cancro

Vincenzo Nigro

Dipartimento di Patologia Generale, Seconda Università

degli Studi di Napoli

Telethon Institute of Genetics and Telethon Institute of Genetics and Medicine (TIGEM)Medicine (TIGEM)

Neoplasia = nuova crescita

• massa abnorme di tessuto la cui crescita non è coordinata con quella dei tessuti normali e persiste dopo la cessazione dello stimolo

• all’origine di ogni neoplasia è la mancanza di risposta al normale controllo della crescita

• Metaplasìa = alterazione reversibile del fenotipo cellulare in risposta a stimoli ambientali. Un citotipo differenziato diviene un altro citotipo ugualmente differenziato

• Displasia = alterazione dell’organizzazione. Variazione di forma e dimensioni. Riguarda le cellule epiteliali e può essere permanente (preneoplastica) o reversibile

• Anaplasìa = ritorno indietro del tessuto: caratteristica dei tumori maligni. Le cellule presentano scarsa differenziazione e quindi ritornano ad essere simili a cellule staminali

L’indice di marcatura è in rapporto alla proliferazione cellulare e si ottiene mediante timidina tritiata

US Mortality, 2001

Source: US Mortality Public Use Data Tape 2001, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2003.

1. Heart Diseases 700,142 29.0

2. Cancer 553,768 22.9

3. Cerebrovascular diseases 163,538 6.8

4. Chronic lower respiratory diseases 123,013 5.1

5. Accidents (Unintentional injuries) 101,537 4.2

6. Diabetes mellitus 71,372 3.0

7. Influenza and Pneumonia 62,034 2.6

8. Alzheimer’s disease 53,852 2.2

9. Nephritis 39,480 1.6

10. Septicemia 32,238 1.3

CauseNo. of morti

% di morti

Change in the US Death Rates* by Cause, 1950 & 2001

* Age-adjusted to 2000 US standard population.Sources: 1950 Mortality Data - CDC/NCHS, NVSS, Mortality Revised.2001 Mortality Data–NVSR-Death Final Data 2001–Volume 52, No. 3. http://www.cdc.gov/nchs/data/nvsr/nvsr52/nvsr52_03.pdf

HeartDiseases

CerebrovascularDiseases

Pneumonia/Influenza

Cancer

1950

2001

Rate Per 100,000

21,8

180,7

48,1

586,8

193,9

57,5

194,4

245,8

0

100

200

300

400

500

600

2004 Estimated US Cancer Deaths*

ONS=Other nervous system.Source: American Cancer Society, 2004.

Men290,890

Women272,810 •25% Lung & bronchus

•15% Breast

•10% Colon & rectum

• 6% Ovary

• 6% Pancreas

• 4% Leukemia

• 3% Non-Hodgkin lymphoma

• 3% Uterine corpus

• 2% Multiple myeloma

• 2% Brain/ONS

•24% All other sites

Lung & bronchus 32%

Prostate 10%

Colon & rectum 10%

Pancreas 5%

Leukemia 5%

Non-Hodgkin 4%lymphoma

Esophagus 4%

Liver & intrahepatic 3%bile duct

Urinary bladder 3%

Kidney 3%

All other sites 21%

Cancer Death Rates*, for Men, US, 1930-1999

*Age-adjusted to the 2000 US standard population.Source: US Mortality Public Use Data Tapes 1960-1999, US Mortality Volumes 1930-1959, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2002.

0

20

40

60

80

100

1930 1935 1940 1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995

Lung

Colon and rectum

Prostate

Pancreas

Stomach

Liver

Rate Per 100,000

Leukemia

Cancer Death Rates*, for Women, US,

1930-1999

*Age-adjusted to the 2000 US standard population.Source: US Mortality Public Use Data Tapes 1960-1999, US Mortality Volumes 1930-1959, National Center for Health Statistics, Centers for Disease Control and Prevention, 2002.

0

20

40

60

80

100

1930 1935 1940 1945 1950 1955 1960 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995

Lung

Colon and rectum

Uterus

Stomach

Breast

Ovary

Pancreas

Rate Per 100,000

Uso del tabacco negli USA 1900-1999

0

500

1000

1500

2000

2500

3000

3500

4000

4500

5000

Year

Per

Cap

ita C

igar

ette

Con

sum

ptio

n

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Age

-Adj

uste

d Lu

ng C

ance

r D

eath

R

ates

*

Per capita cigarette consumption

Male lung cancer death rate

Female lung cancer death rate

Oncogèni (mutazioni dominanti, in eterozigosi)

• Proto-oncogèni – Mutazioni puntiformi con gain-of-function– Traslocazioni– Overespressione

• Mutazioni mediate da virus o da eventi intracellulari

oncogène è..

