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M E D I C A L
C A N NSOL®
Angelo Pidroni - MSc
Department for Medicinal Cannabis ResearchCannSol-Science, Liechtenstein
NOFLERSTRASSE 46LI-9491 RUGGELLLIECHTENSTEIN
www.cannsol.com
CANNABIDIOLDAS MEDIZINISCHE POTENTIAL E INES PHYTOCANNABINOIDS
S C I E NC E
C A NNSOL®
2A. Pidroni, MSc Februar 2019
CANNABIDIOL – DAS MEDIZINISCHE POTENTIAL EINES PHYTOCANNABINOIDS
S C I E NC E
C A N NSOL®
INHALT
1 Vorwort 3
2 Eine wertvolle Kulturpflanze der Medizin 4
3 Das Endocannabinoid-System 5
4 Cannabidiol (CBD) – Ein Überblick 5
4.1 ECS assoziierte Aktivität von CBD 6
4.2 eCB1R und eCB2R unabhängige Aktivität von CBD 6
5 Das therapeutische Potential von CBD 8
5.1 Neurologische Erkrankungen 8
5.2 Krebs 8
5.3 Schmerzen 9
5.4 Diabetes 9
5.5 Psychische Erkrankungen 10
5.6 Autoimmunerkrankungen und Entzündungen 10
6 Nanocarrier 10
6.1 Resveratrol und Curcumin 11
Referenzen 12
3A. Pidroni, MSc Februar 2019
CANNABIDIOL – DAS MEDIZINISCHE POTENTIAL EINES PHYTOCANNABINOIDS
S C I E NC E
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1 VORWORT
Cannabis sativa L. wird systematisch in die Familie der Cannaba-
caea (Magnoliopsida, Urticales) eingeordnet und kann bis zu einer
4 Meter hohen Staude heranwachsen. Alle diese Pflanzen produzie-
ren aktive Verbindungen, jedoch in unterschiedlichen Konzentratio-
nen und Kompositionen. Cannabidiol (CBD) ist eine dieser Substan-
zen und zeigte in vielen Studien, dass es ein sehr breites Spektrum an
medizinisch erwünschten Eigenschaften, jedoch keine psychoaktive
Wirkung besitzt. Selbst hochdosiert sind keine relevanten Neben-
wirkungen zu erwarten. Die WHO veröffentlichte im Juni 2018 einen
Bericht über die Sicherheit von CBD und kam zum Ergebnis, dass
dieses Cannabinoid ausgesprochen sicher ist und in keinster Weise
mit negativen gesundheitlichen Effekten assoziiert werden kann.
Darüber hinaus stellten die Experten fest, dass keine Gefahr einer
psychischen oder physischen Abhängigkeit besteht (WHO-Critical
Review Report, 2018). Erst kürzlich empfahl die WHO, dass Cannabis-
Extrakte aufgrund ihres sehr wertvollen therapeutischen Nutzen
aus der Kategorie IV der 1961er Single Convention on Narcotic Drugs
(CND 1961 Schedule 1) herausgenommen werden sollen. CBD-Voll-
spektrum-Extrakte, die weniger als 0.2% Δ9-THC enthalten, sollen
komplett dereguliert werden und auf dem Markt frei erhältlich sein.
Dieses Dokument wurde erstellt, um einen Überblick der Wirk-
mechanismen von CBD und dessen therapeutisches Potential bei
diversen Erkrankungen zu schaffen. Alle hier enthaltenen Informa-
tionen stammen aus Studien der letzten Jahre und zeigen sehr ein-
drucksvoll, dass CBD ein enormes Potential zur Behandlung von
unterschiedlichsten Krankheiten mitbringt. Da jedoch viele dieser
Studien an Tiermodellen durchgeführt wurden, sind weitere prä-
klinische und vor allem klinische Studien nötig, um CBD als effizien-
tes, pharmazeutisches „Tool“ in der Medizin etablieren zu können.
Aufgrund der enormen Vielfalt der CBD-induzierten Effekte und
der stetig wachsenden Ansammlung von Studien werden in diesem
Dokument die signifikantesten Beispiele für die Wirkmechanis-
men von CBD bei einer Auswahl von Krankheiten aufgeführt. Auf
Wunsch erstellen wir auch gerne Texte, die spezifisch einer The-
matik gewidmet werden sollen.
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CANNABIDIOL – DAS MEDIZINISCHE POTENTIAL EINES PHYTOCANNABINOIDS
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2 EINE WERTVOLLE KULTURPFLANZE DER MEDIZIN
Die ersten Beweise für die Nutzung von Cannabis wurden in China
gefunden und deuten darauf hin, dass die Herstellung von Fäden,
Kleidung, Seilen und Papier aus Cannabis bereits vor 6.000 Jahren
begann. Archäologische Funde, die auf das Jahr 200 v. Chr. datiert
wurden, bestätigten die Verwendung von Hanfsamen für die Herstel-
lung von Nahrungsmitteln. Auch in der Medizin spielte diese Pflanze
eine sehr wichtige Rolle. So wurde in China bereits vor 4.700 Jahren
Cannabis zur Behandlung von Rheuma, Darmbeschwerden oder bei
Erkrankungen des weiblichen Reproduktionssystems angewendet.
Hua T‘o (110 – 207 n. Chr.), der Erfinder der chinesischen Chirur-
gie, benutzte Inhaltsstoffe dieser Pflanze in Kombination mit Wein,
um seine Patienten zu anästhesieren.
In Indien war Cannabis zur medizinischen Nutzung weit ver-
breitet und spielte auch eine bedeutende religiöse Rolle. Ab etwa
1000 v. Chr. wurde die Pflanze zur Behandlung von Schmerzen,
Epilepsie, Angststörungen, Hysterie, Rheuma, Entzündungen,
Asthma und vielen anderen Krankheiten eingesetzt. Wahrscheinlich
aufgrund des medizinischen Einflusses aus Indien wurde Cannabis
auch in Tibet in der Medizin und im „Tantrischen Buddhismus“ zur
Unterstützung der Meditation verwendet. Ähnliche Hinweise fanden
Historiker in Persien und Assyrien im nördlichen Mesopotamien.
Auch in Europa wurde während der vorchristlichen Ära Canna-
bis verwendet. Historische und Archäologische Beweise deuten an,
dass diese Pflanze durch scythische Einwanderer aus Zentralasien
nach Europa gebracht wurde. Herodotus beschrieb um 450 v. Chr.
eine scythische Beisetzungszeremonie, bei der das Inhalieren von
brennenden Cannabis-Samen vollzogen wurde. Diese Beschreibung
wurde durch Funde aus scythischen Gräbern in Sibirien und auch in
Deutschland bestätigt.
Während der christlichen Ära wurde die medizinische Verwen-
dung von Cannabis in Indien immer intensiver und breitete sich sehr
schnell nach Nahost und Afrika aus. Muslimische Texte aus dem
Jahr 1.000 n. Chr. beschreiben die Verwendung von Cannabis zur Be-
handlung von Verdauungsstörungen und Schmerzen. Im Jahr 1464
berichtete Ibn al-Badri, dass der epilepsiekranke Sohn des Kämme-
rers des Kalifen mit Harzen der Pflanze behandelt und geheilt wurde,
jedoch eine permanente Einnahme des Medikamentes erforderlich
war. Arabische Händler brachten während des 15. Jahrhunderts
Cannabis nach Afrika und wurde dort zur Behandlung von Schlan-
genbissen, Malaria, Fieber, Blutvergiftungen, Milzbrand, Asthma,
Diarrhö und zur Unterstützung von Geburten eingesetzt.
In Südamerika begann die Nutzung von Cannabis während des
16. Jahrhunderts. Samen dieser Pflanze wurden von afrikanischen
Sklaven mitgebracht, die vor allem aus Angola stammten.
Die heutigen Synonyme für Cannabis in Brasilien sind „Maconha“,
„Diamba“ oder „Liamba“ und haben ihren Ursprung in der angola-
nischen Sprache. Es existieren Berichte über die kulturelle Verwen-
dung von Cannabis während religiösen Ritualen und zur Behandlung
von Krankheiten wie Schmerzen und Menstruationsbeschwerden.
Mitte des 19. Jahrhunderts praktizierte der irische Arzt William B.
O’Shaughnessy in Indien und kam während dieser Zeit in Kontakt
mit Cannabis. Er studierte die dortige Literatur über diese Pflanze,
formulierte verschiedene Präparationen und evaluierte ihre toxi-
zität an Tieren. Später testete er Cannabis-Präparate an Patienten
mit unterschiedlichen Pathologien. Im Jahre 1839 veröffentlichte
O’Shaughnessy seine Arbeit unter dem Titel: «On the preparations
of the Indian hemp, or gunjah». Das Buch enthielt Beschreibun-
gen über die erfolgreiche Anwendung von Cannabis bei Rheuma,
Konvulsionen und hauptsächlich bei Muskelspasmen bei Tetanus
und Tollwut.
Jacques-Joseph Moreau, ein französischer Psychiater, begann
1840 mit verschiedenen Cannabis-Präparaten zu experimentieren
und testete Cannabis-Harz zuerst an sich selbst und später an
Studenten. Im Jahre 1845 veröffentlichte er seine Erkenntnisse in der
Arbeit: «Du Hachisch et de l’Alienation Mentale: Etudes Psychologi-
ques». O’Shaughnessy und Moreau’s Beiträge hatten einen grossen
Einfluss auf die damalige westliche Medizin und erreichte schliess-
lich alle europäischen Länder, inklusive Nordamerika. Nachdem
im Jahre 1860 in Nordamerika die erste klinische Konferenz über
Cannabis abgehalten wurde, kam es in Europa und Amerika zur
Publikation von über 100 wissenschaftlichen Artikeln, die das
therapeutische Potential dieser Pflanze beschrieben.
In den ersten Jahrzehnten des 20. Jahrhunderts kam es jedoch
zu einer signifikanten Reduktion der Anwendung von Cannabis in
der Medizin. Diese Verdrängung kam einerseits durch die schwie-
rige Reproduzierbarkeit der Cannabis-induzierten Effekte, der va-
riierenden Wirksamkeit der Präparate und andererseits durch die
Einführung von anderen medizinischen Strategien zur Behandlung
und Prävention verschiedener Krankheiten. Beispielsweise wurde
zu dieser Zeit ein Impfstoff gegen Tetanus entwickelt, eine Krank-
heit deren Symptome zuvor unter anderem mit Cannabis behan-
delt wurden. Später kam hinzu, dass durch viele neu eingeführten
rechtliche Einschränkungen die medizinische Nutzung und For-
schung fast unmöglich wurde. In den USA startete 1937 die «Federal
Bureau of Narcotics» eine Kampagne, durch die für die Nutzung
von Cannabis eine Registrierung mit ener sehr hohen Gebühr nötig
war. Verstösse gegen diese neuen Gesetzte wurden mit Geld- und
Gefängnisstrafen bis zu 5 Jahren bestraft. In den USA wurde
Cannabis 1941 komplett aus der amerikanischen Pharmakopöe ent-
fernt.
