Cacat dibagian wajah (yaitu, bibir sumbing [CL], bibir sumbing dan langit-langit [CLP], bibir sumbing [CP] sendiri, serta median, lateral yang [transversal], celah wajah miring) adalah salah satu kelainan bawaan yang paling umum. Sekitar 1 kasus sumbing orofasial terjadi di setiap 500-550 kelahiran. Prevalensi bervariasi oleh etnis, negara, dan status sosial ekonomi. Celah bibir dan langit-langit nonsyndromic, yang membentuk subkelompok terbesar dari anomali kraniofasial, terjadi pada kisaran 1,5-2,5 kasus per 1.000 kelahiran hidup. Di Amerika Serikat, 20 bayi lahir dengan sumbing orofasial pada hari biasa, atau 7500 setiap tahun.

Anak-anak yang memiliki celah orofasial memerlukan beberapa prosedur bedah dan pengobatan multidisiplin dan perawatan; biaya medis memperkirakan seumur hidup konservatif untuk setiap anak dengan celah orofasial adalah $ 100.000, yaitu sebesar $ 750 juta untuk semua anak dengan sumbing orofasial lahir setiap tahun di Amerika Serikat. [1] Selain itu, anak-anak dan keluarga mereka sering mengalami masalah psikologis yang serius .

Dengan cepat memajukan pengetahuan dalam genetika medis dan dengan teknologi diagnostik DNA baru, lebih sumbing bibir dan langit-langit anomali didiagnosis sebelum lahir dan lebih cacat dibagian wajah diidentifikasi sebagai sindrom. Meskipun tingkat dasar clefting (1: 500 menjadi 1: 550) tidak berubah sejak Fogh-Andersen dilakukan 1942 penelitian genetik rintisannya membedakan 2 kategori dasar dari cacat dibagian wajah (bibir sumbing dengan atau tanpa celah langit-langit mulut [CL / P] dan sumbing palate saja), [2] celah ini sekarang dapat lebih akurat diklasifikasikan. Diagnosis yang benar dari anomali sumbing adalah fundamental untuk pengobatan, untuk studi genetik dan etiopathological lanjut, dan untuk langkah-langkah pencegahan dengan benar menargetkan kategori cacat dibagian wajah dicegahKlasifikasi dan diagnostik

Kelompok anomali sumbing orofasial adalah heterogen. Ini terdiri dari celah khas orofacial (misalnya, bibir sumbing, bibir sumbing dan langit-langit, langit-langit) dan celah atipikal, termasuk median, transversal, miring, dan jenis Tessier lain dari celah wajah. [3, 4] celah khas dan atipikal dapat terjadi baik sebagai anomali terisolasi, sebagai bagian dari urutan cacat primer, atau sebagai anomali kongenital beberapa (MCA). Dalam sebuah MCA, anomali sumbing bisa menjadi bagian dari sindrom monogenik diketahui, bagian dari penyimpangan kromosom, bagian dari asosiasi, atau bagian dari kompleks MCA etiologi yang tidak diketahui (lihat gambar di bawah).Klasifikasi cacat dibagian wajah. Klasifikasi cacat dibagian wajah.

Bibir sumbing dapat terjadi sebagai unilateral (di sisi kiri atau kanan) atau sebagai anomali bilateral. Garis sumbing selalu dimulai pada bagian lateral bibir atas dan terus melalui philtrum ke alveolus antara insisivus lateral dan gigi taring, mengikuti garis sutura incisiva hingga incisivum foramen. The clefting anterior foramen tajam (yaitu, bibir dan alveolus) juga didefinisikan sebagai langit-langit sumbing utama. Bibir sumbing dapat terjadi dengan berbagai tingkat keparahan, dari lekukan yang terletak di sisi kiri atau kanan bibir untuk bentuk yang paling parah, bibir sumbing bilateral dan alveolus yang memisahkan philtrum dari bibir atas dan premaxilla dari sisa lengkung rahang atas (lihat gambar di bawah).Contoh bibir sumbing. Contoh bibir sumbing.

Bentuk paling ringan adalah microform dan merupakan ekspresi halus dari CL / P fenotip dan biasanya dapat melibatkan cacat kecil sebagai kedudukan yang terletak di bibir, juga disebut fruste forme [5] atau bawaan sembuh bibir sumbing [6] dan lengkung alveolar atau terkulai asimetris dari lubang hidung [7] Paling sering ini microforms bibir sumbing terjadi secara sepihak.. Microform bibir sumbing adalah cacat lahir jarang dilaporkan yang terjadi di 0,06 kasus per 10.000 kelahiran hidup. [6]

Ungkapan "mungkin operator" digunakan untuk mencari dalam keluarga menderita cacat dibagian wajah. [7] Penyelidikan ini dilakukan di 153 keluarga probands dengan bibir sumbing nonsyndromic dengan atau tanpa celah langit-langit. Dalam mungkin operator (individu di antara 2 individu yang terkena, yaitu, anak dan ibu ibu yang terpengaruh dengan sumbing, sehingga ibu adalah pembawa mungkin), ada hampir selalu ada beberapa microform dengan insiden yang lebih tinggi dalam semua kerabat subjek; terkulai asimetris hidung adalah microform paling sering. The microforms dapat digunakan sebagai kriteria prognostik.

