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Fármacos antagonistas de
los colinorreceptores
E. Mauricio Vera M.Elvia Rodríguez Montalvo
Blanca E. Ramírez CelestinoGuadalupe Pérez García
Se dividen en un subgrupos muscarinicos y nicotinicos.
( afinidades) Los antagonistas ganglionares y los de union
neuromuscular ( antinicotinicos). Receptores muscarinicos ( 5 tipos): (M1 a M5)
M1 se encuentra en : SNC , pericarion de nps y sitios presinapticos
M2 se encuentra en: miocardio, org. c/ musculo liso.
M3 son los mas comunes y se encuentran membranas de celulas efectoras.
M4 y M5 son menos importantes.
También llamados parasimpaticoliticos
No anulan la acción de los nervios de este tipo y ejercen algunos efectos que no se pueden predecir partiendo del bloqueo parasimpático.
Antimuscarinico
Compuestos naturales con efecto antimuscarinicos como la atropina se han utilizados como fármacos, tóxicos y cosméticos
Bases farmacológicas de los fármacos antagonistas del receptor muscarínico
Origen y propiedades quimicas
La atropina y sus agentes naturales sin esteres alcaloides de aminas terciarias del acido tropico.
Se encuentra en atropa belladona (hierba mora) y en Datura Stramonium
La escopolamina(hioscina) proviene de Hyoscyamus niger.
Innumerables antihistaminicos, antipsicoticos y antidepresivos poseen estructuras similares
Aspectos químicos y farmacocinética
Muchos antimuscarinicos se absorben
perfectamente en el intestino y las membranas conjuntivales.
Después de ingerirla se absorbe solo 10 a 30% de una dosis de antimuscarinico ( menor liposubilidad molecular)
Absorción
La atropina se distribuye de 30 a 60 minutos
de su administracion ( niveles notables en el SNC)
La escopolamina se distribuye en forma breve y completa en SNC ( mayor efecto)
El encefalo no capta los derivados cuaterniarias ( escaso efecto en SNC)
Distribucion
La eliminación de la atropina por la sangre se lleva acabo en dos fases :• Fase Rápida : 2hrs • Fase Lenta : 13 hrs• Dosis administrada : la mitad se excreta en
su forma original y el resto en productos de hidrolisis y conjugación.
• Los efectos en los músculos ciliar y del iris persisten 72 horas o mas.
METABOLISMO Y EXCRESION
MECANISMO DE ACCION
La atropina bloque en forma reversible las acciones colinergicomimeticas en los receptores muscarinicos.
El aspartato forma un enlace ionico en el tercer segmento de receptor heptaheliciodal con el átomo de nitrógeno de la acetilcolina
Al atropina impide la liberación del trifosfato de inositol (IP3)
También inhibe la adenililciclasa
Farmacodinamia
Forma clasica – Ant. Musc. – son compuestos neutros.
Los receptores muscarinicos son activos y los medicamentos que bloquean las acciones de Ach son agonistas inversos ( Edo. Inactivo) del receptor.
ABM que son Agonistas inversos: Atropina, pirenzepina, trihexifenidilo, AF-DX 116, 4-DAMP y un derivado metilico de la escopolamina.
Los tejidos mas sensibles a la atropina son: - las glándulas salivales, bronquiales y sudoriparas.
La tropina muestra enorme selectividad por los RM y bajo pontecial con los RN.
La atropina no diferencia los subgrupos de RM (al actuar)
Los antimuscarinicos si muestran selectividad de los subgrupos.
Hay antimuscarinicos menos selectivos que la atropina en intereacion con receptores no muscarinicos.
Otros agentes con efectos antimuscarinicos son: antipsicoticos y antidepresivos.
SNC
La atropina en dosis terapéuticas (0,5 a 1 mg) produce solamente excitación vagal leve como
resultado de la estimulación del bulbo y los centros cerebrales superiores.
En dosis altas, se puede presentar inquietud, irritabilidad, desorientación, alucinaciones o delirio.
Si la dosis es aun mayor, puede presentarse depresión, colapso circulatorio e insuficiencia respiratoria, parálisis y coma.
Efectos en organos, aparatos y sistemas
La escopolamina en dosis terapéuticas, afecta
al SNC. Se manifiesta por somnolencia, amnesia,
fatiga, reducción de la etapa de sueño. Puede llevar a producir euforia. Si se excese la dosis a un grado toxico, se
tiene efectos similares a los de la atropina ( excitación, inquietud, alucinaciones, delirio).
Tiene efectos depresivos y anestésicos.
EN EL OJO
Los agentes atropínicos bloquean las respuestas del músculo esfínter del iris y del músculo ciliar a la estimulación colinérgicacolinérgica
Hay abolición del reflejo fotomotor y de la convergencia ocular
Los midriáticos atropínicos difieren de los agentes simpaticomiméticos en que los últimos producen
dilatación pupilar sin pérdida de la acomodación
TRASTORNOS CARDIOVASCULARES
Dolor del infarto al miocardio
Suele acompañarse de una descarga vagal refleja
Deprime las funciones del nodo sinoauricular o auriculoventricular
Disminución del gasto cardiaco
Administración parenteral de atropina o un antimuscarinico similar.
