il dato anamnestico dell’abuso alcolico supporta la diagnosi differenziale confermata dalla risoluzione dell’ipercortisolismo dopo astinenza da alcol. più complessa la diagnosi differenziale nel caso della depressione, poiché rappresenta una condizione spesso presente anche nei pazienti con sindrome di Cushing. anche in questo caso, tuttavia, la risoluzione di un quadro di depressione “primaria” comporta la normalizzazione delle alterazioni biochimiche dell’asse surrenale. Non presenta invece particolari difficoltà escludere una sindrome di Cushing nel caso si presenti un paziente obeso. Nell’obeso la secrezione di cortisolo è moderatamente elevata in seguito all’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Tuttavia, la cortisolemia è normale e i valori di cortisolo libero urinario normali o lievemente aumentati per un aumento della clearance del cortisolo (ridotta conversione epatica del cortisone a cortisolo da parte della 11-b-idrossisteroidogenasi di tipo 1 e aumentata conversione del cortisolo ai suoi derivati 5a ridotti).

anche la resistenza generalizzata ai glucocorticoidi, malattia ereditaria caratterizzata da mutazione nel dominio legante lo steroide del recettore dei glucocorticoidi, può rientrare fra le cause di pseudo-Cushing. poiché vi è un ridotto feedback da parte dei glucocorticoidi, i livelli di aCTH e, quindi, di cortisolo, sono elevati. Questi individui sono resistenti alla soppressione con basse dosi di desametasone, ma rispondono ad alte dosi. possono presentare segni clinici da eccesso di mineralcorticoidi e/o androgeni. I classici danni d’organo indotti dall’ipercortisolismo come la miopatia, la facilità alle ecchimosi, l’osteoporosi non sono presenti. Insieme all’anamnesi familiare propria delle patologie ereditarie, la valutazione della densità minerale ossea può essere di aiuto nella diagnosi differenziale; essa infatti risulta ridotta nella sindrome di Cushing e normale, o aumentata per l’eccesso di androgeni, nelle donne con resistenza ai glucocorticoidi.

5. Sindrome da ACTH ectopico. Si veda il Capitolo 66.

DiagnosiEsami di routine L’ipercortisolismo provoca alterazioni di alcuni esami ematochimici di routine come ipergli-cemia basale con eventuale risposta di tipo diabetico al test da carico orale di glucosio. all’emocromo si rilevano frequentemente una modesta poliglobulia da stimola-zione della matrice eritropoietica e una leucocitosi con deplezione degli eosinofili e dei linfociti circolanti per alterata ridistribuzione dei leucociti tra compartimento vascolare e altri compartimenti. In tutte le forme di sin-drome di Cushing può essere presente un’ipokaliemia

che risulta essere più marcata nella sindrome da aCTH ectopico e nei tumori maligni. La calcemia è nella norma; le concentrazioni sieriche di fosforo sono ai limiti infe-riori o ridotte. L’ipercalciuria è rilevabile nel 40% circa dei casi. Vi possono essere alterazioni del profilo lipidico (iperlipemia mista).

Esami ormonali di base La determinazione del cortiso-lo plasmatico al mattino ha scarso significato per la sua ampia variabilità, perché anche nei soggetti normali è il momento di picco della cortisolemia e i livelli di cortisolo possono anche risentire dello stress legato al prelievo. pertanto, vi può essere sovrapposizione tra i livelli di corti-solemia alle ore 8.00 dei soggetti normali e con sindrome di Cushing. Comune, invece, nei pazienti con sindrome di Cushing è la perdita del normale ritmo circadiano e la presenza quindi di un’elevata cortisolemia alle ore 23.00 sembra essere un indice precoce e sensibile di ipercorti-solismo con valori soglia di cortisolemia tra 1,8 mg/dL e 7,5 mg/dL, a seconda degli autori (Tab. 62.3). È necessario, inoltre, che il paziente sia in ambiente ospedaliero e stia dormendo, condizioni nelle quali il test è stato validato. Questo può essere un limite alla sua applicazione.La determinazione del cortisolo libero urinario (CLU), in-dice del cortisolo circolante non legato alle proteine e bio-logicamente attivo, è uno dei test principali per la diagnosi di ipercortisolismo, ma è meno affidabile per identificare le forme di ipercortisolismo subclinico. Questo test ha lo svantaggio di richiedere una raccolta urine delle 24 ore (la creatinina urinaria dovrebbe essere misurata per verificare una adeguata raccolta), una specificità non ottimale e una variabilità tra i valori di normalità nei differenti laboratori. Inoltre, in caso di insufficienza renale, riducendosi l’escre-zione urinaria di cortisolo, elevati valori di CLU possono risultare falsamente normali. per contro, elevati volumi

Diagnosi di ipercortisolismo1. Cortisolo libero urinario2. Test di soppressione overnight a basse dosi (1 mg DST)

per cortisolo plasmatico3. Cortisolo salivare4. Cortisolo plasmatico ore 23.005. Test di soppressione a basse dosi “classico” (2 mg DST × 2

gg) + CRH test per cortisolo plasmatico

Diagnosi differenziale degli ipercortisolismi1. ACTH plasmatico2. Test di soppressione con desametasone ad alte dosi

(DST 8 mg) per cortisolo plasmatico o cortisolo libero urinario

3. Test di stimolo con CRH (1 mg/kg)4. RM ipofisaria5. Cateterismo dei seni petrosi6. TC/RM collo-torace-addome7. Octreoscan

DST = test al desametasone.

Tabella 62.3 Esami utilizzati nell’approccio diagnostico al paziente con ipercortisolismo


di urine possono ridurre la quota di cortisolo riassorbito, determinando così un aumento del cortisolo urinario. Inoltre, tutti gli stati di pseudo-Cushing (depressione e altri problemi psichiatrici, obesità severa, alcolismo), condizioni cliniche nelle quali vi è un’attivazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene in assenza però di una vera e propria sin-drome di Cushing, possono associarsi a CLU elevato e il dosaggio del CLU con metodo radioimmunologico o im-munometrico tende a sovrastimare l’escrezione di cortisolo per l’interferenza di alcuni metaboliti. Questo problema è stato risolto con l’utilizzo dei sistemi di cromatografia liquida ad alta pressione (HpLC) o di gas cromatografia di massa che consentono di distinguere con grande precisione il cortisolo dai suoi metaboliti e da altri glucocorticoidi di sintesi. Queste tecniche sono molto specifiche, tuttavia, non sono ancora molto diffuse e hanno un costo elevato. per l’estrema variabilità dell’escrezione urinaria di cortisolo, in caso di evidente sospetto clinico si raccomandano tre successive determinazioni di CLU. Valori di CLU superiori a quattro volte il limite massimo di normalità (differente a seconda del metodo usato) possono essere considerati diagnostici per la sindrome di Cushing.Il cortisolo salivare è stabile per qualche giorno anche se conservato a temperatura ambiente, e la sua concentrazione correla con quella del cortisolo libero. per queste ragioni e per la facilità del suo campionamento, il test può essere proposto nella diagnosi dell’ipercortisolismo specialmente quando si sospetta una sindrome di Cushing ciclica e vi sia la neces-sità di un campionamento ripetuto. La misura del cortisolo salivare notturno (ore 23.00), in particolare, rappresenta un modo molto semplice per identificare con alta sensibilità e specificità pazienti con ipercortisolismo. Un limite al suo utilizzo è dovuto, però, alla necessità che ogni singolo centro debba validare i valori normali di riferimento in funzione del metodo di misura utilizzato. Dal momento che le ghiandole salivari esprimono la 11bHSD2, individui che assumono liquirizia o masticano tabacco (contenente l’acido glicirrico, inibitore della 11bHSD2) possono presentare valori falsamen-te elevati di cortisolo salivare. per lo stesso motivo si consiglia di evitare il fumo il giorno della raccolta.La determinazione dell’aCTH plasmatico basale non è pra-ticamente utile nella diagnosi della sindrome di Cushing (anche per le difficoltà tecniche del dosaggio e non sempre corretta conservazione del campione). Un aCTH plasma-tico indosabile o inferiore a 10 pg/mL al mattino indica una primitiva e autonoma secrezione surrenale di cortiso-lo che sopprime il CRH ipotalamico e le cellule ipofisarie corticotrope. Tuttavia, in alcuni pazienti con sindrome di Cushing di origine surrenale e ipercortisolismo subclinico o ciclico i livelli di aCTH possono non essere completamente soppressi e risultare nel range di norma (10-60 pg/mL). I pa-zienti con malattia di Cushing hanno generalmente valori ai limiti superiori della norma di aCTH, mentre i livelli di aCTH sono generalmente più elevati nelle forme ectopiche. Bisogna tuttavia ricordare che in molti casi i livelli di aCTH nelle due forme sono sovrapponibili e l’aCTH può risultare nel “range” di norma anche nelle forme ectopiche.

Test dinamici1. Test al desametasone a basse dosi. Il test di

soppressione con desametasone a basse dosi rappresenta un ottimo e semplice test di screening,

cioè permette di effettuare una diagnosi di ipercortisolismo da “qualsiasi causa”. Il test prevede l’utilizzo del desametasone, potente glucocorticoide di sintesi, che può inibire acutamente la secrezione di aCTH senza interferire con la successiva misurazione del cortisolo. Il test rapido di soppressione notturna (overnight) consiste nella determinazione del cortisolo plasmatico tra le ore 8.00 e le ore 9.00 del mattino, a digiuno, dopo aver assunto, la sera precedente 1 mg (2 cpr da 0,5 mg), di desametasone per os tra le ore 23 e le ore 24. Una concentrazione di cortisolo inferiore a 1,8 mg/dL esclude generalmente la presenza di una sindrome di Cushing. L’impiego di questo nuovo limite migliora la sensibilità di questo test diagnostico. Infatti, il tradizionale valore di 5 mg/dL si è dimostrato insufficiente nella diagnosi degli ipercortisolismi di lieve entità e subclinici. Tra i possibili fattori in grado di determinare false risposte positive devono essere ricordati, oltre ai casi di pseudo-Cushing, l’aumento della CBG (Cortisol Binding protein) plasmatica (trattamenti estrogenici, gravidanza), un ridotto assorbimento del desametasone e, infine, un aumento del suo metabolismo (barbiturici, fenitoina, carbamazepina).