Keluarga prognosis umumnya buruk jika microform setiap telah ditemukan di dekat kerabat dari pasien. Dalam sebuah keluarga tanpa CL / P, kejadian microform mungkin meningkatkan risiko clefting, tapi kemungkinan yang sebenarnya rendah. Namun, dalam kasus pernikahan kerabat, yang microforms sumbing ditemukan di kedua pasangan harus melayani sebagai sinyal peringatan. Insiden microforms dalam kelompok populasi tertentu (atau di daerah tertentu) harus diperhitungkan dalam studi tentang epidemiologi untuk mencegah interpretasi yang salah dari temuan. [7]

Kontribusi terbaru untuk klasifikasi bibir sumbing telah mengidentifikasi dan mendefinisikan subphenotypes bibir sumbing.

Marazita disajikan bukti bahwa subepitel (okultisme) cacat dari orbicularis oris superior (OO) otot merupakan bentuk paling ringan dari bagian bibir sumbing bibir / langit-langit. [8] Penulis disediakan histologi deskriptif otot OO dari mayat, menilai tingkat cacat OO di kerabat terpengaruh individu dengan celah bibir / langit-langit dengan USG, dan dibandingkan dengan kontrol dan urutan BMP4 di non-celah bibir / langit-langit individu dengan cacat OO. Bibir sumbing non-/ kerabat langit-langit dari individu dengan terang-terangan celah bibir / langit-langit telah frekuensi meningkat secara signifikan dari cacat OO dibandingkan dengan kontrol yang tidak memiliki riwayat keluarga sumbing bibir / langit-langit.

Ini menunjukkan pola serat otot OO teratur pada individu-individu dengan diskontinuitas OO didiagnosis dengan USG. Urutan BMP4 menemukan peningkatan yang signifikan dalam berpotensi merusak mutasi pada individu dengan cacat OO dibandingkan kontrol. Ini adalah dukungan yang signifikan untuk hipotesis bahwa cacat otot OO subepitel adalah manifestasi ringan dari bagian bibir sumbing bibir / palatum fenotipe.

Suzuki et al juga digunakan ultrasonografi untuk mendeteksi cacat halus otot OO (cacat subepitel) [9] studi histologis menunjukkan. Disorganisasi dari serat otot dan jaringan ikat kelebihan dibandingkan dengan otot OO normal. Frekuensi BMP4 mutasi untuk terang-terangan kasus celah bibir / langit-langit saja tidak secara signifikan lebih besar daripada kontrol, tetapi frekuensi untuk microform ditambah otot OO kasus secara signifikan lebih besar daripada kontrol. Selanjutnya, frekuensi BMP4 mutasi terbuka celah kasus bibir / langit-langit secara signifikan kurang dari frekuensi di microform ditambah otot OO kasus.

Hasil ini menunjukkan perubahan asam amino dalam hasil BMP4 di tertunda penutupan bibir (yang mengakibatkan munculnya bekas luka sembuh) atau yang penyembuhan sebenarnya dari sumbing terjadi dengan mekanisme yang tidak diketahui. BMP4 memiliki peran dalam microform dan clefting subepitel yang konsisten dengan spekulasi bahwa jalur genetik mungkin terlibat dalam kedua penyembuhan luka dan cleft lip / palate.

Studi lain menggunakan ultrasonografi dibandingkan frekuensi diskontinuitas dalam otot OO di 525 kerabat terpengaruh individu dengan bibir sumbing non-/ langit-langit dibandingkan 257 kontrol tidak terpengaruh. [10] diskontinuitas otot OO diamati pada 10% dari kerabat non-sumbing, dibandingkan dengan 5,8% dari-a kontrol peningkatan yang signifikan secara statistik (P = .04). Kerabat laki-laki memiliki tingkat lebih tinggi dari diskontinuitas dari kontrol laki-laki (12% vs 3,2%, P = .01). Saudara perempuan juga memiliki tingkat lebih tinggi dari diskontinuitas dari kontrol perempuan, tapi kenaikan itu tidak signifikan secara statistik (8,9% vs 7,4%; P = .56).

Data ini mengkonfirmasi hipotesis bahwa cacat otot OO subepitel adalah manifestasi ringan dari bibir sumbing fenotipe. Identifikasi cacat otot OO subepitel mungkin penting dalam pengaturan klinis sebagai sarana untuk memberikan estimasi risiko kekambuhan lebih akurat untuk kerabat di keluarga sumbing. Selanjutnya, perluasan bibir sumbing non-/ langit-langit fenotip spektrum harus meningkatkan kekuatan studi genetik.

