„ ле п ед, “

Zepatier ле е ето еп т т

о

. . „ ъ ч “

„ “

25–27 2016 . .

, . ,

„ “, . ,

Ъ

И И о

П ле п ед,

(Zepatier п ле е ето еп т т С)

П ед тавянето е подк епено от MSD

Jeeves Bertie

Grazoprevir

(MK-5172)

100 mg

Elbasvir

(MK-8742)

50 mg

т лет д е о, е о от е ят

II- о поколе е

NS3/4A п оте то

I- о поколе е

NS5A то

NS3/4A п оте , к то те пе т е

оля NS3/4A:

• д ето HCV епл к о я ко плек

• подт к е оде я/ е пе е у е от о о , лок к RIG-I TLR- л те п т е к ят е у у д / у п то е

NS3/4A п оте то те: 1. Ще лок т HCV епл к ят

2. О к е д т о ят у я от о о -у HCV-

ект те еп то т

Moradpour D, Penin F (2013) Hepatitis C virus proteins: from structure to function.

Curr Top Microbiol Immunol 369: 113–142.

NS3/4A п оте то те (…previr)

I- л

I- о поколе е

• Boceprevir (MSD)

• Telaprevir (Janssen)

II- л

I- о поколе е

• Simeprevir (Janssen)

• Paritaprevir (AbbVie)

II- о поколе е

• Grazoprevir (MSD)

• ACH-2684 (Achillion)

• GS-9857 (Gilead)

• ABT-493 (AbbVie)

• Voxilaprevir (Gilead)

Ко ле т то

Ло по о о т

е е пект

Н к е е те т о т

Не-ко ле т то

До по о о т

о- ок пект е е от п

Н к е е те т о т

До по о о т

е от пе пект

ок е е те т о т

NS5A, к то те пе т „ е “

NS5A я е кт о т

е олят у е я к л HCV

• о у ето е е –

я то епл к ят

• о о я ето о о о д ето у те т

До е I: е RNA

Moradpour D, Penin F (2013) Hepatitis C virus proteins: from structure to function.

Curr Top Microbiol Immunol 369: 113–142.

NS5A то те (…asvir)

I- о поколе е

• Daclatasvir (BMS)

• Ledipasvir (Gilead)

• Ombitasvir (AbbVie)

• Elbasvir (MSD)

II- о поколе е

• Velpatasvir (Gilead)

• Odalasvir (Achillion)

• MK-8408 (MSD)

• ABT-530 (AbbVie)

ое е

- о те DAA

е от п

л к к от DDI

~ К п Ч

л е к о т ед е от по ете HCV

к е е те т о т

е от п ок е е те т о т

т те HCV, до л К у т ту RAS),

о у л я е те т о тт е у NS5A пе т т д л о лед п е Th

Zepatier: е ект о т е оп о т кл те п оу я

Elbasvir

(50 mg)

Grazoprevir

(100 mg) C-EDGE TN: Л К , HCV1, HCV4 HCV6

• Ф , до о, пл е о ко т ол о п оу е е т от т ко т е т

• Ле е е е RBV, ед

• т т е п е т те, по ед д те о %, ко пе е от п / у т п HCV

TW = treatment week; FUW = follow-up week.

Grazoprevir (GZR) 100 mg

+ Elbasvir (EBR) 50 mg

D1 TW4 TW8 TW12 FUW4 FUW8 FUW12

N = 316

N = 105

о ледя е

GZR 100 mg

+ EBR 50 mg

FUW16

Placebo

SVR12

10

Elbasvir

(50 mg)

Grazoprevir

(100 mg) Л О C-EDGE TN: SVR12

пе

т %

О о

144/157 129/131 299/316

92% 99% 95%

GT1a GT1b GT4

100%

18/18 0%

25%

50%

75%

100%

GT6

80%

8/10

Неу пе , по д д у п

4 3 1 0 0

у оло е

п о 1 1 0 0 0

ел п 12 9 1 0 2

11

Zeuzem et al., Ann Intern Med, Jul 2015

Elbasvir

(50 mg)