Il test di soppressione classico a basse dosi con desametasone (test di Liddle) richiede una maggiore collaborazione da parte del paziente, che deve assumere per os 0,5 mg di desametasone ogni 6 ore per 2 giorni. Una normale soppressione si ha se il CLU, misurato nel secondo giorno di assunzione del desametasone, non supera i 10 mg/24 ore, oppure se il cortisolo plasmatico al mattino dopo l’ultima dose di desametasone è inferiore a 1,8 mg/dL. anche per questo test valgono le considerazioni fatte per quello overnight sui possibili falsi positivi, anche se sembra che la somministrazione ripetuta di desametasone ne riduca la variabilità individuale. Il CRH (1 mg/kg e.v. in bolo) test dopo soppressione con 2 mg di desametasone sembra essere molto affidabile nel differenziare i pazienti con pseudo-Cushing. In questo caso la prima somministrazione di desametasone deve essere posticipata alle ore 12 e il CRH ovino viene somministrato e.v. alle 8.00 del mattino (due ore dopo l’ultima dose di desametasone). Solo i pazienti con sindrome di Cushing presentano una cortisolemia superiore a 1,4 mg/dL dopo 15 min dallo stimolo con CRH ovino.

2. Test di soppressione con desametasone ad alte dosi. È un utile test per discriminare le differenti forme di sindrome di Cushing. Il desametasone può essere somministrato per os in singola dose (8 mg alle ore 23.00 misurando il cortisolo plasmatico al mattino successivo), oppure durante due giorni (2 mg ogni 6 ore per 48 ore misurando poi il cortisolo plasmatico e quello urinario nel corso del secondo giorno). alte dosi di desametasone sopprimono la secrezione di aCTH nella maggior parte degli adenomi ipofisari (80-90%), ma non nei tumori ectopici poco differenziati. purtroppo, un’adeguata soppressione di cortisolo (> 50% versus il valore basale) si può avere anche in una percentuale significativa di tumori


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ectopici aCTH-secernenti ben differenziati (per esempio, carcinoidi bronchiali). I valori di aCTH già soppressi, tipici delle forme di Cushing surrenali, spiegano perché il test di soppressione con alte dosi di desametasone non modifica in alcun modo la concentrazione di cortisolo (Fig. 62.5).

Non vi è attualmente indicazione clinica all’utilizzo di test di stimolo. Infatti, anche se lo stimolo con CRH determina un netto incremento dell’aCTH e del cortisolo nella maggior parte dei tumori ipofisari aCTH-secernenti mentre non si hanno, invece, significative modificazioni nei tumori surrenali e nei tumori a secrezione ectopica di aCTH, questi ultimi eccezionalmente possano mostrare risposte ormonali del tutto sovrapponibili ai corticotropinomi. Inoltre non c’è ancora accordo sui criteri interpretativi di questo test, che possono cambiare a seconda del tipo di CRH (umano o ovino) utilizzato, dei criteri di interpretazione (incremento di aCTH > 35-50% e/o di cortisolo > 14-20%) e dell’intervallo temporale analizzato (aCTH a 15-30 min o cortisolo a 15-45 min) dopo l’iniezione e.v. di CRH.

Esami strumentali Il percorso diagnostico può essere considerato concluso se la RM identifica una focalità ipofisaria (> 3 mm) in pazienti con parametri clini-ci e ormonali dinamici concordanti per malattia di Cushing. Un adenoma ipofisario è evidenziato allo studio RM nella maggior parte dei pazienti (~80%) con

malattia di Cushing. Deve, però, essere ricordata l’ele-vata prevalenza (10%) nella popolazione generale di incidentalomi ipofisari che generalmente sono inferiori ai 5 mm di diametro. Quando vi è evidenza clinica e biochimica di ipercortisolismo aCTH-dipendente, ma la RM non evidenzia l’adenoma ipofisario (in genere perché troppo piccolo) può essere necessario eseguire (in centri specializzati) il cateterismo dei seni petrosi per il dosaggio dell’aCTH allo scopo di confermare la diagnosi e permettere un’approssimativa localizzazio-ne (lato destro o sinistro) dell’adenoma in previsione dell’intervento chirurgico. Dopo aver posizionato bila-teralmente i cateteri, andranno prelevati i campioni di sangue refluo ipofisario in condizioni basali, 3 e 5 min (in alcuni centri anche 10 min) dopo, 100 mg o 1 mg/kg e.v. di CRH ovino o umano. Simultaneamente andran-no anche prelevati campioni di sangue da una vena periferica. La presenza di un gradiente significativo tra i livelli di aCTH centrali e periferici (rapporto centro/periferia > 2 sui valori basali oppure > 3 dopo stimolo con CRH) conferma l’origine ipofisaria della sindrome e permette di identificare il lato dell’ipofisi a livello del quale è verosimilmente posto il microadenoma. La mancanza di detto gradiente indirizza, invece, verso una secrezione ectopica di aCTH. Se il cateterismo dei seni petrosi ha escluso una secrezione ipofisaria di aCTH, la localizzazione del tumore responsabile della secrezione ectopica di aCTH rappresenta la fase finale dell’iter diagnostico (si veda il Capitolo 66). Nel

Figura 62.5Iter diagnostico nel paziente con ipercortisolismo. DST = test al desametasone.

(Da: J Clin Endocrinol Metab 2003;88(12): 5593-602. Copyright 2003, The Endocrine Society, modificata.)


laparotomia, riducendo rischi e tempi di ospedaliz-zazione. Il rischio maggiore dopo la surrenectomia bilaterale è l’insorgenza di una sindrome di Nelson (15-30% dei casi), caratterizzata dall’espansione più o meno rapida del residuo dell’adenoma ipofisario associato a livelli estremamente elevati di aCTH non sopprimibili con glucocorticoidi.Nel corso degli anni sono stati utilizzati diversi farma-ci nella terapia della malattia di Cushing (Tab. 62.4). Si tratta prevalentemente di farmaci che bloccano la produzione di cortisolo a livello surrenale, con numerosi e frequenti effetti collaterali, che vengono in genere utilizzati solo in preparazione all’approccio chirurgico oppure in attesa dei risultati della terapia radiante. Recenti evidenze suggerirebbero l’effica-cia, almeno in alcuni pazienti, di farmaci ad azione ipotalamo-ipofisaria. Nelle forme aCTH-indipendenti la surrenectomia è la terapia elettiva dei tumori sur-renali; monolaterale in caso di adenoma surrenale e bilaterale in alcune iperplasie surrenali bilaterali mi-cro- o macronodulari. La via laparoscopica è, in mani esperte, la procedura migliore. Dopo l’asportazione di un adenoma del surrene i pazienti necessitano della terapia sostitutiva con steroidi per diversi mesi fino al recupero funzionale dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene inibito dal precedente ipercortisolismo. Dopo la surrenectomia bilaterale, ovviamente, il paziente necessita a vita della terapia sostitutiva con glucocor-ticoidi e mineralcorticoidi.L’ipercortisolismo, se non tempestivamente trattato, comporta un elevato rischio di mortalità per com-plicanze cardiovascolari. La prognosi risulta quindi buona nei pazienti con adenoma del surrene, se la diagnosi è precoce, dal momento che la surrenecto-mia monolaterale comporta la guarigione del pazien-te. peggiore la prognosi nella malattia di Cushing che recidiva dopo la chirurgia, per la quale non esiste un trattamento altrettanto efficace. Infatti, anche la sur-renectomia bilaterale, che risolve l’ipercortisolismo, è gravata dalla necessità di una terapia sostitutiva a vita e dal rischio della sindrome di Nelson.

sospetto di sindrome di Cushing non aCTH-dipenden-te, tomografia computerizzata (TC) o RM permettono di visualizzare il tumore surrenale (Fig. 62.6).

TerapiaLa terapia della malattia di Cushing prevede in prima istanza l’asportazione neurochirurgica per via transna-sosfenoidale dell’adenoma aCTH-secernente. I mezzi farmacologici hanno un ruolo complementare.L’esperienza del neurochirurgo è di fondamentale im-portanza per assicurare i migliori risultati terapeutici (fino all’80% di remissioni nei casi di microadenoma intrasellare). Il cortisolo sierico indosabile nell’imme-diato postoperatorio è il miglior indice di guarigione. Va ricordato, naturalmente, che questi pazienti neces-sitano di terapia sostitutiva con glucocorticoidi per settimane/mesi dopo l’intervento chirurgico. La pro-babilità di recidiva, intesa come comparsa di elementi clinici o biochimici di ipercortisolismo dopo più di 6 mesi dalla guarigione è ancora piuttosto elevata, soprattutto nei tumori invasivi. In caso di recidiva si opta in genere per un secondo intervento, anche se la probabilità di guarigione rimane bassa. a causa della trombofilia correlata all’ipercortisolismo i pazienti con sindrome di Cushing dovrebbero essere sotto-posti a profilassi con eparina prima di ogni tipo di intervento chirurgico. La radioterapia convenzionale o con gamma-knife (che si caratterizza per la maggio-re selettività sul bersaglio) rappresenta l’alternativa al secondo intervento chirurgico per gli adulti non guariti dopo il primo intervento. Nel 50-60% dei pa-zienti si ottiene una remissione entro 2-5 anni dalla radioterapia. Il problema maggiore correlato a tale procedimento è l’insorgenza di un ipopituitarismo di grado variabile. La radioterapia si utilizza come prima scelta nei pazienti ad alto rischio chirurgico o che rifiutano la chirurgia. La surrenectomia bilaterale rappresenta l’ultima opzione terapeutica per i pazien-ti che non hanno risposto ai precedenti trattamenti e comporta la necessità, per tutta la vita, di una tera-pia sostitutiva della funzione surrenale. L’approccio laparoscopico si è affermato negli ultimi anni come una valida alternativa al tradizionale intervento di

Composti ad azione ipotalamo-ipofisaria*

d Dopamino-agonisti (bromocriptina, cabergolina)

d Analoghi della somatostatina (pasireotide)

Inibitori della steroidogenesi**

d Mitotanod Ketoconazolod Etomidato

* Farmaci potenzialmente efficaci solo in alcuni pazienti e/o in via di sperimentazione.

** Farmaci con tossicità non trascurabile utilizzati per brevi periodi di tempo, generalmente in previsione dell’intervento chirurgico.

Tabella 62.4 Farmaci potenzialmente utili nel trattamento farmacologico degli ipercortisolismi endogeni

Figura 62.6Tumore surrenale

(studio TC).