5A. Pidroni, MSc Februar 2019
CANNABIDIOL – DAS MEDIZINISCHE POTENTIAL EINES PHYTOCANNABINOIDS
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In der zweiten Hälfte des 20. Jahrhunderts explodierte der Kon-
sum von Cannabis vorwiegend in Populationsgruppen mit
niedrig-sozioökonomischem Status und wurde bekannt als «Opium
für die Armen». In den 1960er Jahren kam es in der gesamten,
westlichen Welt zu einem weiteren enormen Anstieg des «recreational
use» von Cannabis. Im Jahre 1964 identifizierten Gaoni und Mechou-
lam die chemische Struktur von Δ9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC)
und veröffentlichten auch später mehrere Studien über die biologisch
aktiven Inhaltsstoffe dieser Pflanze. Die Anzahl von wissenschaft-
lichen Publikationen stieg während den 1960er Jahren stark an und
erreichte in den frühen 1970er Jahren ihren Höhepunkt. Ab dem
Jahr 1975 schien das Interesse an Cannabis in der Forschung bis in
die 1990er Jahre stark zu sinken. Durch die Entdeckung und Klonie-
rung von spezifischen Cannabinoid-Rezeporen im Nervensystem
und der späteren Isolierung von endogenen Cannabinoiden, kam
es in den 1990er Jahren erneut zu einem stark gesteigerten Interes-
se an der Cannabis-Forschung. Dies resultierte in einer kontinuier-
lichen Zunahme an Veröffentlichungen von wissenschaftlichen
Artikeln (für eine detaillierte Zusammenfassung; Zuardi, 2006).
Aufgrund diesem enorm wachsenden Interesse an Cannabis in der
Medizin wird das therapeutische Potential dieser Pflanze aufs Neue
erforscht, jedoch anhand von modernen und sehr effektiven wis-
senschaftlichen Methoden. Mittlerweile haben sich mehrere Can-
nabinoid-haltige Medikamente etabliert, die zur Behandlung von
diversen Erkrankungen eingesetzt werden. Für die medizinische
Nutzung von Cannabis hat eine neue Ära begonnen. Heute kennen
wir die chemischen Strukturen der Verbindungen aus Cannabis,
erforschen deren Effekte im Nervensystem und studieren das
„endogene Cannabinoid System“. Das sehr gute Sicherheitsprofil und
die hohe Wirksamkeit von Cannabinoiden, machen diese natürlichen
Verbindungen zu sehr vielversprechenden, neuen Kandidaten zur Be-
handlung einer Vielzahl von Krankheiten.
In den folgenden Kapiteln werden kurz die wichtigsten Cannabis-
relevanten Themen erläutert. Dies umfasst einen Kurzüberblick des
„Endocannabinoid-Systems“ (ECS), zellbiologische Effekte von
Cannabidiol (CBD) und dessen therapeutisches Potential bei einer
Auswahl von Krankheiten. Aufgrund der sehr schlechten Bioverfüg-
barkeit dieser „terpenophenolischen“ Verbindungen wird die mög-
liche Anwendung von verbesserten Verabreichungsformen von CBD
erörtert.
3 DAS ENDOCANNABINOID-SYSTEM
Das Endocannabinoid-System (ECS) ist ein wichtiger Teil des
Nervensystems und umfasst die Cannabinoid-Rezeptoren eCB1R
und eCB2R mit ihren endogenen Liganden und jenen Enzymen, die
für Synthese und Degradation der Endocannabinoide (EC) verant-
wortlich sind. So ziemlich jedes System im menschlichen Körper ist
ECS assoziiert. Die zwei bekanntesten EC sind 2-Arachidonoylet-
hanolamin (Anandamid) und 2-Arachidonoylglycerin (2-AG). Eine
wichtige Eigenschaft dieser Verbindungen ist, dass ihre „Vorstu-
fen“ in der Lipidmembran der Zelle enthalten sind. Im Vergleich zu
klassischen Neurotransmittern, die vorzeitig synthetisiert werden
und anschließend in Vesikeln gespeichert werden, kommt es „on
demand“ durch die Aktivierung von bestimmten G-Protein gekop-
pelten Rezeptoren oder durch eine Depolarisation der Zellmemb-
ran in nur wenigen enzymatischen Schritten zur „Entlassung“ dieser
Lipide in den extrazellulären Raum (Lu and McKie, 2016). Die Wirk-
samkeit dieser beiden EC an den eCBR variiert. So ist 2-AG ein hoch-
wirksamer Agonist am eCB1R und eCB2R, während Anandamid ein
niedrig-wirksamer Agonist am eCB1R und kaum wirksam am eCB2R ist
(Gonsiorek et al., 2000; Luk et al., 2004). EC assoziierte Effekte wer-
den nicht nur durch eCB1R und eCB2R vermittelt, sondern auch durch
die Interaktion mit „Peroxisome Proliferator Activated Receptors“
(PPARs) und „Transient Receptor Potential“ (TRP) Kanäle.
Die Cannabinoid Rezeptoren eCB1R und eCB2R sind G-Protein
gekoppelt. G-Proteine sind Guanosintriphosphat (GTP) bindende
Proteine, die eine wichtige Funktion bei der Weiterleitung von
Signalen in das Zellinnere einnehmen. Die Aktivierung von eCBR
führt zu diversen Veränderungen der Zellphysiologie und beein-
flusst die synaptische Funktion, Gentranskription und Zellmotilität
(Howlett, 2002). eCB1R sind hauptsächlich im Zentralnervensystem
(ZNS) zu finden, besonders im Kortex, Amygdala, Basalganglien, Hip-
pocampus und Cerebellum (Mackie, 2005). Im Vergleich zur eCB1R-
Expression im ZNS erfolgt die Expression von eCB2R in diesem Sys-
tem auf einem sehr niedrigen Level. Neben der Expression von eCB2R
in Mikrogliazellen sind diese Rezeptoren hauptsächlich in vaskulären
Elementen und in Zellen des Immunsystems zu finden (Walter et al.,
2003; Ramirez et al., 2012).
4 CANNABIDIOL (CBD) – EIN ÜBERBLICK
Cannabis sativa L. produziert hunderte von chemischen Substan-
zen wie Cannabinoide, Terpene und phenolische Verbindungen.
All diese Moleküle weisen ein grosses Spektrum interessanter bio-
logischer Eigenschaften auf (Andre, Hausman and Guerriero, 2016).
Bisher sind etwa 100 Cannabinoide bekannt, wobei einige durch
Abbaureaktionen aus anderen Cannabinoiden entstehen. Δ9-THC,
bekannt für seine psychotrope Wirkung, war das erste Cannabinoid,
das identifiziert und beschrieben wurde. Weitere aus Cannabis iso-
lierten Cannabinoide sind Cannabidiol (CBD) (Mechoulam and
Shvo, 1963), Cannabichromen (CBC) (Gaoni and Mechoulam, 1966),
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Cannabigerol (CBG) (Gaoni and Mechoulam, 1964), Cannabidi-
varin (CBDV) und Tetrahydrocannabivarin (THCV) (Vollner,
Bieniek and Korte, 1969; Gill, Paton and Pertwee, 1970). Obwohl all
diese Verbindungen in ihrer Molekularstruktur sehr ähnlich sind,
zeigen sie sehr unterschiedliche Effekte. Die zellbiologische Ak-
tivität dieser Verbindungen kommt zum Teil durch Interaktionen
mit Komponenten des ECS zustande. Da CBD nicht psychoaktiv ist
und weder motorische Funktion noch Gedächtnis beeinträchtigt,
wurde dieses Cannabinoid für die Forschung immer interessanter.
Die Wirkungsweisen von CBD sind sehr komplex und lassen sich
nicht so einfach wie jene von Δ9-THC beschreiben. Δ9-THC agiert
am eCB1R und eCB2R, während die Aktivierung von eCB1R für den
psychischen Effekt von Cannabis verantwortlich ist. CBD zeigt nur
eine sehr geringfügige Affinität zu diesen beiden Rezeptoren, kann
jedoch die Wirkung von Δ9-THC durch eine allosterische Bindung
am eCB1R hemmen. So reduzierte CBD in Versuchen Begleitef-
fekte von Δ9-THC wie etwa die Steigerung der Herzfrequenz, Angst,
Sedierung oder Hunger (Nicholson et al., 2004; Russo and Guy,
2005; Murillo-Rodríguez et al., 2006).
4.1 ECS ASSOZIIERTE AKTIVITÄT VON CBD
Obwohl CBD nur eine sehr geringe Affinität zu den beiden
eCBR besitzt, wurden dennoch Interaktionen beschrieben.
Vor kurzem konnte eine Studie zeigen, dass CBD ein negativer
allosterischer Modulator am eCB1R ist (Laprairie et al., 2015).
Diese Art der eCB1R-Modulation könnte eine Rolle in der Behand-
lung von Krankheiten des ZNS und des peripheren NS spielen.
Darüber hinaus ist CBD ein inverser Agonist am eCB2R, was teil-
weise die bekannten anti-inflammatorischen Effekte erklärt (Pert-
wee, 2005; Thomas et al., 2007). Diese Aktivität blockiert die Mi-
gration von Immunzellen wie Makrophagen, Mikrogliazellen und
Neutrophile und unterdrückt somit Entzündungsreaktionen (Wal-
ter et al., 2003; Sacerdote et al., 2005; Lunn, Reich and Bober, 2006;
McHugh et al., 2006). Das Endocannabinoid Anandamid aktiviert
nicht nur eCB1R, eCB2R und andere G-Protein gekoppelte Rezep-
toren, sondern kann mittels „Endocannabinoid Membrane Trans-
porter“ (EMT) in- und aus der Zelle transportiert werden. CBD
hemmt die Aufnahme von Anandamid in die Zelle (Bisogno et al.,
2001; Mechoulam and Hanuš, 2002) und inhibiert den Transport
zu degradierenden Enzymen (Kaczocha et al., 2014), wodurch die
intrazelluläre Konzentration gesteigert wird. Die Flut an Veröf-
fentlichungen von Studien der letzten Jahre, die vor allem eCBR
unabhängige Effekte beschreiben, zeigt auf, dass die Aktivität von
CBD vielmehr in viele andere Systeme des menschlichen Körpers
involviert ist.
4.2 eCB1R UND eCB
2R
UNABHÄNGIGE AKTIVITÄT VON CBD
In dieserm Kapitel werden CBD assoziierte Effekte nach ECS-unab-
hängigen Rezeptoren der Zelle strukturiert. Aufgrund der geringen
Affinität von CBD zu den eCBR wurde in den letzten Jahren nach
eCB1R und eCB2R unabhängigen Aktivitäten gesucht. CBD interagiert
mit einer Vielzahl anderer Rezeptoren, die für wichtige regulato-
rische Funktionen in verschiedenen Systemen des menschlichen
Körpers verantwortlich sind. CBD bindet an Rezeptoren, wie bei-
spielsweise den „Transient Receptor Potential Vanilloid“ (TRPV)
1 und 2 (Bisogno et al., 2001; Nabissi et al., 2013), Glycin-Rezeptor
(Xiong et al., 2012), 5-HT1A (Russo and Guy, 2005), PPARα und γ
(Issemann and Green, 1990), GPR55 (Li et al., 2013) oder GPR3, GPR6
und GPR12 (Laun et al., 2018). Folgend wird diese Auswahl von
Rezeptoren, ihre Assoziation zu CBD und die daraus resultieren-
den positiven Wirkungsmechanismen vorgestellt.
Obwohl die Stimulierung des „Schmerzrezeptors“ TRPV1 durch
hohe Temperaturen, niedriger pH-Wert, Capsaicin, Psalmo-
toxine oder Vanillotoxine (Geron, Hazan and Priel, 2017)
eine Erweiterung der Blutgefässe und Entzündungen begünstigt,
führt die Bindung von CBD zu einer rapiden Desensibilisierung des
Rezeptors und unter anderem zu anti-inflammatorischen Effekten
(Holzer P., 1991; Szallasi and Blumberg, 1999).
TRPV2 ist in wichtige immunologische (Santoni et al., 2013; Cate-
rina and Pang, 2016) Prozesse involviert und spielt eine essentielle
Rolle in der Funktion von Herzmuskelzellen (Aguettaz et al., 2017).