La forma mutante (allele neomorfo) o eccessiva (allele ipermorfo) di un normale gene (denominato proto-oncogene)

Un gene in grado di indurre il cancro.

Ogni gene che produce un "fenotipo maligno" quando è introdotto in una cellula normale

Un gene intimamente associato a una malattia maligna, come ad esempio una chimera caratteristica di una particolare forma di leucemia

Come furono identificati gli oncogèni

DNA

sonicazione

mRNA cDNA library

trasfezione

trasfezione

fenotipo trasformato

neoplasia

cellule NIH3T3 normali e trasformate

inibizione della crescita da densità cellularedipendenza da fattori di crescitaancoraggio vita proliferativa inibizione da contattoAdesività Morfologia

gli oncogèni in genere hanno funzioni chiave nelle decisioni che riguardano la proliferazione cellulare

fattori di crescita

v-sis (PDGF), int-1(WNT-1), int-2(FGF), hst, fgf-5

recettori dei fattori di crescita

v-erb-B (EGFR), v-fms (CSF-1R), v-kit (KIT)

trasduttori di segnali

v-ras, v-src, v-raf/mil, v-abl, v-mos, v-crk

fattori di trascrizione

v-ets, v-myc, v-myb, v-rel (NFkB), v-ski, v-erb-A (THR)

CITOPLASMA

EXTRACELLULARE

NUCLEO

Ciclo cellulare

Il ciclo cellulare è regolato in due punti critici

transizione G1/Stransizione G2/M

Ciclo cellulare e cancro

• La decisione di arrestare o di procedere nel ciclo è controllato da due classi di proteine– Protein kinasi – fosforila selettivamente le

proteine bersaglio coinvolte nella regolazione del ciclo cellulare (CDKs)

– Cicline- controllano la progressione attraverso il ciclo cellulare

Mutazioni

• Possono essere:– Sostituzioni di singoli nucleotidi

– Microinserzioni/delezioni

– Riarrangiamenti cromosomici

– Perdita o acquisizione di cromosomi

– Integrazione di genomi virali nei cromosomi

Familiarità

• Il cancro ricorre in alcune famiglie• Spesso non c’è un chiaro pattern di trasmissione

ereditaria • Gli individui ereditano un allele mutante del gene

che causa il cancro– La probabilità di sviluppare un cancro dipende da:

• Il tipo di mutazione ereditata

• Altre mutazioni in altri geni

• Fattori ambientali

Mutazioni somatiche e germinali

p53 – Guardiano del Genoma

• Fattore di trascrizione• Mutazioni in ogni tipo di cancro • Mammella, polmone, vescica, colon,

pancreas, ecc– Nel 50-60% delle neoplasie sono presenti

mutazioni di p53– Li-Fraumeni

• Tratto autosomico dominante

Carcinoma Mammario

• Forma familiare - 10% predisposizione genetica– Ereditato come tratto autosomico

dominante• BRCA1 – Mutazioni sul cromosoma 17

– 85% delle donne con mutazioni in un allele avranno una mutazione sull’altro allele

• BRCA2 – Mutazioni sul cromosoma 13

CANCRO MAMMARIO: GENERALITÀ

Il cancro mammario rappresenta la principale causa di morte per tumore tra le donne occidentali

È il tumore femminile più comune (1:3 diagnosticati).

Incidenza: - 1:50 donne entro i 50 anni;

- 1:10 donne entro gli 80 anni. Il tumore si sviluppa per la combinazione di fattori ambientali e genetici. Circa il 10% dei casi riconosce un modello

autosomico mendeliano

BRCA1 : 17q12 BRCA2 : 13q12

BRCA1 e BRCA2Le mutazioni in BRCA1 o BRCA2 predispongono per il tumore al

seno e il cancro ovarico, nonché il cancro alla prostata (BRCA1) e altri tumori (BRCA2)

Carcinoma mammario

• BRCA1 e BRCA2 sono geni che codificano grandi proteine confinate al nucleo della cellula

• L’espressione è massima in fase S

• Coinvolte nella riparazione del DNA

rischio di cancro mammario in famiglie con mutazioni rischio di cancro mammario in famiglie con mutazioni predisponenti di BRCA1/BRCA2 in eterozigosipredisponenti di BRCA1/BRCA2 in eterozigosi

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

30 anni

40 anni

50 anni

60 anni

70 anni

BRCA1 BRCA2