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IPERPLASIA SuRRENALE CONGENITA

DefinizioneIl termine iperplasia surrenale congenita (Congeni-tal adrenal Hyperplasia, CaH) indica un gruppo di patologie causate da specifici difetti enzimatici con conseguente blocco della steroidogenesi surrenale a vari livelli, ipersecrezione di aCTH, iperplasia della corteccia surrenale e ipersecrezione degli steroidi a monte del difetto enzimatico. Si tratta in linea gene-rale di malattie congenite e quindi a estrinsecazione clinica neonatale, e pertanto di prevalente interesse pediatrico. Tuttavia, nei non infrequenti casi di blocco enzimatico incompleto, l’espressione clinica (per esem-pio, irsutismo) può essere tardiva, con conseguente diagnosi in età più avanzata (postpuberale). Le conse-guenze sul piano clinico dei diversi difetti enzimatici sono variabili e prevalentemente legate all’entità del blocco della sintesi di cortisolo e all’eventualità di un concomitante blocco della sintesi degli steroidi mi-neraloattivi o/e sessuali, nonché all’attività biologica degli steroidi prodotti in eccesso come conseguenza del blocco enzimatico (Tab. 62.5). pertanto, è opportuna una trattazione separata dei singoli difetti enzimatici epidemiologicamente e clinicamente più rilevanti. a questo scopo si distinguono forme con e senza iperpro-duzione di androgeni.

Forme con iperandrogenismo

Deficit della 21-idrossilasiEpidemiologiaÈ il difetto enzimatico più comune, responsabile dell’iper-plasia surrenale congenita in circa il 90% dei casi. Si tratta di uno dei più frequenti difetti congeniti del metaboli-smo, con un’incidenza che va da 1:5.000 a 1:15.000 nati vivi. Negli ultimi anni sono state descritte anche forme “attenuate”, a espressione tardiva, che si manifestano clinicamente in età puberale o postpuberale.

Eziologia e patogenesiLa malattia è trasmessa con carattere autosomico recessi-vo. Il difetto genetico di base responsabile della malattia è a carico di un gene strutturale codificante il citocro-mo p-450c21, enzima monossigenasico che catalizza in modo specifico l’idrossilazione steroidea in C21. Il gene CYP21A2 e il suo pseudogene strettamente omo-logo (CYP21A1P) sono localizzati sul braccio corto del cromosoma 6 (6p21.3). a causa della colocalizzazione con il locus HLa, una regione con un’alta frequenza di ricombinazione genica, gran parte delle mutazioni che sono all’origine del deficit di 21-idrossilasi è generata da eventi di cosiddetta conversione genica. Il 65-75% dei pazienti presenta la mutazione in eterozigosi. Il fenotipo clinico correla con l’allele meno severamente mutato e quindi con la residua attività della 21-idrossilasi. La

Difetto enzimatico Ormoni carenti Steroidi in eccesso Conseguenze cliniche

21-idrossilasiTipo I Cortisolo Androgeni XX, pseudoermafroditismo

XY, macrogenitosomiaVirilizzazione postnatale

Tipo II Cortisolo e mineraloattivi Androgeni Come nel tipo I + crisi addisoniana

11-b-idrossilasi Cortisolo (aldosterone e corticosterone)

AndrogeniMineraloattivi (DOC)

Come nel tipo I + ipertensioneIpopotassiemia

17-a-idrossilasi Cortisolo, steroidi sessuali (1) (aldosterone)

Mineraloattivi (DOC e corticosterone)

Ipertensione con alcalosi ipopotassiemicaInfantilismo sessuale alla pubertàXX, amenorrea primariaXY, pseudoermafroditismo

3-b-idrossisteroido- deidrogenasi

CortisoloMineraloattiviSteroidi sessuali (1)

DHEA Crisi addisonianaXX, lieve virilizzazioneXY, pseudoermafroditismo

20,22-desmolasi Tutti gli steroidi (1) Crisi addisonianaXY, genitali di tipo femminile

(1)Il blocco metabolico interessa la biosintesi steroidea a livello dei surreni e delle gonadi.

Tabella 62.5 Iperplasia surrenale congenita. Caratteristiche endocrine e cliniche dei vari difetti enzimatici


correlazione genotipo-fenotipo è generalmente buona, con alcune eccezioni (per esempio, la variante con per-dita di sali e l’età di insorgenza sembrano dipendere più dall’interazione con altri geni). Gli aplotipi HLa-(a3), Bw47, DR7 e HLa-Bw60/40 sono associati con le forme più gravi e complete (virilizzazione e perdita di sali) del blocco enzimatico, mentre il difetto isolato della sintesi di cortisolo (virilizzazione semplice) è tipicamente associato con l’aplotipo HLa-Bw51/5.

FisiopatologiaLa difettosa idrossilazione in C21 del 17-a-oH progestero-ne a 11-desossicortisolo determina una ridotta biosintesi di cortisolo e accumulo di androgeni, la cui ipersecrezione è responsabile della virilizzazione (Fig. 62.7). alla nascita, nei soggetti di sesso femminile, i genitali esterni sono mascolinizzati, mentre le gonadi e i genitali interni sono normali. Dopo la nascita sia i maschi sia le femmine non trattate vanno incontro a un rapido accrescimento so-matico e/o ad aumento di volume dei genitali. Il 75% dei casi presenta anche un deficit di mineralcorticoidi; infatti la mancata conversione del progesterone in desossicorti-costerone nella zona glomerulare determina una ridotta sintesi di aldosterone con conseguente perdita urinaria di sali, disidratazione e shock.

Manifestazioni clinicheIl deficit della 21-idrossilasi, pur derivando da un’unica alterazione genetica, presenta un ampio spettro di for-me con diversa gravità clinica e biochimica. Se l’attività

dell’enzima non è completamente abolita, anche se ridot-ta a livelli minimi (1-2%), si ha una forma con virilizza-zione semplice (forma classica di tipo I) che interessa solo le cellule della zona fascicolata. Se la mutazione comporta una delezione del gene o è del tipo non senso e comporta una perdita completa dell’attività enzimatica, si ha una forma con virilizzazione e perdita di sali (forma classica di tipo II), che interessa sia la zona fascicolata sia la zona glomerulare. Se la mutazione riduce in forma più lieve l’attività enzimatica (20-50%), si ha una forma sfumata di virilizzazione (forma non classica).1. Tipo I. In questa forma è l’iperandrogenismo a

caratterizzare il quadro (senza manifestazioni di deficit di cortisolo e aldosterone). L’eccessiva produzione di androgeni nella vita fetale provoca pertanto alterazioni dei genitali che sono assai più gravi nella femmina, con mascolinizzazione e malformazioni, che nel loro insieme compongono un quadro di pseudoermafroditismo femminile. Infatti in soggetti genotipicamente femmine (46 XX), o comunque in assenza di ormoni androgeni, lo sviluppo dei genitali avviene in senso femminile. Nel maschio si ha solo macrogenitosomia alla nascita, senza alterazioni strutturali. L’entità dello pseudoermafroditismo femminile è condizionata dall’epoca della vita fetale in cui l’abnorme produzione di androgeni ha inizio. Se si verifica prima della dodicesima settimana, le pliche labiali, da cui normalmente si sviluppano le piccole e le grandi labbra, rimangono chiuse

Figura 62.7Conseguenze

del blocco della steroidogenesi surrenale per

deficit della 21-idrossilasi. Nel riquadro

tratteggiato, le vie biosintetiche

presenti solo nella corteccia

surrenale; in grigio, gli steroidi la cui produzione

è ridotta o assente come conseguenza

del blocco enzimatico.


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e danno luogo a una formazione similscrotale. Se l’eccesso di androgeni comincia a operare in epoca più avanzata della vita intrauterina, si ha solo un’ipertrofia clitoridea. anche nelle forme lievi, in cui i genitali sono normali alla nascita, se non si interviene con l’opportuna terapia già nei primi anni di vita, l’eccesso di androgeni provoca un rapido accrescimento corporeo e un prematuro sviluppo puberale, con maturazione dei genitali e comparsa dei caratteri sessuali secondari nel quadro di una pseudopubertà precoce. Nel maschio la pseudopubertà è isosessuale, vale a dire con sviluppo dei genitali e dei caratteri sessuali secondari concordanti con il sesso genetico; nella femmina la pseudopubertà è eterosessuale, in quanto i fenomeni puberali assumono caratteristiche discordanti rispetto al sesso genetico, con clitoridomegalia, sviluppo dell’apparato pilifero e delle masse muscolari in senso maschile. In ambedue i sessi le gonadi sono immature, in quanto l’iperproduzione di androgeni non si associa alle modificazioni dell’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi che caratterizzano la pubertà fisiologica.

2. Tipo II. Le manifestazioni causate da iperandrogenismo intrauterino sono evidenti alla nascita con genitali ambigui che, nelle pazienti di sesso femminile, indirizzano alla diagnosi. Il quadro clinico è comunque dominato dalle manifestazioni causate dalla carenza di cortisolo e di ormoni mineraloattivi, con massiva perdita di sali, iponatriemia, iperpotassiemia, disidratazione e shock. Se non si instaura un’appropriata terapia sostitutiva si può avere la morte per crisi surrenale acuta.

3. Forma non classica (late-onset). In questi casi la produzione di cortisolo e di aldosterone è normale e anche la produzione di precursori degli ormoni sessuali è aumentata in modo solo lieve o moderato. alcuni bambini con questa forma crescono rapidamente o hanno un’età ossea avanzata, o uno sviluppo precoce dei peli pubici o ascellari. Nelle donne con questa condizione il segno di presentazione più comune è l’irsutismo (60%) seguito da oligomenorrea (54%) e acne (33%). È interessante notare che questa forma non classica del deficit di 21-idrossilasi e la sindrome dell’ovaio policistico possono presentarsi in modo simile. Il significato clinico dello stato di portatore eterozigote è incerto: non sembra compromettere la capacità riproduttiva, ma potrebbe comunque determinare segni di iperandrogenismo nelle donne adulte.

DiagnosiEsami ormonali di base I livelli di 17-oH progesterone plasmatico sono sempre elevati, ma possono variare note-volmente in rapporto alla severità del blocco enzimatico, potendosi osservare aumenti di 100-200 volte rispetto ai valori basali nei casi più gravi e valori appena al di sopra dei limiti normali nelle forme ad espressione tardiva. L’aCTH circolante è elevato, il cortisolo del mattino e il

cortisolo libero urinario sono ridotti; nella forma di tipo II si riscontrano iponatriemia e iperkaliemia con ridotti livelli di aldosterone nel plasma e nelle urine e aumento dell’attività reninica plasmatica.

