JOHANNA V. OSORIO PINZÓN. MD, DTM&H, cMSc

CANDIDIASIS INVASIVA EN UCI

Introducción

Flora normal

Colonización por especies de Candida spp. en piel y mucosas hasta en 70%

Disrupción de la barrera o compromiso inmunológico

Candidiasis superficial

Candidiasis invasiva

Infección de un órgano o un compartimiento estéril

Candidemia

Enferm Infecc Microbiol Clin 2006;24 S1:36-45

Candida

Hongo levaduriforme unicelular, se reproduce por gemación

Mas de 150 especies

15 son organismos patógenos en humanos

C. albicans

C. glabrata

C. tropicalis

C. parapsilosis

C. krusei

C. guillermondii

C. lusitaniae

C. dublinensis

C. pelliculosa

C. kefyr

C. lipolytica

C. famata

C. insconspicua

C. rugosa

C. norvegenis Infect Dis Clin N Am 2006;20: 485 - 506

Candidiasis invasiva

Incidencia ha aumentado en las últimas dos décadas

Problema creciente en UCI

Incremento en estancia hospitalaria

Alta mortalidad

Costo USD$ 40.000 -150.000

Garnacho-Montero. Enferm Infecc Microbiol Clin 2012;30(6): 338-343

Epidemiología Las infecciones por Candida representan entre 5 y 15%

de todas las IAAS

70% a 90% de las infecciones fúngicas invasoras son causadas por Candida

40.2% de las candidemias ocurren en la UCI; 22.5% en pacientes con tumores sólidos

Tercera causa de infección del torrente sanguíneo en USA

2.49 casos/1000 admisiones

4% post mortem sin sospecha de infección

Bille J et al. Curr Opin Infect Dis. 2005;18(4):314-9. . Tortorano AM et al. Int J Antimicrob Agents. 2006;27(5):359-66. Rev Iberoam Micol. 2012;29(2):71-75

Infección del torrente sanguíneo (ITS) USA 1995-2002

35,9%

16,8%

10,1% 9,8%

3,7%

40%

35%

30%

25%

20%

15%

10%

5%

0% SCoN S. aureus Candida Enterococcus E. coli

Wisplinghoff H, et al. Clin Infect Dis. 2004; 39: 309 – 317

Mortalidad por patógeno en Infección del torrente sanguíneo

39%

34%

25%

22% 21%

40%

Mo

rtal

idad

bru

ta (

%)

35%

30%

25%

20%

15%

10%

5%

0

Candida Enterococcus S. aureus E. coli S. epidermidis

Wisplinghoff H, et al. Clin Infect Dis. 2004; 39: 309 – 317

Epidemiología UCIs, Colombia

Grupo GREBO

1847 Aislamientos de levaduras en sangre entre 2001 y 2007 en UCI

27 hospitales (22 de Bogotá, 2 de Manizales, 1 de Cúcuta, 1 de Ibagué, 1 de Neiva)

Proporción de aislamientos en sangre 4.1%

C. albicans (44.7%), C. parapsilosis (13.6%), C. tropicalis (13.6%), C. neoformans (5%)

Rev Iberoam Micol. 2011;28(2):74–78

Tendencia aislamientos Candida en sangre. Colombia 2001-2007

Rev Iberoam Micol. 2011;28(2):74–78

Levaduras: 1847 aislamientos.

Total aislamientos: 45026.

Tendencia aislamientos Candida en sangre. HUN 2010-2012

Fuente: Laboratorio Microbiología HUN

%

Distribución de Candida por especies según tipo de paciente

100

Dis

trib

uci

ón

po

rcen

tual

80

60

40

20

0

6%

13%

16%

58%

6%

13%

12%

61%

8%

11%

16%

58%

18%

15%

10%

35%

7% 7%

19%

60%

Cirugía UCI Tumor sólido Neoplasia hematológica

Ancianos (≥70)

C. albicans C. glabrata C. parapsilosis C. tropicalis

Tortorano AM, et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2004; 23(4):317-22