Ausserdem ist TRPV2 ein essentieller Regulator des Glukosehaus-
haltes. Wird dieser Rezeptor aktiviert, kommt es zu dessen Translo-
kation vom Zytoplasma auf die Plasmamembran der Zelle, wodurch
das Einströmen von Kalziumionen durch den TRPV2 Kanal und in
weiterer Folge die Sekretion von Insulin veranlasst wird (Shibasaki,
2016). Bei Blasenkrebs konnte gezeigt werden, dass dieser vorhin
beschriebene Kalzium-Influx die Apoptose von Krebszellen (pro-
grammierter Zelltod) einleiten kann (Yamada et al., 2010). Zudem
können Wachstumsfaktoren und Hormone den Rezeptor aktivie-
ren und eine TRPV2-Translokation und das Ausbilden von „Death
Signals“ bewirken (Liberati et al., 2014). CBD induzierte die Über-
expression von TRPV2 in „Triple Negative Breast Cancer“ (TNBC)
Zellen und erweiterte die antitumorale Wirkung von Doxorubicin.
In Glioblastomzellen konnte eine CBD induzierte Verstärkung der
anti-tumoralen Aktivität von Doxorubicin festgestellt werden.
Dieser Effekt beruhte dabei auf einer Überexpression von TRPV2
Kanälen, die auf die Aktivität von CBD zurückzuführen war (Elbaz
et al., 2014). Dieses Cannabinoid erhöhte dabei die TRPV2 Expres-
sion und dessen Aktivität durch das Einströmen von Kalzium und
verstärkte die Aufnahme von Medikamenten, die gegenwärtig in
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CANNABIDIOL – DAS MEDIZINISCHE POTENTIAL EINES PHYTOCANNABINOIDS
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der Behandlung von Glioblastoma multiforme eingesetzt werden
(Nabissi et al., 2015). Ausserdem konnte gezeigt werden, dass die
Apoptose dieser Zellen gestiegert wird, während keine Effekte auf
normale Astrozyten festgestellt werden konnten. CBD induzierte
zudem eine signifikante Verringerung der Proliferation und Inva-
sion von Gliomzellen und reduzierte die Angiogenese in Tumoren
(Solinas et al., 2013).
Der Glycin-Rezeptor (GlyR) wird durch die Bindung von Glycin
aktiviert und induziert eine Verminderung der Zellerregbarkeit in
Neuronen. Diese Hemmung kommt durch ein Einströmen von Chlo-
ridionen zustande, was zu einer Hyperpolarisation der Zellmembran
führt und die Aktivität des nachgeschalteten Neurons inhibiert. GlyRs
spielen durch ihre Funktion als Hemmer der Signalweiterleitung
eine wichtige Rolle in antinozizeptiven Prozessen (Mechanismen,
die die Sensitivität gegenüber Schmerzreizen verringern) (Zeilhofer,
Benke and Yevenes, 2012) und sind zudem ein Angriffspunkt für die
Behandlung von chronischen Schmerzen. Eine Studie zeigte, dass
CBD diesen Rezeptor aktiviert und chronische, neuropathische und
inflammatorische Schmerzen unterdrücken kann (Xiong et al., 2012).
5-Hydroxytryptamine (5-HT) 1A Rezeptoren sind in Neuronen
im Gehirn lokalisiert und dienen als „Serotonin-Fühler“ im synap-
tischen Spalt. Dieser Rezeptor ist Angriffspunk bei der Behandlung
von Angststörungen, Blutdruckproblemen, Psychosen und aggressi-
ven Verhaltensstörungen. In mehreren Studien konnte gezeigt wer-
den, dass CBD diesen Rezeptor aktiviert und dadurch angstlösende
Eigenschaften besitzt (Soares et al., 2010). Es konnten auch andere
Wirkungen von CBD durch die Aktivierung des 5-HT1A Rezeptors
nachgewiesen werden, wie etwa eine Reduktion von Übelkeit
(Rock et al., 2008) und ein vermindertes Risiko eines Schlaganfalles
(Mishima et al., 2005).
CBD ist ein potentieller Antagonist des GPR55 Rezeptors (Brown,
2007). Dieser Rezeptor wird als weiterer eCBR diskutiert, da er durch
körpereigene ECs aktiviert werden kann. Eine Überexpression die-
ses Rezeptors konnte in mehreren Krebszelllinien nachgewiesen
werden. Die Aktivierung von GPR55 spielt eine wichtige Rolle bei
der Metastasierung, Zellmigration und Adhäsion bei Darmkrebs.
In einer Studie konnte durch die antagonistische Aktivität von CBD
an GPR55 eine reduzierte Leber-Metastasierung nachgewiesen wer-
den (Kargl et al., 2016). Eine kürzlich veröffentlichte Studie zeigte,
dass die Inaktivierung von GPR55 zu einer Reduktion des Tumor-
wachstums bei Darmkrebs führt, während das „Stilllegen“ des eCB1R
die Tumorentwicklung begünstigt (Hasenoehrl et al., 2018).
GPR3, 6 und 12 Rezeptoren sind konstitutiv aktive Rezeptoren, für
die bisher keine endogenen Liganden bestätigt werden konnten. Die-
se Rezeptoren sind in wichtige physiologische Funktionen involviert,
wie das Anheben des Levels an zyklischen Adenosinmonophosphat
(cAMP) (Tanaka et al., 2007), der Aktivierung von Adenylatzyklase
(Eggerickx et al., 1995) und in Mechanismen des Fettstoffwechsels
(Bjursell et al., 2006). GPR3 ist an der Alzheimer-Krankheit beteiligt,
während GPR6 möglicherweise bei Parkinson eine Rolle spielt. CBD
wurde kürzlich als ein inverser Agonist für GPR3, 6, und 12 identi-
fiziert und wird als eine potentielle Therapiemöglichkeit dieser
Krankheiten diskutiert (Laun and Song, 2017; Laun et al., 2018).
Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPAR) sind eine
Gruppe von intrazellulären Rezeptoren, die bei einer Aktivierung
als Transkriptionsfaktoren (TF) im Zellkern die Expression von
Genen regulieren. PPARα Rezeptoren sind hauptsächlich in der
Leber, Nieren, Darm und dem Herz exprimiert und können durch
eine Aktivierung anti-inflammatorische Effekte auslösen (Berger
and Moller, 2002; Staels and Fruchart, 2005; Tenenbaum, Motro
and Fisman, 2005; Balakumar et al., 2007). Wird PPARγ aktiviert, so
führt dies zu einer Verbesserung des Glukosestoffwechsels und zu
einer Steigerung der Insulinsensitivität. Auch dieser Rezeptor kann
mit anti-inflammatorischen Effekten in Verbindung gebracht wer-
den. Darüber hinaus zeigte die Aktivierung von PPARγ eine Reduk-
tion des Arteriosklerose-Risikos (Staels and Fruchart, 2005; Bala-
kumar et al., 2007; Weidner et al., 2012). Diese Rezeptoren binden
im Zellkern den aktivierten Retinoid-X Rezeptor, in weiterer Folge
an spezifische DNA-Sequenzen, den „PPAR response elements“
(PPREs) und induzieren so die Expression von Zielgenen. Neben
EC und Δ9-THC konnte auch die Bindung von CBD an PPARs be-
stätigt werden. Dabei wird CBD in den Zellkern transportiert, wo es
PPARα und γ aktiviert, was anti-inflammatorische oder neuropro-
tektive Effekte zur Folge hat (O’Sullivan, 2007; Széles, Töröcsik and
Nagy, 2007; O’Sullivan et al., 2009; Esposito et al., 2011). CBD indu-
zierte PPARγ und 5-HT1A Aktivierung führte in vitro unter Anderem
zu einer neuroprotektiven Wirkung (Hind, England and O’Sullivan,
2016). Des Weiteren konnte gezeigt werden, dass CBD über die Akti-
vierung von PPARγ die Rekrutierung von Mastzellen und Makropha-
gen inhibiert und eine signifikante Reduktion der Sekretion des ent-
zündungsfördernden Botenstoffes Tumornekrosefaktors-α (TNF-α)
bewirkt. Dies hatte zur Folge, dass in biopsiertem Darmgewebe aus
Patienten mit Colitis ulcerosa eine starke Verringerung von Ent-
zündungsreaktionen und eine Verminderung von Gewebeschäden
auftrat (de Filippis et al., 2011). Eine andere Studie demonstrierte
vasorelaxierende Effekte von CBD auf die Aorta (Stanley et al., 2015).
Eine selektive Stimulierung von PPARγ durch CBD führte in Ge-
webe aus Alzheimerpatienten zu einer Reduktion der Apoptose
von Neuronen und verbesserte so das „Überleben“ dieser Zellen
(Scuderi, Steardo and Esposito, 2014). In Lungenkrebszellen
hingegen, induzierte CBD die Apoptose, indem die Expressi-
on der Cyclooxigenase-2(COX-2) und PPARγ gesteigert wurde.
8A. Pidroni, MSc Februar 2019
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CBD erhöhte dabei den Prostaglandinlevel (Verbindungen, die als
„Gewebshormone wirken und in eine Vielzahl zellulärer Mecha-
nismen involviert sind), was eine Akkumulation von PPARγ im Zell-
kern verursachte und die PPARγ-abhängige Apoptose aktivierte
(Ramer et al., 2013).
5 DAS THERAPEUTISCHE POTENTIAL VON CBD
Die Beweise für CBD induzierte Effekte sind enorm und würden
bei einer ausführlichen Diskussion den Rahmen dieses Dokumen-
tes schlicht sprengen. Aus diesem Grund wird in diesem Kapitel
lediglich eine Auswahl von Krankheiten und Studien angeführt.
5.1 NEUROLOGISCHE ERKRANKUNGEN
Präklinische Studien konnten bereits zeigen, dass CBD neuropro-
tektive, antioxidative, schmerzlindernde, anti-psychotische und
angstlösende Eigenschaften besitzt. Diese Effekte werden jedoch
nicht durch den eCB1R vermittelt, sondern kommen durch Interak-
tionen mit anderen „Targets“ zustande, die eine essentielle Rolle bei
neurologischen Erkrankungen spielen (Zlebnik and Cheer, 2016). Es
existieren viele Berichte über die Art und Weise, wie CBD neuronale
Strukturen und Funktionen „schützt“ und Krankheiten wie Morbus
Alzheimer, Morbus Parkinson, Schlaganfall und multipler Sklerose
entgegenwirkt (García-Arencibia et al., 2007; Martin-Moreno et al.,
2011; Pryce et al., 2015).
Alzheimer ist eine Form der Demenz, bei der sich „senile Plaques“
bilden und sich aktivierte Mikroglia anreichern. Charakteristisch in
der Pathophysiologie von Alzheimer sind Entzündungsreaktionen
und oxidativer Stress im betroffenen Gewebe. Diese Plaques beste-
hen im Wesentlichen aus Beta-Amyloid-Peptid (Aβ), das Monome-
re, Oligomere und Fibrillen ausbildet. Aktivierte Mikroglia induzie-
ren die Produktion von pro-inflammatorischen Zytokinen, was die
Bildung von Aβ durch neuronale Zellen wiederum erhöht. In diesem
Kontext schützte CBD in Studien differenzierte phäochromozytom
PC12 Zellen vor neurotoxischen Schäden, die von Aβ ausgelöst wer-
den. Es konnte gezeigt werden, dass dieser Effekt durch eine Kombi-
nation aus antioxidativen, anti-apoptotischen und anti-inflammato-
rischen Eigenschaften von CBD hervorgerufen werden (Hayakawa et
al., 2007; Esposito et al., 2011). Ausserdem schwächte CBD die Aβ in-
duzierte GSK-3β Aktivierung ab und verhinderte in weiterer Folge die
Formation von neurofibrillären Strukturen und inhibierte darüber
hinaus die Aktivierung von Mikroglia und pro-inflammatorischen
Mediatoren (Esposito et al., 2006, 2007).