Ketika bibir sumbing terus dari foramen incisivum lanjut melalui Palatina sutura di tengah langit-langit mulut, bibir sumbing dan langit-langit (baik unilateral atau bilateral) hadir (lihat gambar di bawah).Contoh bibir sumbing dan langit-langit. Contoh bibir sumbing dan langit-langit.

Berbagai keparahan dapat diamati. Garis sumbing dapat terganggu oleh lembut (kulit atau mukosa) jembatan, keras (tulang) jembatan, atau keduanya, sesuai dengan diagnosis suatu celah yang tidak lengkap. Hal ini terjadi di unilateral dan bilateral bibir sumbing dan langit-langit.

Sumbing (lihat gambar di bawah) adalah etiologi dan embriologis berbeda dari bibir sumbing dengan atau tanpa celah langit-langit.Contoh sumbing. Contoh sumbing. Sumbing submukosa. Sumbing submukosa.

Beberapa subtipe dari langit-langit dapat didiagnosis berdasarkan beratnya. Uvula adalah tempat di mana bentuk minimal clefting dari langit-langit yang diamati. (Namun, prevalensi relatif tinggi anomali ini pada populasi umum menunjukkan bahwa proporsi tertentu dapat mewakili akhir sangat jauh dari variabilitas normal.) Sebuah bentuk yang lebih parah adalah celah langit-langit lunak. Sebuah sumbing lengkap merupakan celah langit-langit keras, langit-langit lunak, dan uvula sumbing. The clefting posterior ke foramen tajam didefinisikan sebagai sumbing langit-langit sekunder (lihat gambar di bawah).Contoh sumbing. Contoh sumbing.

Dalam proporsi yang signifikan dari pasien, celah langit-langit keras ditutupi oleh mukosa dan terus melalui langit-langit lunak, membentuk apa yang disebut submukosa sumbing. Sebuah CP submukosa dapat terjadi di langit-langit keras saja dan terus celah terbuka langit-langit lunak, atau mungkin terjadi sebagai sumbing submukosa dari langit-langit lunak dengan atau tanpa takik ke langit-langit keras. Pemeriksaan klinis yang cermat dapat mengungkapkan segitiga biru kelanjutan dari celah langit-langit lunak, yang merupakan celah langit-langit tulang bawah mukosa (lihat gambar di bawah).Sumbing submukosa. Sumbing submukosa.

The sumbing dapat mengambil 2 dibedakan bentuk-bentuk V, yang paling umum di celah terisolasi, atau bentuk U, yang paling umum di Robin urutan (lihat Pierre Robin Malformasi) dan di celah sindrom.

Seperti dijelaskan di bawah, langit-langit sumbing posterior ke foramen tajam didefinisikan sebagai celah langit-langit sekunder. Celah bibir dan sumbing langit-langit dari anterior ke foramen tajam (unilateral atau bilateral) didefinisikan sebagai sumbing langit-langit utama (dengan demikian, di bibir sumbing bilateral, premaxilla dipisahkan dari segmen palatal lateral). Uvula bifida adalah tanda bahwa adenoidectomy dapat mengakibatkan pidato hypernasal jika adenoidectomy lengkap dilakukan.Embriologi

Dalam morfogenesis wajah, sel pial neural bermigrasi ke daerah wajah, di mana mereka membentuk jaringan tulang dan ikat dan semua jaringan gigi kecuali enamel. Endotelium pembuluh darah dan otot dari mesoderm asal. [11]

Bibir atas berasal dari hidung medial dan proses maksilaris. Kegagalan penggabungan antara hidung medial dan proses rahang pada usia kehamilan 5 minggu, pada satu atau kedua belah pihak, hasil di bibir sumbing. Bibir sumbing biasanya terjadi di persimpangan antara bagian tengah dan lateral bibir atas di kedua sisi. Sumbing dapat mempengaruhi hanya bibir atas, atau mungkin memperpanjang lebih dalam ke dalam rahang atas dan langit-langit utama. (Sumbing langit-langit utama termasuk bibir sumbing dan celah alveolus.) Jika fusi rak palatal terganggu juga, bibir sumbing disertai dengan langit-langit, membentuk celah bibir dan langit-langit kelainan.

Sumbing adalah kurangnya sebagian atau total fusi rak palatal. Hal ini dapat terjadi dalam berbagai cara:

Pertumbuhan cacat rak palatalKegagalan rak untuk mencapai posisi horizontalKurangnya kontak antara rakPecahnya setelah fusi rak

Langit-langit sekunder berkembang dari kanan dan proses palatal kiri. Fusion rak palatal dimulai pada 8 minggu kehamilan dan berlanjut sampai 12 biasanya minggu kehamilan. Satu hipotesis adalah bahwa ambang dicatat luar yang tertunda pergerakan rak palatal tidak memungkinkan penutupan berlangsung, dan hasil ini dalam sumbing.

Bibir sumbing dapat dengan mudah didiagnosis dengan melakukan ultrasonografi pada trimester kedua kehamilan saat posisi wajah janin terletak benar (lihat gambar di bawah).Bilateral bibir sumbing pada USG. Bilateral bibir sumbing pada USG. Median bibir sumbing pada USG. Median bibir sumbing pada USG.