Los autoanticuerpos circulantes contra el segundo bucle extracelular de los receptores muscarinicos M2 en corazón, fueron detectadas en algunos sujetos con: miocardiopatía dilatada idiopática y en los afectados por la enfermedad de Chagas causada por el Tripanosoma Cruzi.
Estos anticuerpos ejercen acciones parasimpaticomimeticas en el corazón que son evitadas
por la atropina.
TRASTORNOS DEL TUBO DIGESTIVO
En la actualidad se usan muy pocos antimuscarinicos en las ulceropatías pépticas en especial en E.U.
Con ellos se puede obtener moderado alivio en el tratamiento de la diarrea común de los viajeros y otros cuadros de hipermotilidad.
Se le combina con un antidiarreico opioide y constituyen un tratamiento muy eficaz.
La dosis pequeñísima del antimuscarinico actúa mas bien como freno para que no se abuse del opioide.
Las combinaciones clásicas de atropina y difexilato, se distribuye con nombres diversos comerciales en comprimidos
y presentación liquida.
TRASTORNOS DE LAS VIAS URINARIAS Tratamiento de urgencia
miccional causada por inflamaciones en la vejiga: atropina y otros antimuscarinicos.
Sin embargo en la cistitis bacteriana son esenciales los antimicrobianos específicos.
En la vejiga del ser humano los receptores M3 y M2 se expresan predominantemente.
El subtipo M3 participa en la activación directa de la contracción.
El M2 en la relajación por acción de la adrenalina y noradrenalina.
OXIBUTININA Muestra moderada
selectividad por receptores M3.
Aplacar el espasmo vesical después de operaciones en vías urinarias (prostatectomía)
Frenar la micción involuntaria en personas con trastornos neurológicos. (niños con meningomielocele)
Por vía transdermica o por liberación extendida ahorra la administración
frecuente de múltiples dosis al día.
TROSPIO ANTAGONISTA NO
SELECTIVO Eficacia y efectos adversos
similares a la oxibutinina.
DARIFENACINA Y SOLIFENACINA Tienen selectividad por M3 Ventaja de administración
una vez al día (por vida media larga)
TOLTERODINA Y FESOTERODINA Antimuscarinicos con
selectividad por M3 Adultos con incontinencia
urinaria Características similares a la
darifenacina y solifenacina.
Tratamiento de la incontinencia urinaria que no muestra mejoría con antimuscarinicos:
inyección intravesical de toxina A botulínica.
Toxina Interfiere en la liberación de la
acetilcolina por las neuronas y actividad de los nervios sensitivos en el epitelio de vías urinarias.
Aplaca la incontinencia durante varios meses después de un solo tratamiento.
IMIPRAMINA Antidepresivo tricíclico
con potentes acciones antimuscarinicas
Aminorar la incontinencia en ancianos internados en asilos
Eficacia moderada, notables efectos tóxicos en SNC
Uso de propiverina, antimuscarinico nuevo.
ANTIMUSCARINICOS
Urolitiasis (aplacar el espasmo uretral doloroso proveniente del musculo liso, causado por la expulsión del calculo)
INTOXICACIÓN POR COLINÉRGICOS
Administración excesiva de colinérgicos:
Constituyen urgencia medica Comunidades rurales, utilizan insecticidas a base de
inhibidores de colinesterasa y consumen setas silvestres
Uso de inhibidores de colinesterasa como “gases neurotóxicos” en guerras bioquímicas.1.- tratamiento antimuscarínico
2.- compuestos de regeneración de la colinesterasa
Tratamiento antimuscarínico.
Efectos nicotínicos y muscarinicos de inhibidores de colinesterasa pueden ser letales.
No se cuenta con método eficaz para el bloqueo directo de los efectos nicotínicos de la inhibición de la colinesterasa; antagonista y agonista nicotínicos por igual bloquean la transmisión.
Para revertir los efectos habrá que recurrir a una amina terciaria (preferentemente atropina) para tratar los efectos en SNC y también los periféricos causados por los inhibidores organofosfarados.
Grandes dosis de atropina para contrarrestar efectos muscarinicos de agentes con extraordinaria potencia como el paration
Vía endovenosa: 1 a 2 mg de sulfato de atropina cada 5 a 15 minutos hasta que surgan
los signos de su efecto.
Repetir el uso del fármaco muchas veces, por que los efectos agudos pueden persistir 24 a 48 horas.
1g al día de atropina incluso durante un mes.
Compuesto de regeneración de la colinesterasa
Dispone para combatir la intoxicación por organofosforados, de la segunda clase de compuestos que pueden regenerar la enzima activa a partir del complejo organofosforado-colinesterasa.