Auch bei anderen neurodegenerativen Erkrankungen zeigte CBD
in Studien vielversprechende Ergebnisse. CBD-induzierte neuropro-
tektive Effekte konnten beispielsweise bei der Parkinson Krankheit
nachgewiesen werden (Lastres-Becker et al., 2005). Studien zeigten,
dass durch die tägliche Verabreichung von CBD signifikante Verbes-
serungen der Motorik möglich sind (Zuardi et al., 2009). Erst kürz-
lich konnten Effekte von CBD auf das durch die Parkinson Krankheit
ausgelöste „REM Sleep Behavior Disorder“ (RBD) gezeigt werden.
Innerhalb von sechs Wochen kam es durch eine tägliche Einnahme
von CBD zu einer starken Reduktion oder einem kompletten Aus-
bleiben von Unruhe, Alpträumen oder aggressivem Verhalten (Cha-
gas et al., 2014). Neuroprotektive- und viele andere positive Effekte
von CBD konnten ebenfalls bei multipler Sklerose und der Hunting-
ton-Krankheit gezeigt werden.
Epidemiologische Studien zeigten auf, dass etwa 1% der Weltbevöl-
kerung von Epilepsie betroffen ist. Ein epileptischer Anfall ist ein kli-
nisches Event, das vermutlich auf eine abnormale und übermässige
neuronale Entladung zurückzuführen ist. Obwohl über 20 verschie-
dene Medikamente zur Behandlung von Epilepsie verfügbar sind,
zeigen mehr als 30% der Patienten eine unzureichende Reduktion
der Anfälle. Sehr viele dieser Medikamente lösen Nebenwirkungen
aus, die mit Funktionen des ZNS assoziiert sind. Einige Forschungs-
gruppen demonstrierten positive Effekte von CBD auf die Häufigkeit
der Anfälle bei therapieresistenten Formen der Epilepsie (Hess et al.,
2016; Tzadok et al., 2016; Aguirre-Velázquez, 2017; O’Connell, Gloss
and Devinsky, 2017). Die Food and Drug Administration (FDA) gab
im Juni 2018 das von GW Pharmaceuticals entwickelte Epidiolex ®
(CBD) für die Behandlung von Epilepsie in den USA frei.
Diese aufgezeigten Studienergebnisse sind nur wenige Beispiele
für CBD induzierte Effekte bei neurologischen Erkrankungen und
unterstreichen die Wichtigkeit dieser Verbindung als neues, thera-
peutisches „Tool“ zur Behandlung von neurodegenerativen Krank-
heiten.
5.2 KREBS
Die antitumorale Aktivität von CBD ist heute sehr gut dokumentiert.
In der Tat demonstrierten sehr viele Studien, dass Cannabinoide bei
vielen Krebstypen anti-proliferative und anti-invasive Aktivitäten
besitzen. Cannabinoide sind in der Lage, in verschiedene Stadien
der Tumorbildung, der Migration von Krebszellen und in die Forma-
tion von Metastasen einzugreifen. Des Weiteren stimulieren diese
Verbindungen Mechanismen, die Krebszellen durch Autophago-
zytose und Apoptose abtöten (Pisanti et al., 2017). Da sich sehr viele
Forschungsgruppen mit dieser Thematik auseinandersetzten und
bisher sehr viele Studien in diesem Feld veröffentlicht wurden, wird
dieses Kapitel etwas ausführlicher behandelt.
CBD induziert in Krebszellen eine Vielzahl von Mechanismen,
die für diverse „krebshemmende“ Effekte verantwortlich sind.
Einer dieser Mechanismen ist die durch CBD ausgelöste verstärkte
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Produktion von „Reactive Oxygen Species“ (ROS). ROS ist verant-
wortlich für die „Down-Regulation“ von Id-1, ein Inhibitor von be-
stimmten Transkriptionsfaktoren, und der „up-regulation“ der „Ex-
tracellular Signal-regulated Kinase“ (ERK) Phosphorylierung. Beide
Faktoren sind stark in Mechanismen der Zellproliferation involviert
(Cho et al., 2009; Wirawan et al., 2010). Der anti-proliverative Effekt
von CBD durch die Produktion von ROS wurde auch in Gliomzellen
beobachtet. CBD induzierte dabei die Freisetzung von Cytochrom
C und triggerte Autophagozytose und apoptotischer Zelltod (Liu et
al., 2010; Scott et al., 2015). Interessanterweise zeigte CBD auch prä-
ventive Effekte in anderen Krebstypen wie in Lungen- und Darm-
krebszellen oder auch in endokrinen Zellen (Lee et al., 2008; Ramer
et al., 2010; Aviello et al., 2012). Im Folgenden werden die neuesten
Beweise über die Wirksamkeit von CBD in der Modulation der
Tumorbildung kurz vorgestellt. In Kapitel 4.2 wurden bereits
bestimmte ECS unabhängige Wirkungsweisen von CBD bei ver-
schieden Krebstypen erläutert. In den nächsten zwei Unterka-
piteln werden die wichtigsten CBD induzierten zellulären Mecha-
nismen an den Beispielen „Brustkrebs“ und „Glioblastoma multi-
forme“ beschrieben.
5.2.1 Brustkrebs
CBD zeigte in „Estrogen-Receptor“ (ER) positiv und negativ eine
starke Inhibierung der Zellproliferation und verursachte konzen-
trationsabhängig die Apoptose, während bei nicht betroffene Zellen
keine Effekte zu erkennen waren. Dies konnte auf eine Inhibierung
bestimmter Signalwege, wie „AKT/mammalian Target of Rapa-
mycin“ (mTOR) und einer Steigerung der Produktion von ROS
zurückgeführt werden. Zusätzlich kam es durch Autophagozy-
tose zum Absterben von Krebszellen, induziert durch „Endoplas-
matischer Retikulum“ (ER) Stress. CBD führt zu einer komplexen
Balance zwischen Autophagozytose und mitochondrial vermittelter
Apoptose in Brustkrebszellen (Shrivastava et al., 2011). Diese Zell-
tod herbeiführenden Effekte geschehen alle unabhängig vom ECS
(Rocha et al., 2014).
Triple Negative Breast Cancer (TNBC) ist eine hoch aggressive
und stark metastasierende Form des Brustkrebs. Auch bei dieser
Form zeigte CBD positive Effekte durch die Aktivierung bestimmter
Signalwege und stoppte die Krebszellproliferation (Elbaz et al., 2015).
Ausserdem reduzierte CBD die Expression des Transkriptions-
faktors Id-1, wohingegen die Expression der aktiven ERK-Isoform
gesteigert wurde, wodurch es zu einer Inhibierung des Wachstums
und der Invasion von Krebszellen kam. Auch andere Mechanis-
men wurden durch CBD aktiviert, wie die gesteigerte Produk-
tion von ROS und die Induktion von „mitochondrialen Schäden“
(McAllister et al., 2011).
5.2.2 Glioblastoma multiforme
Bereits 2004 zeigte eine Forschungsgruppe, dass CBD anti-prolife-
ratorische Effekte in Gliomzellen besitzt und die Migration dieser
Zellen konzentrationsabhängig inhibiert wird (Massi, Vaccani and
Ceruti, 2004; Vaccani et al., 2005). Die Autoren deuteten zudem an,
dass diese Effekte nicht durch eCBR oder TRPV1 aktiviert werden.
Des Weiteren induzierte CBD die Apoptose in Gliomzellen, indem
eine „frühe“ Produktion von ROS und eine Steigerung der Glutathi-
onbildung (GSH) eingeleitet wurde, was zu einer Kaspase-8 und 9
Aktivierung führte (Massi et al., 2008). In einer anderen Studie resul-
tierte die Verabreichung von CBD in einer reduzierten Proliferation
und Invasion von Glioblastomzellen und senkte die Expression von
Proteinen, die spezifisch in Wachstum, Invasion und Angiogenese
von Tumoren involviert sind (Solinas et al., 2013). CBD modulierte
ausserdem den Id-1 Transkriptionsfaktor. Die Reduktion der Expres-
sion von Id-1 verursachte auch in diesem Krebstyp eine signifikante
Inhibierung der Zellinvasion, jedoch nur eine moderate Reduktion
des Krebszellwachstums. Darüber hinaus inhibierte CBD die Expres-
sion von Biomarkern, die mit der „Epithelial Mesenchymal Transi-
tion“ (EMT), der Invasion und der „Focal Adhesion Kinase“ (FAK)
assoziiert sind (Soroceanu et al., 2013).
5.3 SCHMERZEN
Wissenschaftliche Beweise aus mehreren Studien konnten zeigen,
dass CBD analgesische Effekte besitzt. Viele Schmerzpatienten ver-
wenden erfolgreich CBD zur eigenen Behandlung von unterschied-
lichen Formen von Schmerzen. Insbesondere durch Entzündungen
hervorgerufene Schmerzen lassen sich durch CBD sehr gut therapie-
ren. CBD zeigte in mehreren Studien eine signifikante Reduktion der
Schmerzen bei Knochenkrebs (Lu et al., 2015) oder bei neuropathi-
schen Schmerzen, verusacht durch die Chemotherapeutika Cispla-
tin und Oxaliplatin (Harris et al., 2016). Eine andere Studie zeigte,
dass CBD synergistisch mit Δ9-THC wirkt und in einigen Fällen der
Entwicklung einer Chemotherapie-induzierten peripheren Neuro-
pathie vorbeugt (King et al. , 2017). Des Weiteren konnte eine Studie
demonstrieren, dass CBD unterschiedliche psychische Dimensio-
nen der Reaktion auf einen chirurgischen Schnitt positiv beeinflusst
(Genaro et al., 2017).
5.4 DIABETES
Auch bei Diabetes könnte CBD Anwendung finden. In Tierversu-
chen mit genmodifizierten Mäusen konnte gezeigt werden, dass
CBD die Entstehung von Diabetes verzögern oder sogar verhin-
dern kann (Weiss et al., 2006). CBD reduzierte dabei signifikant
die Bildung von pro-inflammatorischen Zytokinen wie IFN-γ und
TNF-α. Die Th1-assoziierte Zytokin Produktion war stark reduziert,
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während die Bildung der Th2-assoziierten Zytokinen, Interleukin
(IL) IL-4 und IL-10 erhöht war. Zusätzlich wurde festgestellt, dass
CBD die Produktion von pro-inflammatorischen Zytokine IL-12
durch Splenozyten signifikant reduziert (Weiss et al., 2008). Die Au-
toren kommentierten, dass CBD durchaus zur Prävention des Typ-1
Diabetes und möglicherweise auch bei anderen Autoimmunerkran-
kungen zum Einsatz kommen könnte. In einer kürzlich veröffent-
lichten Studie mit Mäusen, die spontan einen Diabetes ausprägen,
zeigten die mit CBD behandelten Tiere stark reduzierte Zeichen
einer Entzündung (Lehmann et al., 2016).
5.5 PSYCHISCHE ERKRANKUNGEN
In mehreren Studien konnte gezeigt werden, dass CBD durch die
Aktivität am 5-HT1A Rezeptor Signalwege in der Hirnrinde ver-
stärkt, die auf Serotonin oder Glutamat reagieren und mit daraus
folgenden antidepressiven Effekten verbunden sind (Linge et al.,
2016; Shoval et al., 2016). Darüber hinaus ist schon länger bekannt,
dass CBD angstlösend sein kann und bereits in sehr geringen Dosen
seine Effekte zeigt (Zuardi et al., 1993; Bergamaschi et al., 2011; Das et
al., 2013; Blessing et al., 2015; Shannon, 2016). In einer Fallstudie aus
dem Jahre 2016 wurde ein 10 Jahre altes Mädchen mit einer schwe-
ren posttraumatischen Belastungsstörung erfolgreich mit CBD
behandelt, wohingegen konventionelle Medikamente keine Wir-
kung zeigten oder mit starken Nebenwirkungen verbunden waren
(Shannon, 2016).