Biasanya, mendiagnosis sumbing dengan ultrasonografi tidak mungkin; Namun, seorang dokter yang berpengalaman atau teknisi dapat menangkap gerakan atipikal lidah janin dalam tampilan lateral. Dalam kasus sumbing besar, lidah bergerak naik ke ruang terbuka (sumbing) di atap rongga mulut. Pencitraan tiga dimensi telah diperkenalkan untuk diagnostik ultrasonografi prenatal anomali sumbing dan tampaknya menjanjikan untuk mengenali sumbing pada janin.FrekuensiData yang dilaporkan pada frekuensi cacat dibagian wajah bervariasi sesuai dengan penyidik dan negara. Secara umum, semua jenis sumbing orofasial khas dikombinasikan terjadi pada populasi putih dengan frekuensi 1 per 500-550 kelahiran hidup. Meskipun frekuensi total gabungan dari bibir sumbing, bibir sumbing dan langit-langit, dan langit-langit sering digunakan dalam statistik, menggabungkan 2 kelompok yang berbeda etiologi (bibir sumbing dengan atau tanpa langit-langit dan langit-langit) merupakan bias kesalahan klasifikasi yang sama dengan menggabungkan celah dengan cacat bawaan lainnya.Rasio jenis kelamin pada pasien dengan celah bervariasi. Dalam putih, bibir sumbing dan celah bibir dan langit-langit mulut terjadi secara signifikan lebih sering pada laki-laki, dan bibir sumbing terjadi secara signifikan lebih sering pada wanita. Dalam bibir sumbing dengan atau tanpa langit-langit, rasio jenis kelamin berkorelasi dengan keparahan dan laterality dari celah tersebut. Sebuah studi besar 8952 cacat dibagian wajah dalam putih ditemukan rasio jenis kelamin laki-laki untuk menjadi 1,5-1,59: 1 untuk bibir sumbing, 1,98-2,07: 1 untuk bibir sumbing dan langit-langit, dan 0,72-0,74: 1 untuk langit-langit sumbing. [12]Tingkat prevalensi celah di kelompok ras yang berbeda cukup besar. Tingkat terendah adalah untuk orang kulit hitam. Sebuah prevalensi tinggi bibir sumbing dengan atau tanpa celah langit-langit yang ditemukan untuk penduduk Jepang, dan prevalensi tertinggi ditemukan populasi Indian Amerika Utara. Sebaliknya, tidak ada variasi luar biasa di antara ras ditemukan di langit-langit terisolasi. Secara khusus, prevalensi tidak signifikan bervariasi antara bayi hitam dan putih atau antara bayi asal Jepang dan Eropa di Hawaii. Leck (1984) menganggap bahwa temuan tersebut dapat mencerminkan heterogenitas etiologi lebih tinggi dari langit-langit dari bibir sumbing dengan atau tanpa celah langit-langit. Metode kriteria pemastian dan klasifikasi diragukan lagi memiliki pengaruh besar pada nilai-nilai prevalensi. [3]Dalam sebuah studi berbasis populasi besar 4433 anak yang lahir dengan sumbing orofasial (dipastikan dari 2.509.881 California kelahiran), prevalensi kelahiran bibir sumbing nonsyndromic dengan atau tanpa celah langit-langit adalah 0,77 per 1.000 kelahiran (bibir sumbing, 0,29 / 1.000; sumbing, 0,48 / 1.000) dan prevalensi langit-langit nonsyndromic adalah 0,31 per 1.000 kelahiran (lihat gambar di bawah). [13]Prevalensi cacat dibagian wajah (Tolarova dan Cerve Prevalensi cacat dibagian wajah (Tolarova dan Cervenka, 1998).Dalam penelitian tersebut, risiko bibir sumbing dengan atau tanpa celah langit-langit sedikit lebih rendah di antara anak perempuan Cina non-AS kelahiran dibandingkan dengan perempuan Cina kelahiran AS dan sedikit lebih tinggi di kalangan non-AS kelahiran Filipina relatif terhadap AS- mereka rekan-rekan lahir. Untuk sumbing, prevalensi rendah diamati antara orang kulit hitam dan Hispanik daripada orang kulit putih. Risiko bibir sumbing adalah lebih tinggi di antara orang Filipina non-AS kelahiran dibandingkan dengan Filipina kelahiran AS. Variasi prevalensi ini mungkin mencerminkan perbedaan dalam faktor baik lingkungan dan genetik yang mempengaruhi risiko untuk pengembangan sumbing orofasial.Risiko kekambuhanFaktor genetik (yaitu, gen yang berpartisipasi dalam etiologi cacat dibagian wajah nonsyndromic) dilewatkan ke generasi berikutnya, sehingga menciptakan peningkatan risiko anomali tersebut pada keturunannya. Risiko kekambuhan juga berbeda sehubungan dengan proporsi faktor genetik dan nongenetic. Dalam bibir sumbing dengan atau tanpa langit-langit, hipotesis model 4-threshold (lihat Etiologi) erat berhubungan dengan perbedaan dalam risiko kekambuhan.Dari sudut pandang klinis, 2 faktor yang paling penting ketika mengevaluasi risiko kekambuhan untuk bibir sumbing dengan atau tanpa langit-langit: jenis kelamin individu (yaitu, pasien dan individu yang berisiko) dan keparahan mempengaruhi pada pasien (misalnya, unilateral