Test dinamici Nei casi clinicamente sospetti con livelli di 17-oH progesterone basali solo modestamente elevati può essere utile ricorrere a un test di stimolo con aCTH (250 mg e.v. in bolo), che dimostra un’iperresponsività del 17-oH progesterone e un ridotto aumento del cortisolo. Sono stati sviluppati utili nomogrammi con le concentrazioni di 17-oH progesterone basali e 60 min dopo lo stimolo con aCTH. In questi nomogrammi i pazienti con la forma classica e non classica si distinguono dagli eterozigoti e dai pazienti normali, mentre ci può essere una sovrapposizione fra eterozigoti e soggetti normali. pazienti con la forma classica e non classica hanno valori di 17-oH progesterone dopo stimolo superiori a 11 ng/mL, mentre gli eterozigoti hanno valori compresi fra 3,3 e 10 ng/mL. Il test di stimolo non è richiesto per la diagnosi nel caso di valori basali di 17-oH progesterone in-feriori a 1,5 ng/mL nella fase follicolare del ciclo mestruale, che di fatto bastano a escludere un deficit della 21-idrossilasi late-onset.La diagnosi prenatale è importante nelle femmine affet-te per prevenire la mascolinizzazione in utero e si attua con la determinazione delle concentrazioni di 17-oH progesterone nel liquido amniotico, la tipizzazione HLa delle cellule fetali e l’analisi diretta dei geni sul cromosoma 6. Quando esiste un rischio aumentato di malattia (presenza di deficit nei familiari), l’approccio migliore sembra essere quello di ottenere rapidamente il genotipo delle cellule fetali da biopsia dei villi coriali, perché permette un intervento precoce con desame-tasone per prevenire la virilizzazione del feto di sesso femminile.

TerapiaGli obiettivi terapeutici differiscono a seconda dell’età e a ogni età la terapia presenta numerose insidie. Nell’infanzia la terapia ha lo scopo di sostituire i glu-cocorticoidi (idrocortisone prima della pubertà, poi desametasone) sempre e i mineralcorticoidi (fludro-cortisone) in aggiunta nella forma con perdita di sali, ma anche di sopprimere l’ipersecrezione di androgeni per garantire un normale accrescimento corporeo. Se i glucocorticoidi vengono somministrati in eccesso si sopprime comunque la crescita, mentre se sottodo-sati, dopo un’iniziale accelerazione, si assiste, causa il persistente iperandrogenismo, a una bassa statura per precoce chiusura epifisaria. La risposta terapeutica in età pediatrica viene principalmente monitorata con la velocità di crescita e l’età ossea; utile anche il dosaggio del 17-oH progesterone e degli androge-ni. Nelle bambine con genitali ambigui può essere necessaria una ricostruzione chirurgica dei genitali esterni da attuare nei primissimi anni di vita. I ma-schi possono presentare masse a livello dei testicoli, dovute a tessuto surrenale ectopico, che regrediscono con la terapia steroidea. Nella forma non classica la sola indicazione alla terapia con glucocorticoidi


è l’infertilità maschile e femminile, mentre gli an-tiandrogeni (quali finasteride o spironolattone) o estroprogestinici sono utilizzati per curare l’acne, l’irsutismo e l’oligomenorrea.

Deficit della 11-b-idrossilasiFisiopatologia e manifestazioni clinicheRappresenta il 7% delle iperplasie surrenali con un’incidenza di 1:100.000 nati vivi. Il blocco metabolico da ridotta idros-silazione in C11 provoca, oltre all’aumentata produzione di androgeni, un’aumentata formazione di 11-desossicor-ticosterone e di 11-desossicortisolo (Fig. 62.8). poiché l’11-desossicorticosterone ha un’azione mineraloattiva, i pazienti con questa forma di iperplasia surrenale, oltre ai fenomeni di iperandrogenismo simili a quelli già descritti nella forma virilizzante semplice del deficit della 21-idrossilasi, presen-tano ipertensione arteriosa con ipokaliemia e inibizione dell’attività reninica.

Diagnosi e terapiaI livelli basali plasmatici di aCTH, 11-desossicorticosterone e 11-desossicortisolo sono aumentati. Vi è aumentata escre-zione urinaria dei cosiddetti 17-oH steroidi (tetraidro-11-desossicortisolo), al contrario del deficit della 21-idrossilasi, in cui i 17-oH steroidi urinari sono diminuiti. Nelle forme omozigoti (non nelle forme eterozigoti) si osserva un’esage-rata risposta dell’11-deossicortisolo allo stimolo con aCTH, diversamente da quanto osservato per l’eterozigosi della

21-idrossilasi. Tuttavia, un’esagerata risposta all’aCTH è sta-ta osservata in alcuni pazienti con irsutismo e ipertensione “essenziale” a suggerire un parziale difetto della 11-idros-silasi. La terapia a base di glucocorticoidi può correggere anche l’ipertensione.

Deficit di 3-b-idrossisteroido-deidrogenasiFisiopatologia e manifestazioni clinicheÈ bloccata una delle prime tappe della steroidogenesi surrenale e gonadica, con arresto delle vie metaboliche che portano alla sintesi degli steroidi mineraloattivi, gli-coattivi e sessuali; il DHEa è l’unico steroide ad azione androgena prodotto in questa malattia (Fig. 62.9). La for-ma di blocco completo è grave e provoca elevata e precoce mortalità per crisi surrenale acuta. L’assenza della perdita di sali può ritardare la presentazione all’infanzia o all’ado-lescenza. poiché il DHEa ha un’attività biologica in senso androgeno assai modesta, i maschi possono presentare uno pseudoermafroditismo oppure, nelle forme più lievi, ipospadia e le femmine modesti segni di virilizzazione.

Diagnosi e terapiaanche in questa forma gli esami ormonali sono necessa-ri per la diagnosi: DHEa e DHEa-S sono spiccatamente elevati, vivacemente responsivi allo stimolo con aCTH e sopprimibili con desametasone. Cortisolo, aldosterone, testosterone e gli altri steroidi di origine surrenale e gona-dica sono ridotti. La terapia consiste nella sostituzione con glucocorticoidi, mineralcorticoidi (se indicato) e steroidi sessuali dalla pubertà.



deficit della 11-b-idrossilasi.

Nel riquadro tratteggiato, le

vie biosintetiche presenti solo

nella corteccia surrenale; in

grigio, gli steroidi la cui produzione

è ridotta o assente come conseguenza

del blocco enzimatico.


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Forme senza iperandrogenismo

Deficit della 17-a-idrossilasiFisiopatologia e manifestazioni clinicheÈ stato descritto solo un numero limitato di casi di deficit della 17-a-idrossilasi. Le mutazioni nel gene CYP17 determinano un blocco nella sintesi di cortisolo (attività della 17-a-idrossilasi), androgeni surrenali (at-tività della 17,20 liasi) e steroidi gonadici. a differenza dei precedenti deficit enzimatici, in questo caso è pre-sente anche insufficienza gonadica. Infatti un singolo enzima viene espresso a livello di surrene e gonadi e possiede sia attività 17-a-idrossilasica sia 17,20 liasica (Fig. 62.10). La sua carenza provoca quindi un bloc-co nella sintesi del 17-oH progesterone e del 17-oH pregnenolone con conseguente ridotta formazione di cortisolo e di steroidi sessuali. Si ha invece un’iperpro-duzione di steroidi mineraloattivi con ipertensione e ipokaliemia. In particolare, è aumentata la produzione di corticosterone e 11- desossicorticosterone, mentre è ridotta quella di aldosterone. Si ritiene che l’iperatti-vità della via biosintetica dei mineraloattivi provochi una progressiva espansione dei liquidi extracellulari e della volemia, ipertensione e inibizione dell’attività reninica. La cronica inibizione dell’attività reninica sarebbe responsabile della virtuale scomparsa dell’al-dosterone plasmatico, rilevata in molti di questi pa-zienti. Sono quindi prodotti in grande quantità corti-costerone e 11-desossicorticosterone, la cui biosintesi è aCTH-dipendente e renina-indipendente, mentre è scarsamente prodotto l’aldosterone, la cui biosintesi è renina-dipendente.

Il blocco della sintesi degli steroidi sessuali ha conse-guenze diverse nei due sessi: nei soggetti geneticamente di sesso femminile i genitali sono normali alla nascita, mentre i soggetti geneticamente maschi presentano alla nascita un incompleto sviluppo dei genitali (pseudoer-mafroditismo maschile). In ambedue i sessi non si ha sviluppo puberale, con infantilismo dei genitali, man-cata comparsa dei caratteri sessuali secondari e, nella donna, amenorrea primaria. Clinicamente, il difetto di 17-a-idrossilasi viene in genere diagnosticato in epoca puberale in giovani adulti che presentano ipertensione arteriosa, ipokaliemia e immaturità sessuale, con ame-norrea primaria nelle donne e pseudoermafroditismo nel maschio.

Diagnosi e terapiaLa diagnosi è stabilita mediante dosaggi ormonali che evidenziano elevati livelli plasmatici di aCTH, LH, FSH, progesterone e 11-desossicorticosterone, mentre la con-centrazione di 17-oH progesterone, cortisolo, androgeni ed estrogeni è nettamente diminuita. L’attività reninica è inibita ed è nettamente ridotto anche l’aldosterone. alla terapia con glucocorticoidi è necessario associare, in età puberale, una terapia sostitutiva con steroidi gonadici.

Deficit della proteina StAR Fisiopatologia e manifestazioni clinicheÈ detta anche iperplasia congenita lipoidea per l’infarci-mento di lipidi a carico dei surreni. Si pensava derivasse dalla mutazione del gene codificante per l’enzima di cli-vaggio della catena laterale del colesterolo (CYP11A1). Non sono state invece descritte mutazioni in questo

Figura 62.9Conseguenze del blocco della steroidogenesi surrenale per deficit della 3-b-idrossisteroido-deidrogenasi. Nel riquadro tratteggiato, le vie biosintetiche presenti solo nella corteccia surrenale; in grigio, gli steroidi la cui produzione è ridotta o assente come conseguenza del blocco enzimatico.


enzima, in quanto si pensa comportino la morte intrau-terina. Responsabile invece di questa sindrome è il deficit del gene che codifica per la proteina di regolazione acuta della steroidogenesi (StaR), che determina il blocco nel trasporto del colesterolo dalla membrana mitocondriale

esterna all’interna a livello dei tessuti steroidogenetici. La conseguenza è il deficit di tutti gli steroidi surrenali e gonadici. Dal punto di vista clinico l’esordio è con un’in-sufficienza surrenale acuta nel periodo neonatale e nel maschio con uno pseudoermafroditismo.