Distribución de aislamientos de Candida en UCI de hospitales españoles, 2009

Rev Iberoam Micol. 2012;29(2):71-75

No. de aislamientos de Candida en UCI según especie, 2010-2012 HUN

Fuente: Laboratorio Microbiología HUN

Patogénesis

A partir del tracto GI, se puede desarrollar fungemia y funguria

El inoculo juega un papel fundamental

Daño epitelial

Krouse. Lancet 1969

Cirugía

Catéteres intravasculares

Catéteres urinarios

Falla renal aguda

Ventilación mecánica

Inmunosupresión

Paciente crítico

Uso AB amplio espectro

Quemaduras y trauma

Hiperglicemia

Nutrición parenteral total

Fact

ore

s d

e R

iesg

o

Días 2 0 6 4 10 8 14 12 16 20 18 24 22

Estancia Prolongada en UCI

Fact

ore

s d

e R

iesg

o

Perfil del paciente con candidemia por especies no albicans

Catéter central

Uso previo de Fluconazol

Nutrición parenteral

Clin Infec Dis 2008; 46: 1206 - 13

Clin Infec Dis 2008; 46: 1206 - 13

Factores asociados a candidemia por especies no albicans

Susceptibilidad a azoles

Crit Care Med 2009; 37:1612–1618 Cohorte prospectiva 300 pacientes

Mortalidad 45%

Escalas de riesgo

Ann Surg 1994; 220: 751- 8 . Medicina Intensiva 2005; 3: 43-52 Crit Care Med 2006; 34: 730-737. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007; 26:271–6

• Colonización por Candida Indice de colonización

• Inicio de tratamiento empírico? Indice de

Ostrosky-Zeichner

• Inicio de tratamiento anticipado Candida score

• Inicio de profilaxis Regla de Nebraska

Índice de colonización

Colonización → Infección

Medida de colonización por Candida

Dificultad en diferenciar entre colonización e infección

> 0.4 – 0.5

# de sitios colonizados # total de sitios cultivados

Ann Surg 1994; 220: 751-8

Regla de predicción de Ostrosky-Zeichner Modelo estadístico, alto riesgo en pacientes

con:

A/B sistémico (días 1–3) o con CVC (días 1–3)

Al menos 2: NPT, diálisis, Cx mayor, pancreatitis, uso de corticoide u otros inmunosupresores

S: 34%, E: 90%, VPP 1%, VPN 97%.

52% de los pacientes en el 4 día de UCI cumple estas características

Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2007; 26:271–6

Candida Score

Variable p

Colonización multifocal por Candida (1) 0.003

Cx al momento de la admisión a UCI (1) 0.002

Sepsis severa (2) 0.000

Nutrición parenteral total (1) 0.02

León C, Ruiz Santana. Crit Care Med 2006; 34:730–737

Sensibilidad 81%

Especificidad 74% Punto Corte : ≥ 2,5

Regla de predicción de Nebraska

Nebraska Medical Center, 689 camas

Estudio de casos y controles apareado por edad, sexo y fecha de admisión a UCI

2003 a 2008; 88 casos y 264 controles

Adultos >4 días de estancia en UCI

Incidencia candidiasis invasiva 2.3%

Mortalidad 29.5% vs. 15.2% OR 2.33, IC 95% 1.3-4.16 (p= 0.004)

Días de estancia 45.3 vs. 17.1 (p< 0.001)

Costos USD $151.940 vs. $53.355 (p< 0.001)

Critical Care 2011;15:R198

Regla de predicción de Nebraska

Critical Care 2011, 15:R198

Regla de predicción de Nebraska (NMC)

Sensibilidad 84%, Especificidad 60%

VPP 4.7%, VPN 99%

AUR ROC 0.77

Critical Care 2011, 15:R198

Profilaxis universal

Fluconazol, el mas estudiado

Pacientes críticamente enfermos, principalmente quirúrgicos

Disminuye infecciones micóticas

Impacto en mortalidad discutido

Resistencia a antifúngicos, selección de especies no albicans

Crit Care Med 2005; 33:1928 –1935 Intensive Care Med 2005; 31:1479–1487

Factores de riesgo para el desarrollo de Candidemia en pacientes críticos no neutropenicos de siete unidades de cuidado intensivo de Colombia

Estudio multicéntrico de casos y controles

Fundación Clínica Shaio, Hospital Santa Clara, Hospital Universitario de Neiva

2008 a 2012

81 casos y 162 controles

Adultos , hospitalizados más de 48 h

Criterios de Exclusión: gestantes, neutropenia <500/mm3, uso previo de antifúngicos durante la hospitalización

Presentación oral. IX Congreso Nacional de Medicina Crítica y Cuidados Intensivos, Colombia 2013.