Estas eximas comprenden pralidoxima, diacetilmonoxima y otros mas.
Pralidoxima, eficacia máxima para regenerar la colinesterasa que esta en las uniones neuromusculares de musculo estriado. Ineficaz para revertir efectos tóxicos de organofosforados en el sistema nervioso central, carga positiva puede penetrar la barrera hematoencefalica.
Pralidoxima: Administración, goteo IV a
razón de 1 a 2 g en un lapso de 15 a 30 min.
En caso de intoxicación grave administrar dosis múltiples dosis de pralidoxima durante varios días.
Si se usa excesivamente induce la debilidad neuromuscular
Intoxicación por hongos setas:
o Comienzo rápido y tardío.
o Comienzo rápido: se manifiesta en 15 a 30 min después de haber ingerido el hongo. Vómitos, nauseas, diarrea, urgencia miccional, vasodilatación, taquicardia, hiperhidrosis, sialorrea.
o Administración parenteral de 1 a 2 mg de atropina
Intoxicación tardía suele
ser causada por Amanita phalloides, A. virosa, Galerina autumnalis y margarinata.
Los primeros síntomas aparecen de 6 a 12 hrs después de la ingestión.
Nauseas, vomito y daño de células hepáticas y renales por las amatoxinas que inhiben la polimerasa ARN
Carece de utilidad la atropina.
OTRAS APLICACIONES
Los agentes antimuscarinicos a veces disminuyen la hiperhidrosis (sudación excesiva)
Por lo común el alivio es incompleto por que generalmente hay infección de las glándulas apocrinas y no de las ecrinas.
Efectos adversos
Concentraciones altas: Bloquea todas las funciones
parasimpáticas
Atropinismo → xerostomía, midriasis, taquicardia, piel caliente e hiperémica, agitación y delirio
Niños/lactantes: muy sensibles (2 mg – 400 mg)
Tx atropinismo sintomático (mantas de enfriamiento, diazepam)
No recomendable uso de fisostigmina y algún otro inhibidor de colinesterasa (IV 1 – 4 mg adultos / 0.5 – 1 mg niños )
Atropina
Signos de bloque parasimpático
Bloqueo ganglionar con hipotensión ortostática
Tx: Inhibidor colinesterásico cuaternario (neostigmina) Hipotensión → Simpaticomimético (fenilefrina)
Antiderpesivos tricíclicos, ISRS, ansiolíticos: afectan memoria y función cognitiva
Antimuscarínicos cuaternarios
Glaucoma
Hiperplasia prostática (ancianos)
Úlcera gástrica (lentifica vaciamiento del estómago)
Enfermedad acido péptica
Contraindicaciones
Fármacos de bloqueo
ganglionar
Bloqueo competitivo de acción de acetilcolina y agonistas
similares
Nivel: receptores nicotínicos
Ganglios: autónomo, parasimpático y simpático
Bloqueo de conducto iónico regulado por receptor colinérgico nicotínico
Bloquean todos los estímulos de tipo autónomo, eferentes
Falta de selectividad → efectos adversos
Agentes de bloqueo: aminas sintéticas
Tetraetilamonio (TEA)
Hexametonio (C6) → Hipertensión
Decametonio (C10) → Bloque neuromuscular despolarizante
Mecamilamina → Mejora absorción del tubo digestivo
Trimetafán (a. breve vía oral) goteo endovenoso
Aspectos químicos y farmacocinética
Farmacodinámica: Mecanismo de acción
Receptores nicotínicos
ganglionares
R. de unión neuromuscul
ar de m. estriado
Antagonistas:
Nicotina, carbamoilcoli
na, acetilcolina
No despolarizant
e
Despolarizante
Bloqueo
SNC• Mecamilamina: cruza barrera
hematoencefálica y penetra facilmente en SNC
• Sedación, temblor, movimientos coreiformes, trastornos psiquicos
Ojo • Cicloplejía con pérdida de la acomodación• Dilatación moderada de la pupila
Farmacodinámica: Efectos en órganos, aparatos y
sistemas
Aparato cardiovascular• Disminución de tono arteriolar y venomotor• Descenso de tensión arterial (Disminución de
resistencia vascular periférica y retorno venoso)• Hipotensión• Corazón: disminución de contractilidad, taquicardia
moderada
Tubo digestivo• Disminución en la producción de secreciones• Inhibición profunda de motilidad → estreñimiento
intenso
Farmacodinámica: Efectos en órganos, aparatos y
sistemas
Músculo liso de vías genitourinarias: dificultad
en la micción
Función sexual disminuye por impedimento de erección y eyaculación
Sudación termorreguladora disminuye
Farmacodinámica: Efectos en órganos, aparatos y
sistemas
Mecamilamina: bloquea receptores nicotínicos
centrales Complementario de parche nicotínico
transdérmico
Trimetafán: emergencias hipertensivas y aneurisma aórtico disecante
Hipotensión en neurocirugía
Aplicaciones clínicas y efectos tóxicos