IPOSuRRENALISMO

Classificazione ed epidemiologiaDa un punto di vista nosologico, l’insufficienza surre-nale può essere differenziata in primitiva, secondaria e terziaria a seconda che all’origine dell’ipofunzione ghiandolare vi sia rispettivamente una malattia surrenale primitiva, ipofisaria o ipotalamica (per questa ultima definizione si veda il Capitolo 60). La forma primitiva, conosciuta anche con il termine di malattia di addison, è quella più frequente, con incidenza di 6 casi/milione/anno e una prevalenza variabile tra 40 e 110 casi/milio-ne. Nelle forme a eziologia autoimmune sono colpite prevalentemente donne giovani. a sua volta l’iposur-renalismo primario può essere classificato clinicamente in acuto e cronico.

Eziopatogenesi (Tab. 62.6)Quando addison descrisse per la prima volta l’insuffi-cienza surrenale primitiva, la tubercolosi era la causa più

frequente. oggi, nel mondo occidentale, tale infezione è responsabile del 7-20% dei casi, mentre la distruzione delle ghiandole surrenali a causa di un processo autoim-mune rende conto del 70-90% dei casi.

Cause immunologiche La cosiddetta adrenalite autoim-mune è caratterizzata istologicamente dall’infiltrazione linfocitaria della corteccia surrenale e dalla positività per anticorpi anti-corticale del surrene. L’anticorpo più fre-quentemente presente è quello verso la 21-idrossilasi e i livelli anticorpali correlano con il grado di distruzione della ghiandola. La presenza di tali anticorpi in pazienti con altre patologie autoimmuni indica un rischio elevato di sviluppo di addison. alcuni pazienti affetti da altre malattie endocrine autoimmuni ma senza insufficienza surrenale associata sono positivi alla ricerca degli anticorpi antisurrene e tale riscontro può precedere di diversi anni l’insufficienza surrenale clinicamente rilevabile. Il 50% circa dei pazienti con insufficienza surrenale autoimmune può essere affetto da un’altra endocrinopatia autoimmune (si veda il Capitolo 65) (Tab. 62.7).

Malattie caratterizzate da carenza di ormoni corticosurrenali



deficit della 17-a-idrossilasi.

Nel riquadro tratteggiato, le vie biosintetiche presenti solo nella corteccia surrenale; in grigio, gli steroidi la cui produzione è ridotta o assente come conseguenza del blocco enzimatico.


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Cause infettive Tra le cause infettive di insufficienza sur-renale, prevale ancora oggi l’infezione tubercolare già citata. Il meccanismo prevalente attraverso cui il micobatterio si localizza preferenzialmente a livello surrenale non è legato alla localizzazione primitiva per via ematogena. Infatti, la se-de prevalente di interessamento extrapolmonare della TBC è il rene (con interessamento bilaterale) e la diffusione surre-nale avviene per contiguità. Sono da ricordare, però, anche le infezioni micotiche sistemiche, come l’istoplasmosi e la paracoccidioidomicosi, la blastomicosi e la criptococcosi. Inoltre, nei pazienti affetti da aIDS le ghiandole surrenali sono spesso coinvolte da processi infettivi o sostitutivi, come infezioni da cytomegalovirus, Toxoplasma, Pneumo-cystis, Mycobacterium avium-intracellulare o Cryptococcus e localizzazioni metastatiche di sarcoma di Kaposi.

Cause neoplastiche e iatrogene Le ghiandole surrenali sede di metastasi bilaterali da melanomi, tumori polmonari, gastrointestinali e mammari possono andare incontro a

deficit funzionale. peculiare è la problematica del carcinoma renale, la cui terapia di elezione è la nefrectomia cosiddetta “allargata”, che coinvolge oltre al grasso perirenale anche il surrene omolaterale. Data l’elevata frequenza con cui il carcinoma renale può metastatizzare al surrene controlate-rale è possibile che sia necessario asportare anche il surrene controlaterale interessato da localizzazioni secondarie nello stesso tempo chirurgico o in un tempo successivo (in tal caso la metastasi surrenale per sé, pur essendo monolaterale, può causare iposurrenalismo). Tra le cause chirurgiche di iposurrenalismo primitivo va ricordata la surrenectomia bi-laterale che viene eseguita come terapia di terza scelta (dopo terapia chirurgica e radioterapia sull’ipofisi) nei pazienti con malattia di Cushing plurirecidiva (si veda in precedenza). L’insufficienza surrenale può essere dovuta anche a farmaci che inibiscono la sintesi di cortisolo (aminoglutetimide, ketoconazolo), che accelerano il metabolismo dei gluco-corticoidi (difenilidantoina, barbiturici e rifampicina) o che agiscono come agenti citotossici (mitotano). I linfomi di Hodgkin e non Hodgkin possono presentarsi all’esordio clinico con un quadro di insufficienza surrenale per la lo-calizzazione a livello ghiandolare bilaterale.

Cause vascolari Emorragie massive a livello surrenale in corso di sepsi, leucemie acute, terapia anticoagulante possono causare insufficienza surrenale acuta. La sepsi meningococcica (sindrome di Waterhouse-Friederichsen) è, nel bambino, la causa più frequentemente responsabile di insufficienza surrenale acuta. L’infezione si accompa-gna a manifestazioni emorragiche diffuse che, oltre al surrene, interessano la cute (purpura fulminans), l’encefalo e i visceri. L’emorragia surrenale bilaterale nell’adulto si verifica nei pazienti gravemente compromessi con sep-si, trauma, estese ustioni, specie se affetti da malattia tromboembolica o coagulopatie e nel postoperatorio. La patogenesi non è chiara: sembra che gli elevati livelli di aCTH aumentino la perfusione surrenale al punto da superare la capacità di drenaggio venoso. Un’altra causa di insufficienza surrenale acuta è la trombosi venosa surre-nale, che può determinare un’emorragia intraghiandolare e che può verificarsi nelle condizioni di trombofilia, come la sindrome da anticorpi antifosfolipidi.

Cause congenite Cause rare di insufficienza surrenale in età pediatrica sono il deficit familiare di glucocorticoi-di, malattia a carattere ereditario con mancata risposta delle cellule surrenali all’aCTH, e l’ipoplasia surrenale congenita. Il deficit familiare di glucocorticoidi è un raro disordine autosomico recessivo che si caratterizza per la comparsa nell’infanzia di manifestazioni cliniche da deficit di glucocorticoidi (astenia, ipoglicemia) ed elevati livelli di aCTH (iperpigmentazione). In alcune famiglie il disordine è causato dalla mutazione del recettore 2 per la melanocortina, un recettore accoppiato alla proteina G che media lo stimolo dell’aCTH sul surrene. Dal mo-mento che soggetti con identica clinica non presentano tale mutazione, altri geni potrebbero essere coinvolti. alcuni pazienti presentano la cosiddetta sindrome delle 3 a o di allgrove, insufficienza surrenale, acalasia e ala-crimia mappata sul cromosoma 12q13. Relativamente all’ipoplasia surrenale congenita si tratta di una patologia pediatrica X-linked. Se il paziente viene mantenuto in

Incidenza %Insufficienza ovarica primitivaTiroidite cronica, ipotiroidismoIpertiroidismoDiabete mellitoIpoparatiroidismoVitiligoAnemia perniciosa

239712644

(Da: Baxter JD, Tyrell JB. Endocrinology and Metabolism. In: Felig et al., editors. New york: McGraw-Hill; 1981.)

Tabella 62.7 Manifestazioni autoimmuni rilevabili in pazienti con insufficienza surrenale autoimmune

Primitivod Adrenalite autoimmune (isolata, SPA)d Adrenalite infettiva (TBC, infezioni fungine, AIDS)d Emorragia surrenale bilaterale (meningococciemia, sepsi,

ustioni, trauma ecc.)d Neoplasia (metastasi polmone-mammella, melanoma,

linfoma ecc.)d Adrenoleucodistrofia e adrenomieloneuropatiad Difetti congeniti della steroidogenesi (21-idrossilasi,

11-b-idrossilasi, iperplasia congenita lipoidea delle surrenali)d Ipoplasia surrenale congenita d Deficit familiare di glucocorticoidid Farmaci (aminoglutetimide, ketoconazolo, difenilidantoina,

barbiturici, rifampicina, mitotano)d Surrenectomia bilateraled Altre cause (sarcoidosi, amiloidosi, emocromatosi)

Secondario/terziariod Sospensione di farmaci corticosteroideid Malattie ipotalamo-ipofisarie

Tabella 62.6 Classificazione dell’iposurrenalismo


vita con la terapia sostitutiva sviluppa un ipogonadismo ipogonadotropo secondario e terziario. È determinata dalla mutazione di un recettore nucleare orfano, il DaX1 espresso a livello di corteccia surrenale, gonadi, cellule gonadotrope e del nucleo ventro-mediale ipotalamico. È alterato lo sviluppo del surrene, che risulta ipoplasico.anche la resistenza primaria al cortisolo è una malattia rara, caratterizzata dalla resistenza dei tessuti bersaglio al cortisolo per un’alterazione qualitativa e/o quantitativa del recettore per i glucocorticoidi. Questa malattia si presenta con un quadro biochimico di ipercortisolismo senza le manifestazioni cliniche da eccesso di glucocorticoidi ed è stata descritta anche nei pazienti con infezione da HIV.Un’altra causa di insufficienza surrenale primitiva è rap-presentata anche da una malattia legata al cromosoma X a trasmissione recessiva, che fenotipicamente si caratterizza come adrenoleucodistrofia (a inizio in età pediatrica e che progredisce rapidamente in demenza, cecità e tetraplegia) o come adrenomieloneuropatia (a inizio in età puberale o in età giovane adulta con spasticità e polineuropatia dista-le). La malattia è determinata dall’accumulo di acidi grassi a catena molto lunga per un difetto della b-ossidazione a livello dei perossisomi. L’adrenomieloneuropatia pro-gredisce molto più lentamente dell’adrenoleucodistrofia e l’insufficienza surrenale può precedere di molti anni la comparsa di disturbi neurologici. Nei giovani maschi, meno frequentemente colpiti dalla forma autoimmune, l’adrenomieloneuropatia rappresenta una delle forme più frequenti di insufficienza surrenale. Il riscontro di elevati livelli plasmatici di acidi grassi a catena molto lunga nei pazienti con insufficienza surrenale idiopatica ha valore diagnostico, prognostico e di counselling genetico. La muta-zione interessa l’Xq28 che codifica per un trasportatore di membrana dei perossisomi verosimilmente necessario alla b-ossidazione degli acidi grassi a catena molto lunga.L’insufficienza surrenale può anche essere secondaria a un difetto della secrezione ipofisaria di aCTH (si veda il Capitolo 60). Clinicamente la forma più frequente è rappresentata dall’inibizione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene conseguente a terapia cronica con dosi farmaco-logiche di glucocorticoidi. anche se il rischio di insuffi-cienza surrenale è correlato a durata, dose e frequenza di somministrazione degli steroidi, non è possibile escludere a priori con sicurezza l’insorgenza di un’insufficienza surrenale dopo sospensione degli steroidi. Infatti, anche la somministrazione per via inalatoria o cutanea può determinare insufficienza surrenale.