Descripción de la Población

Presentación oral. IX Congreso Nacional de Medicina Crítica y Cuidados Intensivos, Colombia 2013.

Distribución de especies de Candida en hemocultivos

Presentación oral. IX Congreso Nacional de Medicina Crítica y Cuidados Intensivos, Colombia 2013.

Resultados HUN

Tasa de candidemia en UCI 2.63/1000 admisiones año

Fuente: Laboratorio de Microbiología HUN

Año # total de aislamientos sangre

# aislamientos Candida sp sangre

%

2009 1091 20 1.83

2010 866 20 2.31

2011 1010 44 4.36

2012 743 33 4.44

Resultados

Los principales factores de riesgo identificados fueron:

Estancia en UCI mayor a 3 sem (OR 5.65; IC95% 3.4 – 9.1)

Uso de antibióticos de amplio espectro (OR 6.78; IC95% 2.5-17.7) especialmente carbapenémicos

Sepsis severa (OR 4.62; IC95 % 2.4-8.76)

Cirugía abdominal (OR 2.47; IC95 % 1.42-4.31)

Hemodiálisis (OR 3.25; IC95 % 1.81-5.83).

Presentación oral. IX Congreso Nacional de Medicina Crítica y Cuidados Intensivos, Colombia 2013.

Diagnóstico: Consideraciones

El diagnóstico de candidiasis se hace con frecuencia en etapas tardías de la evolución de la infección

Las manifestaciones clínicas tempranas son inespecíficas (sepsis)

Cultivos positivos en etapas avanzadas de la infección

Los cultivos diferentes al hemocultivo son inespecíficos

Las pruebas serológicas y los métodos moleculares no están disponibles habitualmente en la práctica clínica

Ellepola AN, et al. J Microbiol. 2005;43:65-84 Garnacho-Montero. Enferm Infecc Microbiol Clin 2012;30(6): 338-343

Diagnóstico candidiasis invasiva

Hemocultivo positivo siempre debe ser tenido en cuenta

Nunca contaminación

Intervención inmediata antifúngica y otras

Mortalidad

Hemocultivo positivo para

Candida

Retiro de dispositivos

intravasculares

Tratamiento antifúngico

Infect Dis Clin N Am 2006;20: 485 - 506

Diagnóstico

Hemocultivos positivos en 50% de pacientes Cromagar

Ac Tubo germinal

Nuevas técnicas 70% Ensayo 1,3 β glucano

Mannan y Anti mannan

Reacción en Cadena de Polimerasa

Enferm Infecc Microbiol Clin 2006;24 S1:36-45

Resumen pruebas diagnósticas

Mycoses 2010; 53(5): 424–433

TECNICA SENS ESP PRO CONTRA

B-glucano 70-100 87-96 Marcador panfúngico, alta S y VPP, puede realizarse en diversas muestras