Andere Studien zeigten ebenfalls positive Effekte bei der Behand-
lung von Schizophrenie und Psychosen (Zuardi et al., 1995; Peres et
al., 2016; Osborne et al., 2017; Osborne, Solowij and Weston-Green,
2017) oder bei der Behandlung psychotischer Symptome bei Patien-
ten mit Morbus Parkinson (Zuardi et al., 2009). Eine kontrollierte,
klinische Studie mit 42 Patienten zeigte, dass CBD psychopatholo-
gische Symptome im Vergleich zum Ausgangszustand signifikant re-
duzierte (Leweke et al., 2012). GW Pharmaceuticals testete im Jahre
2015 einen CBD-Extrakt bei 88 schizophrenen Patienten, die auf kon-
ventionelle Medikamente sehr wenig ansprachen oder keine Reak-
tion zeigten. CBD war dabei dem verabreichten Placebo signifikant
überlegen, während keine Nebenwirkungen verzeichnet werden
konnten. Die Anwendung von CBD wird auch in der Behandlung von
Schlafstörungen diskutiert. In mehreren Studien konnte gezeigt wer-
den, dass eine Erhöhung der Schläfrigkeit und eine Verlängerung der
Gesamtschlafzeit durch eine dosisabhängige CBD-Verabreichung er-
zielt wurde (Consroe, Sandyk and Snider, 1986; Nicholson et al., 2004;
Chagas et al., 2013).
5.6 AUTOIMMUNERKRANKUNGEN
UND ENTZÜNDUNGEN
CBD zeigte in vielen Studien anti-inflammatorische Effekte, die auf
unterschiedliche Mechanismen zurückzuführen sind (Buccellato
et al., 2011; Kozela et al., 2011, 2013; Ribeiro et al., 2012; Li et al., 2013;
Mecha et al., 2013). In einer Studie konnte gezeigt werden, dass CBD
die Produktion und Sekretion von IL-17 unterdrückt. Dieses Zytokin
spielt eine wichtige Rolle bei entzündlichen Erkrankungen (Kozela
et al., 2013, 2016). Darüber hinaus konnte demonstriert werden, dass
CBD die Produktion des entzündungshemmenden IL-10 veranlasst.
Andere Studien zeigten eine CBD assoziierte Immunsuppression
durch Induktion von regulatorischen T-Zellen (Dhital et al., 2017).
Ähnliche entzündungshemmende Effekte von CBD konnten auch
bei Colitis ulcerosa und anderen Formen von Darmentzündungen
gezeigt werden (de Filippis et al., 2011; Pagano et al., 2016). Auch bei
akuter Pankreatitis zeigte CBD durch eine Reduktion von IL-6 und
TNF-α eine entzündungshemmende Wirkung (Li et al., 2013). In ei-
ner anderen Studie reduzierte die äussere Anwendung von CBD-Ge-
len bei Arthritis signifikant Gelenkschwellung und Schmerzen
(Hammell et al., 2016).
6 NANOCARRIER
Die Anwendung von pharmazeutischer Nanotechnologie ist in der
Verabreichung von Wirkstoffen weit verbreitet. Aufgrund der che-
mischen Eigenschaften von terpenophenolischen Substanzen und
des „First-Pass“ Effektes kommt es bei einer sublingualen Verabrei-
chung von CBD zu einer sehr schlechten Bioverfügbarkeit von ma-
ximal 10%. Nanocarrier wie Nanoemulsionen, Liposomen oder Mi-
cellen eignen sich sehr gut für eine kontrollierte und gezielte „Drug
Delivery“ und werden als Alternative zu konventionellen Verabrei-
chungsformen immer häufiger eingesetzt. Die Verwendung solcher
Technologien hat den entscheidenden Vorteil, dass durch eine stark
gesteigerte Bioverfügbarkeit spezifischere Dosierungen und sehr viel
kleinere Mengen einer Substanz benötigt werden (Cherniakov et al.,
2017).
Micellen werden im Körper permanent für die Fettverdauung ge-
bildet. Aufgrund des für den Körper hohen Energieaufwands werden
viele dieser wichtigen Substanzen unverwertet wieder ausgeschie-
den. Cannabinoide können durch ein spezielles Verfahren in eine
amphiphile Hülle, bestehend aus rein pflanzlichen Rohstoffen „ver-
packt“ und effizienter von der Zelle aufgenommen werden. Diese
Verabreichungsform ist besonders für die medizinische Anwendung
von CBD interessant, da zur Behandlung von sehr vielen Krankhei-
ten hohe Dosen erforderlich sind. Zur Zeit befindet sich diese Me-
thodik zur Verabreichung von Cannabinoiden, Terpenen und Can-
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nabis-Ölen in mehreren klinischen Studien (Donsky and Winnicki,
2015; Hall et al., 2016; Vitetta and Sean, 2017).
6.1 Resveratrol und Curcumin
Resveratrol ist ein Flavonoid, das in Pflanzen als Antwort auf Stress,
Verletzungen, Infektionen oder UV-Strahlung synthetisiert wird.
Diese Verbindung kommt vor allem in Weintrauben aber auch in
Erdnüssen, Blaubeeren, dunkler Schokolade und Tees vor. In den
frühen 1990er Jahren wurde erstmals bekannt, dass diese Substanz
positive Effekte auf das Herz-Kreislaufsystem hat und Herzinfarkt
vorbeugen kann. In der Zwischenzeit wurden sehr viele Eigenschaf-
ten von Resveratrol bestätigt. So könnte diese Substanz zukünftig
bei der Behandlung von Diabetes (Szkudelski, 2008; Szkudelski and
Szkudelska, 2011, 2015; Zhao et al., 2019), neurodegenerativen Krank-
heiten (Farooqui and Farooqui, 2009; Tellone et al., 2015), Krebs
(Jang et al., 1997; Signorelli and Ghidoni, 2005; Thomasset et al.,
2007), Übergewicht (Szkudelska and Szkudelski, 2010; Springer and
Moco, 2019) und kardiovaskulären Erkrankungen (Petrovski, Gu-
rusamy and Das, 2011) Anwendung finden. Ausserdem scheint Res-
veratrol bestimmten Mechanismen entgegenzuwirken, die an Alte-
rungsprozessen beteiligt sind (Howitz et al., 2003; Baur et al., 2006).
Viele dieser positiven Effekte wurden bereits in klinischen Studien
bestätigt. Die Bioverfügbarkeit bei einer oralen Anwendung von Res-
veratrol liegt bei maximal 1%. Durch die Verwendung eines Nanocar-
rier-Systems konnte die effektive Aufnahme von Resveratrol auf über
90% gesteigert werden (Arora and Jaglan, 2018). Interessanterweise
konnten Studien zeigen, dass die Bioverfügbarkeit von CBD und Res-
veratrol mittels Piperin signifikant gesteigert werden kann, während
Resveratrol die Aufnahme von CBD unterstützt (Johnson et al., 2011;
Cherniakov et al., 2017).
Curcumin ist eine Substanz aus der Gelbwurz, auch bekannt als
Kurkuma und besitzt eine Vielzahl von pharmakologisch interessan-
ten Eigenschaften. Die Anzahl von publizierten Studien über positive
medizinische Effekte von Curcumin sind enorm und wurden sehr
ausführlich in einigen Reviews zusammengefasst. Dazu zählen Krebs,
kardiovaskuläre Erkrankungen, metabolische Krankheiten, Entzün-
dungen, Schmerzen, neurologische Erkrankungen und Krankheiten,
die Leber und Respirationstrakt betreffen. (Rocks et al., 2012; M. Yal-
lapu, Jaggi and C. Chauhan, 2013; Rein et al., 2013; Terlikowska et al.,
2014; Ruiz De Porras et al., 2016; Shindikar et al., 2016; Verma, 2016).
Ähnlich wie CBD und Resveratrol, weist auch Curcumin eine sehr
geringe Bioverfügbarkeit im menschlichen Körper auf. Eine kürzlich
veröffentlichte Studie verglich die Adsorptionseffektivität von „frei-
em“ Curcumin zu in Micellen „verpacktes“ Curcumin und kam zum
Ergebnis, dass Letzteres zu einer gesteigerten Bioverfügbarkeit von
über 90% führte. Curcumin wurde dabei in NutraNanoSpheresTM
eingekapselt (C-NNS). Die Arbeitsgruppe untersuchte anhand von
Krebszellen wie effizient „freies“ Curcumin im Vergleich zu C-NNS
die Apoptose einleitet. Die statistischen Auswertungen der Daten
ergaben, dass C-NNS Krebszellen mit einer stark gesteigerten Ef-
fektivität um das 264-fache abtötet. Die Autoren kommentierten,
dass solche natürlichen und aktiven Substanzen durch den Einsatz
von Nanotechnologien zur Behandlung oder Prävention von Krebs
und anderen Erkrankungen durchaus eingesetzt werden könnten
(Thornthwaite et al., 2017).
Aufgrund der „Beweisflut“ für die positiven, medizinischen Effek-
te von Resveratrol und Curcumin sind beide Substanzen ausgespro-
chen sinnvolle und vielversprechende Ergänzungen zu CBD und
könnten das ohnehin weite Spektrum des therapeutischen Poten-
tials von CBD erheblich verstärken und erweitern.
Abhängigkeit und Entzug
Allergien
Amyotrophe Lateralsklerose
Angststörungen
Asthma
Bewegungsstörungen
Bluthochdruck
Blutvergiftung
Bovine spongioforme Enzephalopathie
Depressionen
Diabetes
Durchblutungsstörungen
Entzündungen/Autoimmunerkrankungen
Epilepsie
Hautkrankheiten
Herzinfarkt/Herzschädigung
Krebs
Morbus Alzheimer
Morbus Parkinson
Multiple Sklerose
Organschäden
Posttraumatische Belastungsstörung
Schizophrenie und Psychosen
Schlaf
Schmerzen
Übelkeit und Erbrechen
Übergewicht
angstlösend
antidepressiv
antioxidativ
entspannt Blutgefässe
hemmt Inflammation
hemmt Krebszellwachstum
neuroprotektiv
reduziert Schmerzen
reduziert tumorale Angiogenese
CBD
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REFERENZEN
Aguettaz, E. et al. (2017) ‘Stretch-activated TRPV2 channels: Role in mediating cardiopathies’, Progress in Biophysics and Molecular Biology. doi: 10.1016/j.pbiomolbio.2017.05.007.
Aguirre-Velázquez, C. G. (2017) ‘Report from a Survey of Parents Regarding the Use of Cannabidiol (Medicinal cannabis) in Mexican Children with Refractory Epilepsy’, Neurology Research International. doi: 10.1155/2017/2985729.
Andre, C. M., Hausman, J.-F. and Guerriero, G. (2016) ‘Cannabis sativa: The Plant of the Thousand and One Molecules’,Frontiers in Plant Science. doi: 10.3389/fpls.2016.00019.
Arora, D. and Jaglan, S. (2018) ‘Therapeutic applications of resveratrol nanoformulations’, Environmental Chemistry Letters. doi: 10.1007/s10311-017-0660-0.
Aviello, G. et al. (2012) ‘Chemopreventive effect of the non-psychotropic phytocannabinoid cannabidiol on experimental colon cancer’, Journal of Molecular Medicine. doi: 10.1007/s00109-011-0856-x.
Balakumar, P. et al. (2007) ‘PPAR dual agonists: Are they opening Pandora’s Box?’, Pharmacological Research. doi: 10.1016/j.phrs.2007.03.002.
Baur, J. A. et al. (2006) ‘Resveratrol improves health and survival of mice on a high-calorie diet’, Nature. doi: 10.1038/nature05354.
Bergamaschi, M. M. et al. (2011) ‘Cannabidiol reduces the anxiety induced by simulated public speaking in treatment-nave social phobia patients’, Neuropsychopharmacology. doi: 10.1038/npp.2011.6.
Berger, J. and Moller, D. E. (2002) ‘The Mechanisms of Action of PPARs’, Annual Review of Medicine. doi: 10.1146/annurev.med.53.082901.104018.