FisiopatologiaLa carenza di aldosterone e cortisolo è responsabile delle manifestazioni più gravi della malattia di addison, mentre alla carenza di steroidi ad azione androgena è da ascrivere solo una riduzione dell’apparato pilifero nella donna, specie a livello ascellare. Dato che solo la secrezione di cortisolo e androgeni (ma non quella di aldosterone) è sotto il controllo dell’aCTH, l’iposurrenalismo secondario (da carenza di aCTH) si differenzia da quello primitivo per una minore gravità grazie alla conservata secrezione mineralcorticoide. Infatti, la carenza di aldosterone pro-voca una ridotta capacità di trattenere sodio e di eliminare potassio a livello dei tubuli renali. L’eccessiva perdita di sodio determina diminuzione del volume extracellulare

con ipovolemia e diminuzione della pressione arteriosa, diminuzione della gittata cardiaca, ipotensione e conse-guenti episodi lipotimici. Questa situazione può clinica-mente precipitare, a seguito di episodi di vomito e diarrea o di processi febbrili con sudorazione eccessiva, verso un iposurrenalismo acuto. L’iperkaliemia da carenza di aldosterone può essere responsabile di disturbi del ritmo cardiaco (asistolia, blocchi atrioventricolari).La mancanza di cortisolo provoca principalmente disturbi metabolici: vi è tendenza all’ipoglicemia per la ridotta gluconeogenesi epatica, diminuita mobilizzazione e uti-lizzazione dei grassi, che, insieme all’iponatriemia, sono responsabili dell’intensa astenia e della perdita di peso (con iporessia) che caratterizzano i pazienti addisoniani. Disturbi psichici legati verosimilmente all’ipocortisolemia e alle alterazioni metaboliche sono rilevabili clinicamente in circa il 70% di questi pazienti e consistono princi-palmente in apatia, ridotto interesse verso l’ambiente, depressione. La carenza di cortisolo causa anche anemia, neutropenia, linfocitosi ed eosinofilia.per il meccanismo di feedback negativo la ridotta pro-duzione di cortisolo provoca un’iperproduzione di proopiomelanocortina (poMC) con ipersecrezione di aCTH e degli altri peptidi poMC-derivati. La iperpro-duzione di aMSH è responsabile della caratteristica iperpigmentazione dei pazienti addisoniani, che non è presente nei pazienti con iposurrenalismo da carenza di aCTH. La conseguenza più grave della mancanza di cortisolo è comunque rappresentata dall’incapacità dei pazienti addisoniani di rispondere adeguatamente a ogni tipo di stress fisiologico e patologico. pertanto, eventi morbosi, traumi, interventi chirurgici, che pos-sono essere agevolmente superati da soggetti normali, nel paziente con malattia di addison possono scatenare un iposurrenalismo acuto.

Manifestazioni clinicheI sintomi e segni dell’insufficienza surrenale sono ri-portati nella tabella 62.8. Nella maggior parte dei casi il quadro conclamato della malattia di addison si sviluppa gradualmente in rapporto alla progressione delle lesioni

Manifestazioni comuni (> 80%)d Anoressiad Nausead Vomitod Perdita di pesod Iperpigmentazioned Asteniad Ipotensione

Manifestazioni meno comuni (< 50%)d Dolore addominaled Alterazioni dell’alvo (diarrea/stipsi)d Vertiginid Desiderio di saled Vitiligo

Tabella 62.8 Manifestazioni cliniche della malattia di Addison


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distruttive della ghiandola. Spesso i pazienti presentano sintomatologia aspecifica e generale caratterizzata da aste-nia, faticabilità, perdita di peso, inappetenza.Sul piano cardiovascolare la pressione arteriosa è dimi-nuita, con possibili disturbi da ipotensione ortostatica; possono essere presenti aritmie (BaV). Sul piano meta-bolico si possono manifestare fenomeni di ipoglicemia (spontanea nei bambini; negli adulti in caso di digiuno o vomito). L’obiettività è dominata da una tipica iperpig-mentazione che, quando conclamata, è patognonomica. Nei casi iniziali l’iperpigmentazione può essere confusa con una pelle abbronzata o con un naturale colorito bru-no. In questi casi è pertanto necessario ricercare le carat-teristiche peculiari dell’iperpigmentazione addisoniana, che è più intensa in corrispondenza delle pieghe cutanee (soprattutto alle palme delle mani), nelle zone esposte a pressione o ad attrito, a livello delle areole mamma-rie o alle cicatrici di recente formazione (Fig. 62.11). Si possono osservare l’elettiva pigmentazione nelle aree cutanee sottoposte a pressione, nelle pieghe palmari e la presenza di chiazze di iperpigmentazione sulle gengive e sulla lingua; chiazze di iperpigmentazione sono presenti anche a livello delle mucose; in particolare in corrispon-denza delle gengive e della mucosa del vestibolo orale (si veda Fig. 62.11). D’altro canto, in alcuni pazienti con malattia di addison di origine autoimmune si possono rilevare, a livello cutaneo, chiazze di depigmentazione dovute a vitiligo che contrastano in modo particolar-mente evidente con l’iperpigmentazione della restante superficie cutanea. Nei soggetti di colorito bruno spesso anche i capelli e i peli divengono più scuri.In base alle considerazioni fisiopatologiche sopra enun-ciate la clinica dell’insufficienza surrenale secondaria/terziaria differisce da quella primaria per la mancanza

di segni clinici di deficit dei mineralcorticoidi (ipoten-sione grave) e dell’iperpigmentazione, mentre è più frequente l’ipoglicemia (in genere per concomitante carenza di GH).

DiagnosiEsami di routine possono essere presenti anemia normo-citica con linfocitosi ed eosinofilia, anche se nelle forme con coinvolgimento autoimmune della mucosa gastrica può esservi un’anemia megaloblastica. più significative alcune alterazioni ematochimiche, come l’iperkaliemia, l’iponatriemia e la tendenza all’ipoglicemia. possono an-che coesistere un aumento dell’urea plasmatica e della creatininemia (per meccanismo prerenale dipendente dalla ipovolemia).

Esami ormonali di base Nell’insufficienza surrenale pri-mitiva la concentrazione plasmatica e l’eliminazione uri-naria di cortisolo sono ridotte, mentre l’aCTH plasmatico è nettamente aumentato per la riduzione dell’effetto di controregolazione negativa, esercitata dal cortisolo cir-colante sulla secrezione di aCTH. al contrario di ciò che intuitivamente si può ritenere, i valori più elevati di aCTH riscontrabili in patologia umana non sono quelli delle sindromi di Cushing aCTH-dipendenti (nella malattia di Cushing spesso l’aCTH è addirittura nel range di norma), ma proprio quelli della malattia di addison, dove possono raggiungere valori superiori ai 1000 pg/mL. La cortisolemia è soggetta però ad ampie oscillazioni e la sua misura in condizioni basali ha valore diagnostico limitato. Solo con-centrazioni estremamente ridotte di cortisolo plasmatico al mattino (< 3 mg/dL) sono indicative di ipocorticosurrena-lismo e, viceversa, concentrazioni di cortisolo plasmatico superiori a 20 mg/dL in condizioni basali consentono di

Figura 62.11Aspetti dell’iperpigmentazione in una paziente affetta da malattia di Addison.


escludere l’iposurrenalismo. occorre ancora ricordare che nei pazienti affetti da insufficienza surrenale primitiva l’attività reninica plasmatica (pRa) è elevata, mentre le concentrazioni plasmatiche di aldosterone sono ridotte.

Test dinamici Nelle forme moderate o lievi di insuf-ficienza surrenale (soprattutto negli iposurrenalismi secondari) le concentrazioni plasmatiche e urinarie di cortisolo possono essere nell’ambito della normalità e anche i livelli basali di aldosterone sono spesso di dif-ficile interpretazione (effetti della postura). pertanto occorre ricorrere, per confermare la diagnosi di iposur-renalismo da “qualsiasi causa”, al test di stimolo con aCTH cosiddetto “rapido”. Il test di stimolo con aCTH permette di escludere un’insufficienza corticosurrenale con somministrazione e.v. in bolo di aCTH esogeno (250 mg di tetracosactide o aCTH 1-24), con prelievi per la cortisolemia a 30 e 60 min dopo l’iniezione. Se la cor-tisolemia dopo aCTH non supera i 18 mg/dL la diagnosi è confermata. Tuttavia, ciò non permette di differenzia-re gli iposurrenalismi primitivi da quelli secondari, in quanto anche in questi ultimi la carenza cronica e totale di aCTH determina un’ipotrofia delle ghiandole surre-nali e un’incapacità di rispondere adeguatamente allo stimolo. può quindi rendersi necessario, per differen-ziare le due sindromi, ricorrere al test all’aCTH prolun-gato (250 mg di tetracosactide o aCTH 1-24 in 500 mL di soluzione fisiologica infusi per 6 ore per 3-5 giorni

consecutivi): tale stimolo sarà inefficace nei pazienti con iposurrenalismo primitivo, mentre determinerà una risposta normale in cortisolemia nei pazienti con iposur-renalismo secondario (Fig. 62.12). Nell’iposurrenalismo secondario e in quello terziario si può fare ricorso anche al test di stimolo con l’ipoglicemia insulinica e con il CRH (si veda il Capitolo 60).