Limitada experiencia, falsos positivos

DNA 90 100 Alta E, suero y otras muestras

Pocos métodos validados y estandarizados

Ac tubo germinal 77-89 91-100 Dx y seguimiento, alta E Limitada experiencia

Mannan, Ac anti mannan

60-89 80-84 Alta S y E con uso combinado

Limitada experiencia

Combinación 87 100 Dx y seguimiento, alta S y E

Alto costo y requerimientos de laboratorio

Cultivo 50 100 Gold estandar, susceptibilidad antifungica

Baja S, consumo de tiempo

Diagnóstico microbiológico

Identificación a nivel de especie

Test de susceptibilidad antifúngica

Microdilución

E- test

Difusión con discos

Infect Dis Clin N Am 2006;20: 485 - 506

Manejo: Decisión clínica

Colonizado Infectado

Profilaxis Tratamiento

Prevención

Tratamiento: conceptos generales

Guías de tratamiento de IDSA 2009

Terapia primaria

Alternativas sugeridas

Equinocandinas

Caspofungina

Anidulafungina

Anfotericina B formulaciones lipídicas

Fluconazol

Clin Infect Dis 2009;48:T1-T45

Selección del tratamiento: preguntas

Severidad del cuadro clínico

Exposición reciente a azoles

Especie de Candida predominante en la institución

Patrones de susceptibilidad locales

Comorbilidades

Compromiso de órganos

Interacciones y efectos adversos del tratamiento antifúngico

Infect Dis Clin N Am 2006;20: 485 - 506

Fluconazol

Estandar en profilaxis y tratamiento de candidemia

Primera elección en candidasis sistémica

Sin previa exposición a azoles

Enfermedad leve a moderada

Sin riesgo para C. glabrata ni C. kruzei

Excelente biodisponibilidad

Crit Care Med 2006; 34:857-863

Factores predictores de mortalidad

Revisión de ensayos clínicos aleatorizados a nivel de paciente individual

7 estudios; 1915 pacientes

2 polienos

2 triazoles

3 equinocandinas

Mortalidad a 30 días

Clinical Infectious Diseases 2012;54(8):1110–22

Edad avanzada OR 1.01; IC (1.00–1.02); p=0.02 APACHE II OR 1.11; IC (1.08–1.14); p=0 .0001 Terapia inmunosupresora OR 1.69; IC (1.18–2.44); p=0.001 Candida tropicalis OR 1.64; IC (1.11–2.39); p=0.01

Factores predictores de mortalidad

Mortalidad 31.4%

Clinical Infectious Diseases 2012;54(8):1110–22

Remoción de CVC OR 0.50; IC (0.35–0.72); p=0.0001 Uso de Equinocandina OR 0.65; IC (0.45–0.94); p=0.02

Mortalidad por especie de Candida en ITS

Clin Infect Dis. 2003;37:634-43

Mortalidad por especie de Candida en ITS

0

20

10

30

40

50

60

Mo

rtal

idad

Bru

ta (

%)

37

50

28

43

C. krusei C. tropicalis C. parapsilosis C. glabrata C. albicans

Adaptado de Wisplinghoff H et al. Clin Infect Dis. 2004;39:309-317.

n=1890

Mortalidad por especie de Candida en ITS

Clinical Infectious Diseases 2009; 48:1695–703

12 s

em

anas

Predictores de mortalidad relacionados con el tratamiento

Cohorte retrospectiva pacientes con candidemia

Mortalidad intrahospitalaria

Características sociodemográficas

Apache

Comorbilidades

Cirugía reciente

Retiro de catéter central

Tiempo de inicio antifúngico y dosis

Crit Care Med 2008 Vol. 36(11):2967-72

Factores predictores de mortalidad relacionados con el tratamiento

Crit Care Med 2008 Vol. 36(11):2967-72

Permanencia de CVC Retraso inicio tto >48h Dosis inadecuada de fluconazol

Mortalidad 29.4%

Biofilms

Infecciones asociadas a dispositivos médicos

Unión de microorganismo a la superficie

Producción de matriz extracelular

Susceptibilidad reducida a tratamiento antifúngico

Curr Opin Microbiol 2006, 9:340–345

El tratamiento adecuado es una urgencia

< 12h 12 a 24h 24 a 48h > 48h 0

Mo

rtal

idad

ho

spit

alar

ia %

35

30

25

20

15

10

5

Morrell M, et al. Antimicrob Agents Chemother. 2005;49(9):3640-45.

Retraso en el inicio del tratamiento antifúngico

Recomendaciones para el tratamiento de candidiasis invasiva

Guías IDSA de práctica clínica para el manejo de la Candidiasis. Clin Infect Dis 2009;48:T1-T45

Conclusiones

Candidiasis invasiva condición relacionada con elevada morbimortalidad

Aumento de incidencia en el tiempo

Cambio en epidemiología probablemente causado por el ejercicio médico

DX= Sospecha clínica, escalas de riesgo, laboratorios

Tratamiento oportuno y adecuado, remoción de CVC

Conocer la epidemiología local y perfil de resistencia a antifúngicos

Agradecimientos