Bisogno, T. et al. (2001) ‘Molecular targets for cannabidiol and its synthetic analogues: Effect on vanilloid VR1 receptors and on the cellular uptake and enzymatic hydrolysis of anandamide’, British Journal of Pharmacology. doi: 10.1038/sj.bjp.0704327.
Bjursell, M. et al. (2006) ‘G protein-coupled receptor 12 deficiency results in dyslipidemia and obesity in mice’, Biochemical and Biophysical Research Communications. doi: 10.1016/j.bbrc.2006.07.090.
Blessing, E. M. et al. (2015) ‘Cannabidiol as a Potential Treatment for Anxiety Disorders’, Neurotherapeutics. doi: 10.1007/s13311-015-0387-1.
Brown, A. J. (2007) ‘Novel cannabinoid receptors’, British Journal of Pharmacology. doi: 10.1038/sj.bjp.0707481.
Buccellato, E. et al. (2011) ‘Acute and chronic cannabinoid extracts administration affects motor function in a CREAE model of multiple sclerosis’, Journal of Ethnopharmacology. doi: 10.1016/j.jep.2010.11.035.
Caterina, M. J. and Pang, Z. (2016) ‘TRP channels in skin biology and pathophysiology’, Pharmaceuticals. doi: 10.3390/ph9040077.
Chagas, M. H. N. et al. (2013) ‘Effects of acute systemic administration of cannabidiol on sleep-wake cycle in rats’, Journal of Psychopharmacology. doi: 10.1177/0269881112474524.
Chagas, M. H. N. et al. (2014) ‘Effects of cannabidiol in the treatment of patients with Parkinson’s disease: An exploratory double-blind trial’, Journal of Psychopharmacology. doi: 10.1177/0269881114550355.
Cherniakov, I. et al. (2017) ‘The effect of Pro NanoLipospheres (PNL) formulation containing natural absorption enhancers on the oral bioavailability of delta-9-tetrahydrocannabinol (THC) and cannabidiol (CBD) in a rat model’, European Journal of Pharmaceutical Sciences. doi: 10.1016/j.ejps.2017.07.003.
Cho, D. H. et al. (2009) ‘Caspase-mediated cleavage of ATG6/Beclin-1 links apoptosis to autophagy in HeLa cells’, Cancer Letters. doi: 10.1016/j.canlet.2008.09.004.
Consroe, P., Sandyk, R. and Snider, S. R. (1986) ‘Open label evaluation of cannabidiol in dystonic movement disorders’, International Journal of Neuroscience. doi: 10.3109/00207458608985678.
Das, R. K. et al. (2013) ‘Cannabidiol enhances consolidation of explicit fear extinction in humans’, Psychopharmacology. doi: 10.1007/s00213-012-2955-y.
13A. Pidroni, MSc Februar 2019
CANNABIDIOL – DAS MEDIZINISCHE POTENTIAL EINES PHYTOCANNABINOIDS
S C I E NC E
C A N NSOL®
Dhital, S. et al. (2017) ‘Cannabidiol (CBD) induces functional Tregs in response to low-level T cell activation’, Cellular Immunology. doi: 10.1016/j.cellimm.2016.11.006.
Donsky, M. and Winnicki, R. (2015) ‘Terpene and Cannabinoid Liposome and Micelle Formulations, WO2015068052A2’.
Eggerickx, D. et al. (1995) ‘Molecular cloning of an orphan G-protein-coupled receptor that constitutively activates adenylate cyclase’, Biochem J. doi: 10.1042/BJ3090837.
Elbaz, M. et al. (2014) ‘TRPV2 is a novel biomarker and therapeutic target in triple negative breast cancer’, Oncotarget, 9(71), pp. 33459–33470. doi: 10.18632/oncotarget.9663.
Elbaz, M. et al. (2015) ‘Modulation of the tumor microenvironment and inhibition of EGF/EGFR pathway: Novel anti-tumor mechanisms of Cannabidiol in breast cancer’, Molecular Oncology. doi: 10.1016/j.molonc.2014.12.010.
Esposito, G. et al. (2006) ‘Cannabidiol inhibits inducible nitric oxide synthase protein expression and nitric oxide production in β-amyloid stimulated PC12 neurons through p38 MAP kinase and NF-βB involvement’, Neuroscience Letters. doi: 10.1016/j.neulet.2006.01.047.
Esposito, G. et al. (2007) ‘Cannabidiol in vivo blunts β-amyloid induced neuroinflammation by suppressing IL-1β and iNOS expression’, British Journal of Pharmacology. doi: 10.1038/sj.bjp.0707337.
Esposito, G. et al. (2011) ‘Cannabidiol reduces Aβ-induced neuroinflammation and promotes hippocampal neurogenesis through PPARβ involvement’, PLoS ONE. doi: 10.1371/journal.pone.0028668.
Farooqui, T. and Farooqui, A. A. (2009) ‘Aging: An important factor for the pathogenesis of neurodegenerative diseases’, Mechanisms of Ageing and Development. doi: 10.1016/j.mad.2008.11.006.
de Filippis, D. et al. (2011) ‘Cannabidiol reduces intestinal inflammation through the control of neuroimmune axis’, PLoS ONE. doi: 10.1371/journal.pone.0028159.
Gaoni, Y. and Mechoulam, R. (1964) ‘Isolation, Structure, and Partial Synthesis of an Active Constituent of Hashish’, Journal of the American Chemical Society, 86(8), pp. 1646–1647. doi: 10.1021/ja01062a046.
Gaoni, Y. and Mechoulam, R. (1966) ‘Cannabichromene, a new active principle in hashish’, Chemical Communications (London). doi: 10.1039/C19660000020.
García-Arencibia, M. et al. (2007) ‘Evaluation of the neuroprotective effect of cannabinoids in a rat model of Parkinson’s disease: Importance of antioxidant and cannabinoid receptor-independent properties’, Brain Research. doi: 10.1016/j.brainres.2006.11.063.
Genaro, K. et al. (2017) ‘Cannabidiol is a potential therapeutic for the affective-motivational dimension of incision pain in rats’, Frontiers in Pharmacology. doi: 10.3389/fphar.2017.00391.
Geron, M., Hazan, A. and Priel, A. (2017) ‘Animal toxins providing insights into TRPV1 activation mechanism’, Toxins. doi: 10.3390/toxins9100326.
Gill, E. W., Paton, W. D. M. and Pertwee, R. G. (1970) ‘Preliminary experiments on the chemistry and pharmacology of cannabis’, Nature. doi: 10.1038/228134a0.
Gonsiorek, W. et al. (2000) ‘Endocannabinoid 2-arachidonyl glycerol is a full agonist through human type 2 cannabinoid receptor: antagonism by anandamide.’, Molecular pharmacology. doi: 10.1016/j.biortech.2014.03.146.
Hall, S. M. et al. (2016) ‘Transmucosal and transdermal delivery systems, WO2016141069A1’.
Hammell, D. C. et al. (2016) ‘Transdermal cannabidiol reduces inflammation and pain-related behaviours in a rat model of arthritis’, European Journal of Pain (United Kingdom). doi: 10.1002/ejp.818.
Harris, H. M. et al. (2016) ‘Effects of Delta-9-Tetrahydrocannabinol and Cannabidiol on Cisplatin-Induced Neuropathy in Mice’, Planta Medica. doi: 10.1055/s-0042-106303.
Hasenoehrl, C. et al. (2018) ‘G protein-coupled receptor GPR55 promotes colorectal cancer and has opposing effects to cannabinoid receptor 1’, International Journal of Cancer. doi: 10.1002/ijc.31030.
Hayakawa, K. et al. (2007) ‘Delayed treatment with cannabidiol has a cerebroprotective action via a cannabinoid receptor-independent myeloperoxidase-inhibiting mechanism’, Journal of Neurochemistry. doi: 10.1111/j.1471-4159.2007.04565.x.
14A. Pidroni, MSc Februar 2019
CANNABIDIOL – DAS MEDIZINISCHE POTENTIAL EINES PHYTOCANNABINOIDS
S C I E NC E
C A N NSOL®
Hess, E. J. et al. (2016) ‘Cannabidiol as a new treatment for drug-resistant epilepsy in tuberous sclerosis complex’, Epilepsia. doi: 10.1111/epi.13499.
Hind, W. H., England, T. J. and O’Sullivan, S. E. (2016) ‘Cannabidiol protects an in vitro model of the blood-brain barrier from oxygen-glucose deprivation via PPARβ and 5-HT1Areceptors’, British Journal of Pharmacology. doi: 10.1111/bph.13368.
Holzer P. (1991) ‘Capsaicin : cellular targets, mechanisms of action, and selectivity for thin sensory neurons’, Pharmacol. Rev., 43, pp. 143–201. Available at: http://ci.nii.ac.jp/naid/80006042971/en/ (Accessed: 17 December 2018).
Howitz, K. T. et al. (2003) ‘Small molecule activators of sirtuins extend Saccharomyces cerevisiae lifespan’, Nature. doi: 10.1038/nature01960.
Howlett, A. C. (2002) ‘International Union of Pharmacology. XXVII. Classification of Cannabinoid Receptors’, Pharmacological Reviews. doi: 10.1124/pr.54.2.161.
Issemann, I. and Green, S. (1990) ‘Activation of a member of the steroid hormone receptor superfamily by peroxisome proliferators’, Nature. doi: 10.1038/347645a0.
Jang, M. et al. (1997) ‘Cancer chemopreventive activity of resveratrol, a natural product derived from grapes’, Science. doi: 10.1126/science.275.5297.218.
Johnson, J. J. et al. (2011) ‘Enhancing the bioavailability of resveratrol by combining it with piperine’, Molecular Nutrition and Food Research. doi: 10.1002/mnfr.201100117.
Kaczocha, M. et al. (2014) ‘Inhibition of fatty acid binding proteins elevates brain anandamide levels and produces analgesia’, PLoS ONE. doi: 10.1371/journal.pone.0094200.
Kargl, J. et al. (2016) ‘GPR55 promotes migration and adhesion of colon cancer cells indicating a role in metastasis’, British Journal of Pharmacology. doi: 10.1111/bph.13345.
King, K. M. et al. (2017) ‘Single and combined effects of Δ9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol in a mouse model of chemotherapy-induced neuropathic pain’, British Journal of Pharmacology. doi: 10.1111/bph.13887.
Kozela, E. et al. (2011) ‘Cannabidiol inhibits pathogenic T cells, decreases spinal microglial activation and ameliorates multiple sclerosis-like disease in C57BL/6 mice’, British Journal of Pharmacology. doi: 10.1111/j.1476-5381.2011.01379.x.
Kozela, E. et al. (2013) ‘Cannabinoids decrease the Th17 inflammatory autoimmune phenotype’, Journal of Neuroimmune Pharmacology. doi: 10.1007/s11481-013-9493-1.
Kozela, E. et al. (2016) ‘Pathways and gene networks mediating the regulatory effects of cannabidiol, a nonpsychoactive cannabinoid, in autoimmune T cells’, Journal of Neuroinflammation. doi: 10.1186/s12974-016-0603-x.
Laprairie, R. B. et al. (2015) ‘Cannabidiol is a negative allosteric modulator of the cannabinoid CB1 receptor’, British Journal of Pharmacology. doi: 10.1111/bph.13250.
Lastres-Becker, I. et al. (2005) ‘Cannabinoids provide neuroprotection against 6-hydroxydopamine toxicity in vivo and in vitro: Relevance to Parkinson’s disease’, Neurobiology of Disease. doi: 10.1016/j.nbd.2004.11.009.
Laun, A. S. et al. (2018) ‘GPR3, GPR6, and GPR12 as novel molecular targets: their biological functions and interaction with cannabidiol’, Acta Pharmacologica Sinica. doi: 10.1038/s41401-018-0031-9.