Esami strumentali La valutazione TC o RM della regione surrenale può dare indicazioni sull’eziopatogenesi dell’in-sufficienza ghiandolare primitiva. L’infezione tubercolare può determinare un ingrandimento dei surreni negli stadi iniziali, mentre nei mesi o negli anni successivi le ghian-dole possono andare incontro ad atrofia e presentare cal-cificazioni. Le indagini TC e RM possono essere utili anche per evidenziare una localizzazione metastatica o un evento emorragico in sede surrenale. Nelle lesioni granulomatose e in quelle neoplastiche l’agoaspirato TC-guidato con suc-cessivo esame citologico ha significato diagnostico.

TerapiaIl glucocorticoide prodotto in maggior quantità dal surrene è l’idrocortisone (cortisolo) e le terapie sosti-tutive ne prevedono la somministrazione di 20-30 mg al giorno. Si può utilizzare il cortisone acetato alle

Figura 62.12Valutazione

diagnostica di una sospetta insufficienza

corticosurrenale.


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dosi di 25-37,5 mg/die. per conservare il fisiologico ritmo del cortisolo, due terzi della dose totale vengo-no somministrati al mattino e un terzo nel pomerig-gio. Studi clinici hanno riportato lievi segni di eccesso di glucocorticoidi (riduzione della massa ossea) con la terapia sostitutiva attuale, per cui è stato proposto l’utilizzo di dosi più basse (20 mg/die). I criteri per valutare l’appropriatezza della terapia sono: benessere del paziente, pressione arteriosa, pRa (nella forma pri-mitiva), elettroliti. Nell’iposurrenalismo primario in genere non si ottiene (come per esempio accade nella terapia con L-tiroxina nell’ipotiroidismo primitivo) la normalizzazione dell’aCTH, ma generalmente valori al mattino inferiori a 100 pg/mL. Importante è educa-re il paziente (che dovrebbe portare un braccialetto o una targhetta appositi) ad aumentare il dosaggio della terapia in condizioni stressanti. In occasione di stress minori occorre raddoppiare la dose, mentre in caso di nausea, vomito o perdita di coscienza è necessario passare alla somministrazione parenterale. anche in previsione di interventi chirurgici la dose di glucocor-ticoide deve essere assunta utilizzando la via paren-terale. È necessario ricordare che in preparazione di una surrenectomia bilaterale o dell’asportazione di un secondo surrene occorre effettuare una preparazione preoperatoria con glucocorticoidi in infusione e.v. pazienti con insufficienza surrenale primaria posso-no necessitare anche del fludrocortisone (50-100 mg/die), cortisonico ad azione mineralcorticoide (l’aldo-sterone non è somministrabile). per il monitoraggio terapeutico si impiegano pressione arteriosa, pRa, elettroliti.

Insufficienza surrenale acuta

Come abbiamo visto esistono situazioni in cui per la modalità di insorgenza l’iposurrenalismo può definirsi classicamente acuto (crisi addisoniana). Si tratta di cause vascolari o infettive, soprattutto nel bambino, mentre nell’adulto sono determinate da brusca interruzione di una terapia cronica steroidea o da traumi, stress, malattie infettive acute, episodi gravi di gastroenterite in soggetti con iposurrenalismo cronico primitivo o secondario mi-sconosciuto o non correttamente trattato.L’iposurrenalismo acuto è caratterizzato dalla brusca insorgenza di shock rapidamente ingravescente, con febbre e dolori addominali. alcuni elementi vengono comunemente indicati come distintivi dello shock ipo-surrenale: spiccata disidratazione, tendenza all’ipogli-cemia, iperkaliemia, iponatriemia. Nella pratica questi dati hanno un valore diagnostico limitato, in quanto l’evoluzione dell’iposurrenalismo acuto, se non trattato, è rapida e tumultuosa. Certamente per porre la diagnosi di iposurrenalismo acuto non è possibile attendere i dati ormonali di laboratorio. pertanto la diagnosi è soprattutto supportata dai dati biochimici (elettroliti) e clinici. La possibilità di un’insufficienza surrenale acuta deve essere presa in considerazione in ogni paziente con collasso cardiocircolatorio e, se qualche elemento anamnestico o obiettivo anche vago (pregressa terapia steroidea, segni obiettivi di iposurrenalismo prima tra-scurati) avvalora questo sospetto, è bene iniziare im-mediatamente la terapia, somministrando dosi elevate di corticosteroidi (idrocortisone 100 mg ogni 6-8 ore) e reintegrando la perdita di sodio con infusioni di NaCl isotoniche (rapida infusione e.v. di isotonica 0,9% con destrosio 5%).

INCIDENTALOMA SuRRENALE

Definizione ed epidemiologiaL’incidentaloma surrenale è una massa surrenale (di 1 cm o più) riscontrata casualmente mediante imaging addominale non invasivo (ecografia, TC o RM), effet-tuato per un motivo diverso rispetto al sospetto di una patologia surrenale. L’incidentaloma surrenale è un problema clinico emergente, dato il sempre più fre-quente ricorso a esami radiologici ad alta risoluzione dell’addome (TC/RM) anche per motivi aspecifici. La prevalenza degli incidentalomi surrenali è del 6% in studi autoptici e del 4% in corso di TC addominale. Tale prevalenza aumenta con l’età: la probabilità di trovare una massa surrenale mediante TC addome è dello 0,2% in un paziente di età compresa fra 20 e 29 anni, ma sale al 7% in un paziente ultrasettantenne. L’incidentaloma interessa con uguale frequenza i due sessi negli studi autoptici.

DiagnosiCome può capitare in clinica anche in altre situazioni, l’iter diagnostico è complicato dalla casualità del riscon-tro e dall’aspecificità del quadro clinico. In prima bat-tuta è opportuno escludere che la massa sia un tumore maligno, non tanto per la frequenza relativamente rara, ma per la prognosi spesso infausta del carcinoma surre-nale, oppure una metastasi da tumore con primitività in altra sede (Tab. 62.9). Le dimensioni dell’incidentaloma sono un parametro utile per distinguere le forme beni-gne da quelle maligne. In genere si considera elevato il rischio di malignità e quindi viene indicato l’intervento per le masse di dimensioni superiori ai 4 cm. oltre alla dimensione, altri elementi suggestivi di malignità sono: margini irregolari, densità disomogenea, un valore di at-tenuazione superiore a 10 HU (Unità Hounsfield) in una TC senza contrasto, lento wash-out del mezzo di contra-sto. Nei pazienti con neoplasie extrasurrenali le masse surrenali, specie se bilaterali, possono essere metastasi (però se la massa è diagnosticata nel follow-up di una

Malattie del corticosurrene senza alterazioni funzionali


neoplasia che è nota poter dare metastasi surrenali, per esempio renale, la definizione di incidentaloma non può essere ritenuta corretta); in questi casi è indicato l’esame citologico, che deve sempre essere effettuato dopo aver escluso un feocromocitoma per evitare emorragie e crisi ipertensive. È quindi necessario, una volta escluso il tumore maligno, effettuare una completa valutazione ormonale della funzione surrenale che, associata all’ima-ging, consente di formulare una diagnosi nella gran par-te dei casi e di indirizzare quindi i pazienti all’intervento chirurgico oppure al follow-up (Fig. 62.13).

Esami ormonali Circa il 50% dei pazienti con inci-dentaloma surrenale presenta almeno un’alterazione dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene. Inoltre, nel 18-20% dei casi è stata evidenziata la comparsa di un’insuffi-cienza surrenale successivamente all’asportazione di un adenoma surrenale considerato “silente” sul piano ormonale e la parziale soppressione dell’asse ipotalamo -ipofisi-surrene può persistere anche mesi dopo l’in-tervento. Questi riscontri giustificano l’esecuzione di uno screening completo basale della funzione surrenale (cortisolo plasmatico e urinario, test di soppressione, aCTH, aldosterone, pRa, catecolamine e metanefrine urinarie, DHEa-S). Spesso i pazienti sono ipertesi, data la prevalenza dell’ipertensione arteriosa essenziale nella popolazione generale, e questa ipertensione, pur non es-sendo necessariamente correlata all’incidentaloma, pone il problema, se trattata, dell’interferenza farmacologica

con alcuni dosaggi ormonali (il dosaggio di aldosterone/pRa, per esempio, è influenzato dalla terapia con aCE-I, diuretici, sartanici e b-bloccanti). più importante è il riscontro di valori elevati o ai limiti superiori della norma di cortisolo. Infatti, proprio l’emergere degli incidentalo-mi surrenali ha permesso di identificare forme sfumate di ipersurrenalismo definito “subclinico”. La prevalenza delle forme subcliniche varia a seconda delle casistiche a causa dei diversi criteri diagnostici impiegati. Il test di soppressione overnight con 1 mg di desametasone è il test più impiegato per individuare l’autonomia funzionale (si veda Fig. 62.13). Dal punto di vista clinico i pazienti con incidentaloma surrenale, e ancor più quelli con ipercortisolismo subclinico, sembrano presentare più frequentemente una sindrome metabolica e quindi un aumentato rischio cardiovascolare, che pare migliorare dopo l’intervento chirurgico. La progressione verso un ipercortisolismo franco è controversa. Non è ancora chiarito l’approccio terapeutico ideale per questi pa-zienti, anche se l’intervento viene generalmente propo-sto ai pazienti più giovani che presentano comorbilità riconducibili all’ipercortisolismo stesso (ipertensione, osteoporosi, diabete ecc.).La secrezione di cortisolo può essere normale alla dia-gnosi e autonomizzarsi nel corso del follow-up, che pertanto prevede la ripetizione della valutazione or-monale (in genere annualmente per 4 anni). Nel caso di masse surrenali bilaterali è indispensabile escludere una sindrome di Cushing aCTH-dipendente. Una pic-cola parte degli incidentalomi surrenali risulta essere costituita da feocromocitomi con livelli di catecola-mine urinarie elevate. In circa la metà dei pazienti il feocromocitoma può essere asintomatico (assente anche l’ipertensione), ma anche in questo caso può essere potenzialmente letale (si veda il Capitolo 2); per questo motivo è importante escluderlo in tutti i pazienti con incidentaloma surrenale (si veda Fig. 62.13). Come descritto nel Capitolo 2, il feocromoci-toma presenta caratteristiche radiologiche peculiari. Circa l’1% degli incidentalomi si rivela costituito da adenomi secernenti aldosterone. Questi pazienti so-no praticamente sempre ipertesi, ma nel 30% dei casi possono essere normokaliemici. È quindi importante escludere l’iperaldosteronismo in tutti i pazienti con incidentaloma ipertesi anche se normokaliemici. Il test di screening più utilizzato è il rapporto aldosterone/pRa valutato in ortostatismo (si veda Fig. 62.13). Tale test consente di minimizzare l’interferenza dell’introito di sale nella dieta e della gran parte dei farmaci anti-pertensivi. Nel caso in cui il rapporto, da validare in ciascun centro, risulti alterato, l’iperaldosteronismo va confermato con un altro test, in genere con il carico salino. Tumori surrenali secernenti androgeni sono rari e tipicamente accompagnati da iperandrogenismo. Gli androgeni vengono solitamente valutati nei pazienti con incidentaloma surrenale solo in presenza di un corrispettivo clinico. pazienti con carcinoma surrenale possono presentare elevati livelli di DHEa-S, ma data la bassa sensibilità di tale parametro non viene gene-ralmente impiegato nella valutazione della malignità delle masse surrenali.