vs bilateral). Risiko kekambuhan termurah untuk bibir sumbing dengan atau tanpa langit-langit adalah untuk subkategori pasien laki-laki dengan sumbing unilateral (lihat gambar pertama di bawah ini) dan, dalam kategori ini, untuk saudara laki-laki dengan sumbing unilateral dan untuk putri ayah dengan bibir sumbing unilateral dengan atau tanpa celah palatum (lihat gambar kedua di bawah). Risiko tertinggi kekambuhan CL / P adalah untuk subkategori pasien wanita yang terkena dengan bilateral CL / P.Risiko kekambuhan pada bibir sumbing dengan atau tanpa risiko kekambuhan sumbing di bibir sumbing dengan atau tanpa celah langit-langit. Tertinggi dan terendah risiko kekambuhan dari bibir tertinggi dan terendah risiko sumbing kekambuhan dari bibir sumbing dengan atau tanpa celah langit-langit.Risiko kekambuhan untuk langit-langit sumbing tampaknya dipengaruhi hanya dengan seks. Risiko tertinggi untuk putri ayah terpengaruh dengan sumbing langit-langit dan termurah untuk anak-anak dari ibu yang terkena dengan sumbing (lihat gambar di bawah).Risiko kekambuhan pada langit-langit. Risiko kekambuhan pada langit-langit.EtiologiKebanyakan cacat dibagian wajah, seperti kebanyakan anomali kongenital umum, disebabkan oleh interaksi antara faktor genetik dan lingkungan (lihat gambar di bawah).Etiologi celah bibir dan langit-langit anomali. Etiologi celah bibir dan langit-langit anomali.Dalam contoh-contoh, faktor genetik membuat kerentanan untuk celah. Ketika faktor lingkungan (yaitu, memicu) berinteraksi dengan genotipe genetik rentan, lekuk berkembang selama tahap awal pengembangan.Proporsi faktor lingkungan dan genetik bervariasi dengan jenis kelamin individu terpengaruh dengan sumbing. Di bibir sumbing dan celah langit-langit, juga bervariasi dengan tingkat keparahan dan unilateral atau bilateral dari anomali sumbing; proporsi tertinggi faktor genetik dalam subkelompok betina dengan sumbing bilateral, dan proporsi terkecil adalah pada subkelompok laki-laki dengan sumbing unilateral.Dengan demikian, ambang multifaktorial (MFT) model klasik kewajiban (lihat gambar pertama di bawah ini) dapat diterapkan untuk bibir sumbing dengan atau tanpa langit-langit sebagai model multifaktorial kewajiban dengan 4 batas yang berbeda (lihat gambar kedua di bawah).Model ambang multifaktorial untuk distributio Model ambang multifaktorial untuk distribusi kewajiban untuk bibir sumbing dan langit-langit. Empat-batas Model threshold multifaktorial dari t Empat-batas Model threshold multifaktorial dari kewajiban untuk bibir sumbing dan langit-langit.Model ini dapat membantu untuk lebih memahami perbedaan dalam nilai-nilai dari risiko kekambuhan serta perbedaan dalam pendekatan pencegahan antara subkelompok yang berbeda dari celah. [12]Secara teoritis, subkelompok celah paling dekat dengan rata-rata populasi harus memiliki prevalensi penduduk tertinggi, nilai terendah heritabilitas, dan, dengan demikian, risiko terendah kekambuhan. Hal ini telah dikonfirmasi pada studi berbasis populasi besar putih dengan celah (lihat gambar di bawah). [12]Terjadinya penurunan cacat dibagian wajah. Terjadinya penurunan cacat dibagian wajah.Nilai heritabilitas mengungkapkan rasio faktor genetik dan nongenetic. Heritabilitas sama dengan 1 untuk kondisi benar-benar dikontrol oleh faktor genetik dan sama dengan 0 untuk kondisi benar-benar dikontrol oleh faktor lingkungan.Sebuah proporsi yang lebih tinggi dari faktor lingkungan menunjukkan risiko lebih rendah kekambuhan dan juga memberikan kesempatan yang lebih baik untuk bertindak dalam pencegahan, karena satu-satunya faktor etiologi yang dapat diubah adalah faktor lingkungan. Dengan demikian, subkelompok yang prevalensi rata-rata adalah yang paling dekat dengan rata-rata populasi merupakan laki-laki yang terkena dengan bibir sumbing unilateral dengan atau tanpa celah langit-langit. Subkelompok ini adalah yang paling umum di antara cacat dibagian wajah; risiko kekambuhan untuk saudara dan untuk keturunan individu dengan sumbing adalah yang terendah, nilai heritabilitas adalah yang terendah, dan kemanjuran pencegahan primer adalah yang tertinggi (lihat rincian untuk sub kelompok lainnya di Masa Depan dan Kontroversi).Seperti disebutkan dalam bagian sebelumnya, lekuk terjadi ketika bagian embrio yang disebut proses (yang diprogram untuk tumbuh, bergerak, dan bergabung dengan satu sama lain untuk membentuk bagian individu dari embrio) tidak mencapai satu sama lain dalam waktu dan ruang terbuka ( sumbing) di