Laun, A. S. and Song, Z. H. (2017) ‘GPR3 and GPR6, novel molecular targets for cannabidiol’, Biochemical and Biophysical Research Communications. doi: 10.1016/j.bbrc.2017.05.165.
Lee, C. Y. et al. (2008) ‘A comparative study on cannabidiol-induced apoptosis in murine thymocytes and EL-4 thymoma cells’, International Immunopharmacology. doi: 10.1016/j.intimp.2008.01.018.
Lehmann, C. et al. (2016) ‘Experimental cannabidiol treatment reduces early pancreatic inflammation in type 1 diabetes’, Clinical Hemorheology and Microcirculation. doi: 10.3233/CH-168021.
Leweke, F. M. et al. (2012) ‘Cannabidiol enhances anandamide signaling and alleviates psychotic symptoms of schizophrenia’, Translational Psychiatry. doi: 10.1007/s13163-018-0264-7.
Li, K. et al. (2013) ‘Anti-inflammatory role of cannabidiol and O-1602 in cerulein-induced acute pancreatitis in mice’, Pancreas. doi: 10.1097/MPA.0b013e318259f6f0.
15A. Pidroni, MSc Februar 2019
CANNABIDIOL – DAS MEDIZINISCHE POTENTIAL EINES PHYTOCANNABINOIDS
S C I E NC E
C A N NSOL®
Liberati, S. et al. (2014) ‘Advances in transient receptor potential vanilloid-2 channel expression and function in tumor growth and progression’, Curr Protein Pept Sci. doi: 10.2174/1389203715666140704115913.
Linge, R. et al. (2016) ‘Cannabidiol induces rapid-acting antidepressant-like effects and enhances cortical 5-HT/glutamate neurotransmission: Role of 5-HT1Areceptors’, Neuropharmacology. doi: 10.1016/j.neuropharm.2015.12.017.
Liu, D. Z. et al. (2010) ‘Cannabidiol attenuates delayed-type hypersensitivity reactions via suppressing T-cell and macrophage reactivity’, Acta Pharmacologica Sinica. doi: 10.1038/aps.2010.155.
Lu, C. et al. (2015) ‘Intrathecal Injection of JWH-015 Attenuates Bone Cancer Pain Via Time-Dependent Modification of Pro-inflammatory Cytokines Expression and Astrocytes Activity in Spinal Cord’, Inflammation. doi: 10.1007/s10753-015-0168-3.
Lu, H. C. and MacKie, K. (2016) ‘An introduction to the endogenous cannabinoid system’, Biological Psychiatry. doi: 10.1016/j.biopsych.2015.07.028.
Luk, T. et al. (2004) ‘Identification of a potent and highly efficacious, yet slowly desensitizing CB1 cannabinoid receptor agonist’, British Journal of Pharmacology. doi: 10.1038/sj.bjp.0705792.
Lunn, C. A., Reich, E.-P. and Bober, L. (2006) ‘Targeting the CB2 receptor for immune modulation.’, Expert opinion on therapeutic targets. doi: 10.1517/14728222.10.5.653.
M. Yallapu, M., Jaggi, M. and C. Chauhan, S. (2013) ‘Curcumin Nanomedicine: A Road to Cancer Therapeutics’, Current Pharmaceutical Design. doi: 10.2174/1381612811319110004.
Mackie, K. (2005) ‘Distribution of cannabinoid receptors in the central and peripheral nervous system’, Handbook of Experimental Pharmacology. doi: 10.1007/3-540-26573-2-10.
Martin-Moreno, A. M. et al. (2011) ‘Cannabidiol and Other Cannabinoids Reduce Microglial Activation In Vitro and In Vivo: Relevance to Alzheimer’s Disease’, Molecular Pharmacology. doi: 10.1124/mol.111.071290.
Massi, P. et al. (2008) ‘5-Lipoxygenase and anandamide hydrolase (FAAH) mediate the antitumor activity of cannabidiol, a non-psychoactive cannabinoid’, Journal of Neurochemistry. doi: 10.1111/j.1471-4159.2007.05073.x.
Massi, P., Vaccani, A. and Ceruti, S. (2004) ‘Antitumor effects of cannabidiol, a nonpsychoactive cannabinoid, on human glioma cell lines’, The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. doi: 10.1124/jpet.103.061002.system.
McAllister, S. D. et al. (2011) ‘Pathways mediating the effects of cannabidiol on the reduction of breast cancer cell proliferation, invasion, and metastasis’, Breast Cancer Research and Treatment. doi: 10.1007/s10549-010-1177-4.
McHugh, D. et al. (2006) ‘Novel compounds that interact with both leukotriene B4 receptors and vanilloid TRPV1 receptors.’, The Journal of pharmacology and experimental therapeutics. doi: 10.1124/jpet.105.095992.
Mecha, M. et al. (2013) ‘Cannabidiol provides long-lasting protection against the deleterious effects of inflammation in a viral model of multiple sclerosis: A role for A2Areceptors’, Neurobiology of Disease. doi: 10.1016/j.nbd.2013.06.016.
Mechoulam, R. and Hanuš, L. (2002) ‘Cannabidiol: An overview of some chemical and pharmacological aspects. Part I: Chemical aspects’, in Chemistry and Physics of Lipids. doi: 10.1016/S0009-3084(02)00144-5.
Mechoulam, R. and Shvo, Y. (1963) ‘The Structure of Cannabidiol’, Tetrahedron, 19(12), pp. 2073–2078. doi: 10.1016/0040-4020(63)85022-X.
Mishima, K. et al. (2005) ‘Cannabidiol prevents cerebral infarction via a serotonergic 5-hydroxytryptamine1A receptor-dependent mechanism’, Stroke. doi: 10.1161/01.STR.0000163083.59201.34.
Murillo-Rodríguez, E. et al. (2006) ‘Cannabidiol, a constituent of Cannabis sativa, modulates sleep in rats’,FEBS Letters. doi: 10.1016/j.febslet.2006.04.102.
Nabissi, M. et al. (2013) ‘Triggering of the TRPV2 channel by cannabidiol sensitizes glioblastoma cells to cytotoxic chemotherapeutic agents’, Carcinogenesis. doi: 10.1093/carcin/bgs328.
Nabissi, M. et al. (2015) ‘Cannabidiol stimulates AML-1a-dependent glial differentiation and inhibits glioma stem-like cells proliferation by inducing autophagy in a TRPV2-dependent manner’, International Journal of Cancer. doi: 10.1002/ijc.29573.
16A. Pidroni, MSc Februar 2019
CANNABIDIOL – DAS MEDIZINISCHE POTENTIAL EINES PHYTOCANNABINOIDS
S C I E NC E
C A N NSOL®
Nicholson, A. N. et al. (2004) ‘Effect of Δ-9-tetrahydrocannabinol and cannabidiol on nocturnal sleep and early-morning behavior in young adults’, Journal of Clinical Psychopharmacology. doi: 10.1097/01.jcp.0000125688.05091.8f.
O’Connell, B. K., Gloss, D. and Devinsky, O. (2017) ‘Cannabinoids in treatment-resistant epilepsy: A review’, Epilepsy and Behavior. doi: 10.1016/j.yebeh.2016.11.012.
O’Sullivan, S. E. (2007) ‘Cannabinoids go nuclear: Evidence for activation of peroxisome proliferator-activated receptors’, British Journal of Pharmacology. doi: 10.1038/sj.bjp.0707423.
O’Sullivan, S. E. et al. (2009) ‘Time-dependent vascular actions of cannabidiol in the rat aorta’, European Journal of Pharmacology. doi: 10.1016/j.ejphar.2009.03.010.
Osborne, A. L. et al. (2017) ‘Improved Social Interaction, Recognition and Working Memory with Cannabidiol Treatment in a Prenatal Infection (poly I:C) Rat Model’, Neuropsychopharmacology. doi: 10.1038/npp.2017.40.
Osborne, A. L., Solowij, N. and Weston-Green, K. (2017) ‘A systematic review of the effect of cannabidiol on cognitive function: Relevance to schizophrenia’, Neurosci. Biobehav. Rev. doi: 10.1016/j.neubiorev.2016.11.012.
Pagano, E. et al. (2016) ‘An orally active Cannabis extract with high content in cannabidiol attenuates chemically-induced intestinal inflammation and hypermotility in the mouse’, Frontiers in Pharmacology. doi: 10.3389/fphar.2016.00341.
Peres, F. F. et al. (2016) ‘Cannabidiol prevents motor and cognitive impairments induced by reserpine in rats’, Frontiers in Pharmacology. doi: 10.3389/fphar.2016.00343.
Pertwee, R. G. (2005) ‘Inverse agonism and neutral antagonism at cannabinoid CB1receptors’, Life Sciences. doi: 10.1016/j.lfs.2004.10.025.
Petrovski, G., Gurusamy, N. and Das, D. K. (2011) ‘Resveratrol in cardiovascular health and disease’, Annals of the New York Academy of Sciences. doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05843.x.
Pisanti, S. et al. (2017) ‘Cannabidiol: State of the art and new challenges for therapeutic applications’, Pharmacology and Therapeutics. doi: 10.1016/j.pharmthera.2017.02.041.
Pryce, G. et al. (2015) ‘Neuroprotection in Experimental Autoimmune Encephalomyelitis and Progressive Multiple Sclerosis by Cannabis-Based Cannabinoids’, Journal of Neuroimmune Pharmacology. doi: 10.1007/s11481-014-9575-8.
Ramer, R. et al. (2010) ‘Decrease of plasminogen activator inhibitor-1 may contribute to the anti-invasive action of cannabidiol on human lung cancer cells’, Pharmaceutical Research. doi: 10.1007/s11095-010-0219-2.
Ramer, R. et al. (2013) ‘COX-2 and PPAR- Confer Cannabidiol-Induced Apoptosis of Human Lung Cancer Cells’, Molecular Cancer Therapeutics. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-12-0335.
Ramirez, S. H. et al. (2012) ‘Activation of Cannabinoid Receptor 2 Attenuates Leukocyte-Endothelial Cell Interactions and Blood-Brain Barrier Dysfunction under Inflammatory Conditions’, Journal of Neuroscience. doi: 10.1523/JNEUROSCI.4628-11.2012.
Rein, M. J. et al. (2013) ‘Bioavailability of bioactive food compounds: A challenging journey to bioefficacy’, British Journal of Clinical Pharmacology. doi: 10.1111/j.1365-2125.2012.04425.x.
Ribeiro, A. et al. (2012) ‘Cannabidiol, a non-psychotropic plant-derived cannabinoid, decreases inflammation in a murine model of acute lung injury: Role for the adenosine A 2A receptor’, European Journal of Pharmacology. doi: 10.1016/j.ejphar.2011.12.043.
Rocha, F. C. M. et al. (2014) ‘Systematic review of the literature on clinical and experimental trials on the antitumor effects of cannabinoids in gliomas’, Journal of Neuro-Oncology. doi: 10.1007/s11060-013-1277-1.
Rock, E. M. et al. (2008) ‘The effect of cannabidiol and URB597 on conditioned gaping (a model of nausea) elicited by a lithium-paired context in the rat’, Psychopharmacology. doi: 10.1007/s00213-007-0970-1.
Rocks, N. et al. (2012) ‘Curcumin-cyclodextrin complexes potentiate gemcitabine effects in an orthotopic mouse model of lung cancer’, British Journal of Cancer. doi: 10.1038/bjc.2012.379.
17A. Pidroni, MSc Februar 2019
CANNABIDIOL – DAS MEDIZINISCHE POTENTIAL EINES PHYTOCANNABINOIDS
S C I E NC E
C A N NSOL®
Ruiz De Porras, V. et al. (2016) ‘Curcumin mediates oxaliplatin-acquired resistance reversion in colorectal cancer cell lines through modulation of CXC-Chemokine/NF-βB signalling pathway’, Scientific Reports. doi: 10.1038/srep24675.