Eziologia Frequenzad Tumori della corticale del surrene

– Adenoma– Iperplasia nodulare– Carcinoma

36-94%7-17%

1,2-11%d Tumori della midollare del surrene

– Feocromocitoma– Ganglioneuroma– Ganglioneuroblastoma

1,5-23%0-6%<1%

d Altri tumori– Mielolipoma– Lipoma– Linfoma, emangioma,

angiomiolipoma ecc.

7-15%0-11%<1%

d Cisti e pseudocistid Ematomi ed emorragiad Infezioni, granulomatosid Metastasi (carcinomi della mammella,

del rene, del polmone e dell’ovaio, melanoma, linfoma, leucemie)

d Pseudomasse surrenali (stomaco, pancreas, rene, fegato, linfonodo, lesioni vascolari, artefatti tecnici)

4-22%0-4%< 1%

0-21%

0-10%

(Da: Barzon L. EJE 2003;149:273-85. Copyright 2003, Society of the European Journal of Endocrinology.)

Tabella 62.9 Eziologia e frequenza relativa degli incidentalomi surrenali


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Terapia e follow-upNel caso in cui venga evidenziata un’ipersecrezione è indicato l’intervento chirurgico, che consiste nella surrenectomia preferenzialmente per via laparosco-pica. attenzione particolare va posta all’insufficienza surrenale postintervento nel caso di ipercortisolismo anche subclinico e all’ipotensione dopo asporta-zione di un feocromocitoma anche normoteso. per prevenire quest’ultima grave complicanza è indi-spensabile effettuare, in previsione dell’intervento, una terapia con a-bloccanti. Nel caso in cui non vi sia ipersecrezione e le caratteristiche di imaging depongano per benignità il paziente viene sottopo-sto a follow-up con valutazioni ormonali annuali e radiologiche generalmente a 6, 12 e 24 mesi. Se la massa supera i 4 cm o comunque cresce più di 1 cm nel follow-up viene indicato l’intervento chirurgico (si veda Fig. 62.13).

CARCINOMA SuRRENALE

EpidemiologiaIl carcinoma surrenale è una neoplasia rara (incidenza 1-2/milione/anno). Nei bambini del Sud del Brasile viene riportata un’incidenza di gran lunga maggiore (3,4-4,2 per milione versus un’incidenza mondiale stimata pari a 0,3 per milione di bambini con età inferiore a 15 anni) a causa della mutazione germinale dell’oncosoppressore p53. Le femmine sono colpite più frequentemente dei maschi (2,5:1) e la distribuzione per età è bimodale, con un primo picco nell’infanzia e un secondo picco, più elevato, fra la quarta e la quinta decade di vita.

PatogenesiGli studi effettuati a livello germinale nelle rare forme familiari ma soprattutto le mutazioni somatiche indi-viduate nei tumori sporadici hanno consentito di indi-viduare diverse regioni cromosomiche (2, 11p15, 11q, 17p13) e diversi geni (IGF-II, p53, b-catenina, recettore

Figura 62.13Algoritmo diagnostico-terapeutico nei pazienti con incidentaloma surrenale.

(Da: Young WF Jr. N Engl J Med 2007, modificata.)


dell’aCTH) coinvolti nella patogenesi dei carcinomi surrenali. Nel 90% dei carcinomi surrenali si osserva un’iperespressione del gene IGF-II, localizzato nella re-gione 11p15 e codificante per un importante fattore di crescita fetale. L’alterata espressione del gene IGF-II è an-che implicata nella sindrome di Beckwith-Wiedemann, anomalia fetale caratterizzata da macrosomia con predi-sposizione per diverse neoplasie maligne fra le quali il carcinoma surrenale. Nella stessa regione 11p15 vi sono altri due geni candidati per la tumorigenesi surrenale; il gene H19, con funzione di soppressione della cre-scita, e il gene p57KIP2 codificante per l’inibitore di una chinasi ciclina-dipendente. altrettanto frequente, nei carcinomi surrenali, la prevalenza della perdita di eterozigosi nella regione 17p13, codificante per il ge-ne p53, oncosoppressore coinvolto nella patogenesi di gran parte dei carcinomi. Mutazioni germinali del p53 sono responsabili della sindrome di Li-Fraumeni, caratterizzata da suscettibilità familiare a diversi tipi di cancro fra i quali quello surrenale. È infine frequente il riscontro di una perdita allelica nella regione 2p16 ma non nel gene della sindrome di Carney, che si tro-va nella stessa regione. In analogia, tutti i carcinomi surrenali presentano perdita allelica in 11q13 ma sono rare le mutazioni della menina, gene localizzato nella stessa regione e responsabile delle neoplasie endocrine multiple di tipo 1.

Manifestazioni clinicheI sintomi che conducono alla diagnosi di carcinoma surrenale possono essere correlati all’ipersecrezione tu-morale oppure all’effetto massa del tumore. Con un’at-tenta indagine ormonale i carcinomi surrenali risultano secernenti nella metà o più dei casi. a differenza degli adenomi del surrene (che solitamente secernono una singola classe di steroidi), i carcinomi presentano una secrezione ormonale multipla. L’alterazione ormonale più frequente e altamente suggestiva per carcinoma è rappresentata dalla cosecrezione di androgeni e corti-solo. È spesso presente una grave ipokaliemia indotta dall’ipercortisolismo severo, che determina un’insuffi-ciente inattivazione renale del cortisolo da parte della 11-b-idrossisteroido-deidrogenasi di tipo 2. Le forme senza ipersecrezione si presentano con nausea, vomito, dolore addominale, ma anche con lombalgia causata dell’effetto massa di tumori voluminosi. Solitamente tuttavia, i pazienti presentano buone condizioni generali fino a uno stadio avanzato della malattia, il che spiega perché le forme senza ipersecrezione vengano diagnosti-cate in fase avanzata.

DiagnosiÈ importante effettuare una valutazione ormonale com-pleta della funzionalità surrenale prima della chirurgia, sia per confermare l’origine surrenale del tumore sia per il follow-up. Vi sono dei pattern ormonali più suggestivi di malignità, come gli elevati livelli di estrogeni nel ma-schio, le elevate concentrazioni di DHEa-S che portano a un aumento di testosterone nella femmina e la pro-duzione di precursori come il desossicorticosterone e il d-4-androstenedione.

Come già riportato nel work-up degli incidentalomi, esistono elementi alla TC o RM suggestivi di malignità: basso contenuto di grasso, presenza di necrosi, margini irregolari, lento wash-out del contrasto. La dimensione ri-mane comunque uno dei migliori predittori di malignità. Comunque, l’imaging non sempre consente con facilità di differenziare un carcinoma da un feocromocitoma e quindi è particolarmente importante escludere questo tumore prima dell’intervento.

Anatomia patologica e stadiazioneNegli stadi I e II la malattia è localizzata a livello surre-nale con diametro rispettivamente inferiore e superiore a 5 cm. Nello stadio III la neoplasia è localmente invasiva o metastatizzata ai linfonodi regionali, mentre nello stadio IV il tumore interessa gli organi adiacenti oppure ha dato metastasi a distanza.

TerapiaLa chirurgia rappresenta la terapia di prima scelta per gli stadi I-III. Discusso il ruolo dell’intervento chirurgico per lo stadio IV allo scopo di ridurre l’eccesso di steroidi ma anche per migliorare i ri-sultati delle altre opzioni terapeutiche. La via la-parotomica è attualmente ancora raccomandata rispetto all’approccio laparoscopico. La chirurgia delle metastasi ossee viene impiegata per evitare fratture o sintomi neurologici nel caso di una lo-calizzazione spinale.Il carcinoma surrenale è stato a lungo considerato resistente alla terapia radiante: dati recenti, tuttavia, sembrano indicarne un ruolo nella prevenzione di recidive locali dopo la chirurgia.Nel caso in cui non sia possibile una rimozione com-pleta del tumore oppure vi sia una recidiva viene impiegato il mitotano, farmaco che, all’azione di blocco della steroidogenesi associa un’attività cito-tossica sulle cellule surrenali della zona fascicolata e soprattutto della reticolare. Il mitotano ad alte dosi riduce la crescita tumorale (25% dei casi) e controlla l’ipersecrezione ormonale (75% dei casi). per il con-trollo dell’eventuale ipercortisolismo possono essere impiegati, in associazione al mitotano, altri farmaci adrenostatici come il ketoconazolo. La finestra tera-peutica del mitotano è pittosto ristretta: oltre l’80% dei pazienti presenta almeno un effetto collaterale, per lo più di tipo gastroenterico o neurologico. poi-ché induce insufficienza surrenale occorre associare terapia sostitutiva con glucocorticoidi e mineralcor-ticoidi. Recentemente il mitotano è stato impiegato con successo come terapia adiuvante nei pazienti sottoposti a terapia chirurgica radicale. In pazienti in progressione in corso di terapia con mitotano so-no stati impiegati diversi regimi chemioterapici con risultati poco soddisfacenti.La prognosi è purtroppo sfavorevole, con una so-pravvivenza a 5 anni inferiore al 60% per lo stadio I, mentre nello stadio IV la sopravvivenza è in genere di pochi mesi.


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Bibliografia

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CapIToLo 62 Malattie del surrene 9€¢ la zona reticolare, formata da cellule ricche di granuli di lipofuscina, disposte a formare un reticolo nella parte più prossima alla midollare