antara mereka tetap ada. Dalam situasi normal, proses tumbuh menjadi ruang terbuka dengan cara migrasi seluler dan perkalian, saling menyentuh, dan sekering bersama.Secara umum, faktor-faktor yang dapat mencegah proses mencapai satu sama lain dengan memperlambat migrasi, perkalian, atau keduanya sel pial neural dengan menghentikan pertumbuhan jaringan dan pengembangan untuk waktu atau dengan membunuh beberapa sel yang sudah di lokasi itu akan menyebabkan kegigihan lekuk. Juga, epitel yang menutupi mesenkim mungkin tidak mengalami kematian sel diprogram, sehingga fusi proses tidak dapat berlangsung. [11]Studi DNASelama dekade terakhir, minat yang cukup besar telah dikembangkan dalam identifikasi gen yang berkontribusi terhadap etiologi clefting orofacial. Kemajuan dalam biologi molekuler modern, metode baru genom manipulasi, dan ketersediaan urutan genom lengkap menyebabkan pemahaman tentang peran gen tertentu yang berkaitan dengan perkembangan embrio dari kompleks orofacial.Gen kandidat pertama mengubah faktor-pertumbuhan (TGFA), yang menunjukkan hubungan dengan bibir sumbing dan langit-langit nonsyndromic (NCLP) pada populasi kulit putih. [14] Lidral et al diselidiki 5 gen yang berbeda (TGFA, BCL3, DLX2, MSX1 , TGFB3) pada populasi yang sebagian besar putih dari Iowa. [15, 16] Mereka menemukan ketidakseimbangan hubungan yang signifikan antara bibir sumbing dengan atau tanpa celah langit-langit dan kedua MSX1 dan TGFB3 dan antara CP dan MSX1. Gen TGFB3 diidentifikasi sebagai kandidat kuat untuk clefting pada manusia berdasarkan pada kedua model tikus [17] dan studi linkage disequilibrium. [18, 16, 19] gen kandidat lain yang menunjukkan hubungan dengan bibir sumbing dan langit-langit nonsyndromic termasuk D4S192 , RARA, MTHFR, RFC1, GABRB3, PVRL1, dan IRF6.MSX1 ditemukan gen kandidat kuat terlibat dalam cacat dibagian wajah dan anomali gigi. Analisis terbaru dari urutan MSX1 dalam keluarga Belanda multipleks menunjukkan bahwa mutasi nonsense (Ser104stop) di ekson 1 dipisahkan dengan fenotip bibir sumbing dan langit-langit nonsyndromic. [20] Beberapa telah mengusulkan bahwa bibir sumbing di MSX1 knock-out tikus adalah karena insufisiensi dari mesenkim palatal. [21]Zucchero et al melaporkan bahwa varian IRF6 mungkin bertanggung jawab untuk 12% dari bibir sumbing dan langit-langit nonsyndromic, menunjukkan bahwa gen ini akan memainkan peran penting dalam penyebab cacat dibagian wajah. [22] Sebuah meta-analisis dari semua genom scan subyek dengan bibir sumbing dan langit-langit nonsyndromic, termasuk Filipina, Cina, India, dan keluarga Kolombia, menemukan bukti yang signifikan dari hubungan ke daerah yang berisi interferon faktor regulasi 6 (IRF6). [23]Juga, interaksi gen-gen telah diperiksa. Sebuah interaksi yang kompleks dari beberapa gen, masing-masing memberikan kontribusi kecil untuk risiko secara keseluruhan, dapat menyebabkan pembentukan celah. Jugessur et al melaporkan efek kuat dari varian TGFA antara anak-anak homozigot untuk alel MSX1 A4 (9 mengulangi CA). [24]Evaluasi interaksi gen-lingkungan masih dalam tahap awal. Studi tentang peran merokok di TGFA dan MSX1 sebagai kovariat menyarankan bahwa lokus ini mungkin rentan terhadap efek merugikan dari merokok ibu. [19, 25] Folat-enzim metabolisme seperti methylenetetrahydrofolate reduktase (MTHFR), yang merupakan pemain kunci dalam etiologi cacat tabung saraf, dan RFC1 dianggap kandidat gen berdasarkan data yang menunjukkan bahwa suplemen asam folat dapat mengurangi kejadian bibir sumbing dan langit-langit nonsyndromic. [26]Baru-baru ini, lebih dari 30 potensi calon lokus dan kandidat gen seluruh genom manusia diidentifikasi sebagai gen kerentanan yang kuat untuk cacat dibagian wajah. MSX1 The (4p16.1), TGFA (2p13), TGFB1 (19q13.1), TGFB2 (1q41), TGFB3 (14q24), RARA (17q12), dan MTHFR (1p36.3) gen adalah salah satu kandidat terkuat. [ 23, 27, 28]Gen TGFB3 diidentifikasi sebagai kandidat kuat untuk clefting pada manusia berdasarkan pada model tikus. Umumnya, palatogenesis pada tikus paralel dengan manusia dan menunjukkan bahwa gen yang sebanding terlibat. [29] Kaartinen menunjukkan bahwa tikus yang tidak memiliki peptida TGFB3 menunjukkan celah langit-langit. [17] Selain itu, TGFB3 peptida eksogen dapat menyebabkan fusi palatal pada embrio ayam, meskipun langit-langit sumbing adalah fitur normal pada ayam. [30]Pada manusia, penelitian hubungan antara gen TGFB3 dan nonsyndromic bibir sumbing dengan atau tanpa celah langit-langit telah