Russo, E. and Guy, G. W. (2005) ‘A tale of two cannabinoids: The therapeutic rationale for combining tetrahydrocannabinol and cannabidiol’, Medical Hypotheses. doi: 10.1016/j.mehy.2005.08.026.
Sacerdote, P. et al. (2005) ‘The nonpsychoactive component of marijuana cannabidiol modulates chemotaxis and IL-10 and IL-12 production of murine macrophages both in vivo and in vitro’, Journal of Neuroimmunology. doi: 10.1016/j.jneuroim.2004.10.003.
Santoni, G. et al. (2013) ‘The role of transient receptor potential vanilloid type-2 ion channels in innate and adaptive immune responses’, Frontiers in Immunology. doi: 10.3389/fimmu.2013.00034.
Scott, K. A. et al. (2015) ‘Inhibiting heat shock proteins can potentiate the cytotoxic effect of cannabidiol in human glioma cells’, Anticancer Research. doi: 35/11/5827 [pii].
Scuderi, C., Steardo, L. and Esposito, G. (2014) ‘Cannabidiol promotes amyloid precursor protein ubiquitination and reduction of beta amyloid expression in SHSY5YAPP+ cells through PPAR?? involvement’, Phytotherapy Research. doi: 10.1002/ptr.5095.
Shannon, S. (2016) ‘Effectiveness of Cannabidiol Oil for Pediatric Anxiety and Insomnia as Part of Posttraumatic Stress Disorder: A Case Report’, The Permanente Journal. doi: 10.7812/TPP/16-005.
Shibasaki, K. (2016) ‘Physiological significance of TRPV2 as a mechanosensor, thermosensor and lipid sensor’, Journal of Physiological Sciences. doi: 10.1007/s12576-016-0434-7.
Shindikar, A. et al. (2016) ‘Curcumin and Resveratrol as Promising Natural Remedies with Nanomedicine Approach for the Effective Treatment of Triple Negative Breast Cancer’, Journal of Oncology. doi: 10.1155/2016/9750785.
Shoval, G. et al. (2016) ‘Prohedonic effect of cannabidiol in a rat model of depression’, Neuropsychobiology. doi: 10.1159/000443890.
Shrivastava, A. et al. (2011) ‘Cannabidiol Induces Programmed Cell Death in Breast Cancer Cells by Coordinating theCross-talk between Apoptosis and Autophagy’, Molecular Cancer Therapeutics. doi: 10.1158/1535-7163.MCT-10-1100.
Signorelli, P. and Ghidoni, R. (2005) ‘Resveratrol as an anticancer nutrient: Molecular basis, open questions and promises’, Journal of Nutritional Biochemistry. doi: 10.1016/j.jnutbio.2005.01.017.
Soares, V. de P. et al. (2010) ‘Intra-dorsal periaqueductal gray administration of cannabidiol blocks panic-like response by activating 5-HT1A receptors’, Behavioural Brain Research. doi: 10.1016/j.bbr.2010.05.004.
Solinas, M. et al. (2013) ‘Cannabidiol, a Non-Psychoactive Cannabinoid Compound, Inhibits Proliferation and Invasion in U87-MG and T98G Glioma Cells through a Multitarget Effect’, PLoS ONE. doi: 10.1371/journal.pone.0076918.
Soroceanu, L. et al. (2013) ‘Id-1 is a key transcriptional regulator of glioblastoma aggressiveness and a novel therapeutic target’, Cancer Research. doi: 10.1158/0008-5472.CAN-12-1943.
Springer, M. and Moco, S. (2019) ‘Resveratrol and Its Human Metabolites—Effects on Metabolic Health and Obesity’, Nutrients, 11(1), p. 143. doi: 10.3390/nu11010143.
Staels, B. and Fruchart, J. C. (2005) ‘Therapeutic roles of peroxisome proliferator-activated receptor agonists’, Diabetes. doi: 10.2337/diabetes.54.8.2460.
Stanley, C. P. et al. (2015) ‘Cannabidiol causes endothelium-dependent vasorelaxation of human mesenteric arteries via CB 1 activation’, Cardiovascular Research. doi: 10.1093/cvr/cvv179.
Szallasi, A. and Blumberg, P. M. (1999) ‘Vanilloid (Capsaicin) receptors and mechanisms.’, Pharmacological reviews. doi: 10.1016/j.chemphys.2012.01.008.
Széles, L., Töröcsik, D. and Nagy, L. (2007) ‘PPARgamma in immunity and inflammation: cell types and diseases.’, Biochimica et biophysica acta. doi: 10.1016/j.bbalip.2007.02.005.
Szkudelska, K. and Szkudelski, T. (2010) ‘Resveratrol, obesity and diabetes’, European Journal of Pharmacology. doi: 10.1016/j.ejphar.2010.02.054.
18A. Pidroni, MSc Februar 2019
CANNABIDIOL – DAS MEDIZINISCHE POTENTIAL EINES PHYTOCANNABINOIDS
S C I E NC E
C A N NSOL®
Szkudelski, T. (2008) ‘The insulin-suppressive effect of resveratrol - An in vitro and in vivo phenomenon’, Life Sciences. doi: 10.1016/j.lfs.2007.12.008.
Szkudelski, T. and Szkudelska, K. (2011) ‘Anti-diabetic effects of resveratrol’, Annals of the New York Academy of Sciences. doi: 10.1111/j.1749-6632.2010.05844.x.
Szkudelski, T. and Szkudelska, K. (2015) ‘Resveratrol and diabetes: From animal to human studies’, Biochimica et Biophysica Acta - Molecular Basis of Disease. doi: 10.1016/j.bbadis.2014.10.013.
Tanaka, S. et al. (2007) ‘Neural expression of G protein-coupled receptors GPR3, GPR6, and GPR12 up-regulates cyclic AMP levels and promotes neurite outgrowth’, Journal of Biological Chemistry. doi: 10.1074/jbc.M700911200.
Tellone, E. et al. (2015) ‘Resveratrol: A focus on several neurodegenerative diseases’, Oxidative Medicine and Cellular Longevity. doi: 10.1155/2015/392169.
Tenenbaum, A., Motro, M. and Fisman, E. Z. (2005) ‘Dual and pan-peroxisome proliferator-activated receptors (PPAR) co-agonism: The bezafibrate lessons’, Cardiovascular Diabetology. doi: 10.1186/1475-2840-4-14.
Terlikowska, K. M. et al. (2014) ‘Potential application of curcumin and its analogues in the treatment strategy of patients with primary epithelial ovarian cancer’, International Journal of Molecular Sciences. doi: 10.3390/ijms151221703.
Thomas, A. et al. (2007) ‘Cannabidiol displays unexpectedly high potency as an antagonist of CB1and CB2receptor agonists in vitro’, British Journal of Pharmacology. doi: 10.1038/sj.bjp.0707133.
Thomasset, S. C. et al. (2007) ‘Dietary polyphenolic phytochemicals - Promising cancer chemopreventive agents in humans? A review of their clinical properties’, International Journal of Cancer. doi: 10.1002/ijc.22419.
Thornthwaite, J. T. et al. (2017) ‘Anticancer Effects of Curcumin, Artemisinin, Genistein, and Resveratrol, and Vitamin C: Free Versus Liposomal Forms’, Advances in Biological Chemistry. doi: 10.4236/abc.2017.71002.
Tzadok, M. et al. (2016) ‘CBD-enriched medical cannabis for intractable pediatric epilepsy: The current Israeli experience’, Seizure. doi: 10.1016/j.seizure.2016.01.004.
Vaccani, A. et al. (2005) ‘Cannabidiol inhibits human glioma cell migration through a cannabinoid receptor-independent mechanism’, British Journal of Pharmacology. doi: 10.1038/sj.bjp.0706134.
Verma, V. (2016) ‘Relationship and interactions of curcumin with radiation therapy’, World Journal of Clinical Oncology. doi: 10.5306/wjco.v7.i3.275.
Vitetta, L. and Sean, H. (2017) ‘Protection of plant extracts and compounds from degradation, WO2017193169A1’.
Vollner, L., Bieniek, D. and Korte, F. (1969) ‘Cannabidivarin, a new hashish constituent’, Tetrahedron letters, (3), p. 145—147. doi: 10.1016/s0040-4039(01)87494-3.
Walter, L. et al. (2003) ‘Nonpsychotropic Cannabinoid Receptors Regulate Microglial Cell Migration’, The Journal of Neuroscience. doi: 10.1523/JNEUROSCI.23-04-01398.2003.
Weidner, C. et al. (2012) ‘Amorfrutins are potent antidiabetic dietary natural products’, Proceedings of the National Academy of Sciences. doi: 10.1073/pnas.1116971109.
Weiss, L. et al. (2006) ‘Cannabidiol lowers incidence of diabetes in non-obese diabetic mice’, Autoimmunity. doi: 10.1080/08916930500356674.
Weiss, L. et al. (2008) ‘Cannabidiol arrests onset of autoimmune diabetes in NOD mice’, Neuropharmacology. doi: 10.1016/j.neuropharm.2007.06.029.
WHO-Critical Review Report (2018) CANNABIDIOL ( CBD ) Critical Review Report - World Health Organisation Expert Committee on Drug Dependence Thirty-ninth Meeting.
Wirawan, E. et al. (2010) ‘Caspase-mediated cleavage of Beclin-1 inactivates Beclin-1-induced autophagy and enhances apoptosis by promoting the release of proapoptotic factors from mitochondria’, Cell Death and Disease. doi: 10.1038/cddis.2009.16.
Xiong, W. et al. (2012) ‘Cannabinoids suppress inflammatory and neuropathic pain by targeting β3 glycine receptors’, The Journal of Experimental Medicine. doi: 10.1084/jem.20120242.
19A. Pidroni, MSc Februar 2019
CANNABIDIOL – DAS MEDIZINISCHE POTENTIAL EINES PHYTOCANNABINOIDS
S C I E NC E
C A N NSOL®
Yamada, T. et al. (2010) ‘TRPV2 activation induces apoptotic cell death in human T24 bladder cancer cells: A potential therapeutic target for bladder cancer’, Urology. doi: 10.1016/j.urology.2010.03.029.
Zeilhofer, H. U., Benke, D. and Yevenes, G. E. (2012) ‘Chronic Pain States: Pharmacological Strategies to Restore Diminished Inhibitory Spinal Pain Control’, Annual Review of Pharmacology and Toxicology. doi: 10.1146/annurev-pharmtox-010611-134636.
Zhao, H. et al. (2019) ‘Effect of Resveratrol on Blood Lipid Levels in Patients with Type 2 Diabetes: A Systematic Review and Meta-Analysis’, Obesity, 27(1), pp. 94–102. doi: 10.1002/oby.22348.
Zlebnik, N. E. and Cheer, J. F. (2016) ‘Beyond the CB1 Receptor: Is Cannabidiol the Answer for Disorders of Motivation?’, Annual Review of Neuroscience. doi: 10.1146/annurev-neuro-070815-014038.
Zuardi, A. W. et al. (1993) ‘Effects of ipsapirone and cannabidiol on human experimental anxiety’, Journal of Psychopharmacology. doi: 10.1177/026988119300700112.
Zuardi, A. W. et al. (1995) ‘Antipsychotic effect of cannabidiol [3]’, Journal of Clinical Psychiatry. doi: 10.1016/S0924-9338(09)70440-7.
Zuardi, A. W. (2006) ‘History of cannabis as a medicine: A review’, Revista Brasileira de Psiquiatria. doi: 10.1590/S1516-44462006000200015.
Zuardi, A. W. et al. (2009) ‘Cannabidiol for the treatment of psychosis in Parkinsons disease’, Journal of Psychopharmacology. doi: 10.1177/0269881108096519.