menunjukkan hasil yang bertentangan. Lidral melaporkan kegagalan untuk mengamati sebuah asosiasi varian alel baru TGFB3 dengan bibir sumbing nonsyndromic dengan atau tanpa celah langit-langit dalam studi kasus-kontrol populasi Filipina. [15] Studi lain oleh Tanabe menganalisa sampel DNA dari 43 pasien Jepang dan Hasil dibandingkan dengan mereka yang berasal dari 73 subyek kontrol terhadap 4 kandidat gen, termasuk TGFB3. [31] Tidak ada perbedaan yang signifikan dalam varian TGFB3 antara kasus dan kontrol populasi yang diamati.Di sisi lain, studi hubungan kasus-kontrol yang lebih baru, penelitian berbasis keluarga, dan scan genom telah mendukung peran TGFB3 dalam pembangunan sumbing. Beaty diperiksa penanda di 5 gen kandidat di 269 trio kasus-orangtua dipastikan melalui anak dengan cacat dibagian wajah nonsyndromic; [19] 85% dari probands dalam penelitian ini adalah putih. Penanda pada 2 dari 5 gen kandidat (TGFB3 dan MSX1) menunjukkan bukti yang konsisten dari linkage disequilibrium dan karena linkage. Demikian pula, Vieira berusaha untuk mendeteksi distorsi transmisi MSX1 dan TGFB3 di 217 anak-anak Amerika Selatan dari ibu mereka masing-masing. [32] Sebuah analisis bersama MSX1 dan TGFB3 menyarankan interaksi yang mungkin antara 2 gen, meningkatkan kerentanan sumbing. Hasil ini menunjukkan bahwa MSX1 dan TGFB3 mutasi memberikan kontribusi untuk celah pada populasi Amerika Selatan.Dalam sebuah penelitian dari populasi Korea, Kim melaporkan bahwa alel G pada SfaN1 polimorfisme TGFB3 dikaitkan dengan peningkatan risiko bibir sumbing nonsyndromic dengan atau tanpa celah langit-langit. Populasi penelitian terdiri dari 28 pasien dengan bibir sumbing nonsyndromic dengan atau tanpa langit-langit dan 41 kontrol yang sehat. [33]Pada tahun 2004, Marazita melakukan meta-analisis dari 13 scan genom dari 388 diperpanjang multipleks keluarga dengan bibir sumbing nonsyndromic dengan atau tanpa celah langit-langit. [23] Keluarga berasal dari 7 populasi yang beragam termasuk 2.551 individu genotipe. Meta-analisis menunjukkan beberapa gen di kromosom 6 wilayah termasuk wilayah yang mengandung TGFB3 (14q24).Pada populasi Jepang, sampel darah dari 20 keluarga dengan bibir sumbing nonsyndromic dengan atau tanpa celah langit-langit telah dianalisis menggunakan TGFB3 CA mengulangi penanda polimorfik. Berdasarkan hasil penelitian, para peneliti menyimpulkan bahwa baik gen TGFB3 sendiri atau urutan DNA yang berdekatan dapat berkontribusi pada pengembangan celah bibir dan langit-langit. [34]Studi lain oleh Ichikawa dan rekan, meneliti hubungan antara nonsyndromic bibir sumbing dengan atau tanpa celah langit-langit dan 7 kandidat gen (TGFB3, DLX3, PAX9, CLPTM1, TBX10, PVRL1, TBX22) dalam populasi Jepang. [35] Sampel terdiri dari 112 pasien dengan orang tua mereka dan 192 kontrol. Kedua populasi berdasarkan analisis kasus-kontrol dan uji transmisi berdasarkan disequilibrium keluarga (TDT) yang digunakan. Hasil penelitian menunjukkan hubungan yang signifikan dari polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) di TGFB3 dan bibir sumbing nonsyndromic dengan atau tanpa langit-langit, terutama IVS + 5321 (rs2300607), dengan nilai P dari 0,0016. Meskipun IVS-1572 (rs2268625) saja tidak menunjukkan perbedaan yang signifikan antara kasus dan kontrol, haplotype "A / A" untuk rs2268625 rs2300607- menunjukkan hubungan yang signifikan. Penulis menyimpulkan bahwa hasil menunjukkan hubungan positif dari TGFB3 dengan bibir sumbing nonsyndromic dengan atau tanpa celah langit-langit pada pasien Jepang.Beberapa micromanifestations dari cacat dibagian wajah telah dipelajari, [36, 37] dan kandidat gen tambahan yang terkait dengan minimal, anomali klinis kurang signifikan telah diusulkan. [36, 38]Asosiasi gen kandidat tertentu dengan bibir sumbing dan langit-langit nonsyndromic belum ditemukan konsisten di populasi yang berbeda. Hal ini menunjukkan bahwa efek perkalian dari beberapa gen kandidat atau interaksi gen-lingkungan dicatat dalam populasi yang berbeda.Identifikasi faktor-faktor yang berkontribusi terhadap etiologi celah bibir dan langit-langit nonsyndromic penting untuk pencegahan, perencanaan pengobatan, dan pendidikan. Dengan peningkatan jumlah pasangan yang mencari konseling genetik sebagai bagian dari keluarga berencana mereka, pengetahuan tentang bagaimana gen-gen tertentu berkontribusi untuk pembentukan bibir sumbing dan langit-langit nonsyndromic telah memperoleh peningkatan penting.Terapi medisPerawatan neonatal

Ketika neonatus dengan sumbing lahir, dokter anak memiliki 3 masalah utama:

Risiko aspirasi karena komunikasi antara rongga mulut dan hidungObstruksi jalan napas (di samping gejala sisa dari aspirasi, terutama di Robin urutan di mana langit-langit sumbing [CP] dikombinasikan dengan micrognathia dan lidah memiliki ukuran normal)Kesulitan dengan memberi makan anak dengan regurgitasi sumbing dan hidung

Ini 3 faktor yang dipengaruhi oleh adanya anomali besar atau kecil lainnya yang mungkin, dalam hubungan dengan lekuk, mewakili 1 dari 300 sindrom sumbing dikenal. [11] Oleh karena itu, neonatus dengan sumbing orofasial harus dilihat oleh seorang ahli genetika medis secepatnya.

Seperti halnya kondisi medis lainnya, masing-masing kasus berbeda. Seorang anak dengan sumbing yang berat dapat melakukannya dengan sangat baik, sedangkan anak dengan kondisi jauh lebih parah mungkin mengalami banyak masalah. Pendekatan individu diperlukan; Namun, beberapa aturan utama berlaku untuk setiap neonatus yang lahir dengan lekuk.

Seorang dokter anak / neonatologist biasanya orang pertama yang mengurus neonatus yang lahir dengan sumbing dan yang pertama untuk berbicara dengan orang tua. Sesegera mungkin, merujuk setiap bayi yang lahir dengan sumbing orofasial ke langit-langit atau pusat kraniofasial, di mana masing-masing spesialis mengevaluasi bayi, melukiskan pilihan manajemen terbaik dan rencana pengobatan, dan terus merevisi prosedur dan pengobatan individu selama kunjungan tindak lanjut.Makan bayi dengan lekuk

Sebagian besar anak-anak dengan bibir sumbing dan langit-langit (CLP) anomali lahir dengan berat lahir normal. Namun, karena makan dan kesulitan lainnya yang disebutkan di atas, masalah yang paling umum dokter anak harus berurusan dengan adalah kenaikan berat badan tidak cukup. Salah satu tanggung jawab utama dokter anak adalah untuk memonitor berat badan bayi. Dokter anak dapat mengawasi ibu sendiri atau mungkin merujuk mereka ke ahli gizi, makan spesialis, praktisi perawat berpengalaman, atau spesialis lainnya.

Kebanyakan anak yang lahir dengan bibir sumbing dan langit-langit tidak dapat disusui. Mereka dengan bibir sumbing tidak dapat menghasilkan tekanan negatif yang diperlukan untuk hisap. Ibu dari anak-anak dengan bibir sumbing unilateral dapat berhasil dengan menyusui ketika anak diposisikan sehingga celah di bibir terhambat oleh payudara ibu.

Tidak ada metode yang tepat atau benar tunggal makan telah diidentifikasi. Orang tua bekerja sama dengan penyedia layanan kesehatan harus memilih metode yang terbaik untuk bayi mereka. Kebanyakan bayi bisa menyelesaikan makan di 18-30 menit. Jika lebih dari 45 menit diperlukan, bayi mungkin bekerja terlalu keras dan dapat membakar kalori yang harus digunakan untuk kenaikan berat badan. Bayi yang perawat atau botol feed setiap 3-4 jam cenderung menambah berat badan lebih baik daripada bayi yang sering feed (