Grazoprevir

(100 mg) Л О C-EDGE TN: О Л

О о ол

M е Же

т од

<65 од

о од ял

о- е к к A т к Д у

IL28B е от п* CC Non-CC

о Не Д

од HCV RNA , IU/mL

>800,000 IU/mL

ет

299/316

159/171 140/145

29/29 270/287

180/191 57/59 51/54 11/12

99/106 199/208

231/246 68/70

94/94

205/222

n/m

94.6 (91.5, 96.8)

93.0 (88.1, 96.3) 96.6 (92.1, 98.9)

100.0 (88.1, 100.0) 94.1 (90.7, 96.5)

94.2 (89.9, 97.1) 96.6 (88.3, 99.6) 94.4 (84.6, 98.8) 91.7 (61.5, 99.8)

93.4 (86.9, 97.3) 95.7 (91.9, 98.0)

93.9 (90.1, 96.5) 97.1 (90.1, 99.7)

100.0 (96.2, 100.0)

92.3 (88.0, 95.5)

% (95% CI) о т 95% CI

80 90 100

SVR12 (95% CI)

12

*IL28B rs12979860

Zeuzem et al., Ann Intern Med, Jul 2015

Elbasvir

(50 mg)

Grazoprevir

(100 mg) О КЪ NS5A

( - Л , О NS5A RAS)

RAS т ту –

од о, п ед ле е е % (n)

SVR12

к п е т

% (N/n)

е от п 1a

од о NS5A RAS 12% (19/154) 58% (11/19)

Л п од RAS 88% (135/154) 99% (133/135)

е от п 1b

од о NS5A RAS 14% (18/130) 94% (17/18)

Л п од RAS 86% (112/130) 100% (112/112)

13

• И од т HCV К у т ту , о у л я е те т о т к NS5A п е от п ект те п е т е тот -14%);

оля о е е от о о те п ят е от т п HCV1a

• HCV1a + од NS5A RAS - ↓ о о тт Elbasvir

Zeuzem et al., Ann Intern Med, Jul 2015

Elbasvir

(50 mg)

Grazoprevir

(100 mg) GRAZOPREVIR/ELBASVIR: Ч К

Лет ле од п п е т : кле е е я т т утоп я - д ко о оле т

е о о

GZR/EBR

(N=246)

Placebo

(N=83)

GZR/EBR

(N=70)

Placebo

(N=22)

о о о т о о е N (%) N (%) N (%) N (%)

о е т е е ект 175 (71%) 57 (69%) 38 (54%) 15 (68%)

т е е ект, Th 96 (39%) 32 (39%) 18 (26%) 9 (41%)

е о е т е е ект 7 (3%) 3 (4%) 2 (3%) 0 (0%)

е о е т .е ект, Th 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%)

ек е, по д т .е ект 2 (1%) 0 (0%) 1 (1%) 1 (5%)

т 1 (<1%) 0 (0%) 1 (1%) 0 (0%)

Че т т е ект (> 5%)

GZR/EBR

(N=316)

Placebo

(N=105)

л о ол е 52 (17%) 19 (18%)

о 49 (16%) 18 (17%)

де е 28 (9%) 8 (8%)

т олк 20 (6%) 6 (6%)

14

Zeuzem et al., Ann Intern Med, Jul 2015

ект о т Grazoprevir/Elbasvir ( е RBV) е у HCV от кл те п оу я

• C-WORTHY: ; кл. HIV ко- ект ; • п о леку е % е RBV (Lawitz, 2015)

• О о SVR12 п HCV1a e 92% (48/52) п HCV1b е % (21/22) (Sulkowski, 2015)

• C-EDGE TE (п ед е т о ле е е еу пе

• 100% SVR п ол HCV1a, леку Grazoprevir/Elbasvir ед + RBV (Kwo, 2015)

• C-EDGE Co-infection (HIV)

• n=216; SVR 96%; лу я ел п , от тя – е ек я; % от о о п о (n=35) (Rocksroh, 2015)

ект о т Grazoprevir/Elbasvir ( е RBV) е у HCV от кл те п оу я

• C-EDGE CO-STAR: кл. 3; ле е е HCV п оп т у т ту я, n=201, е от п , , ; 75% HCV1a; SVR12: 95.5%; . % е тот е ек ят (Dore, Ann Int Med 2016)

• C-EDGE IBLD: п е т е о л я, т л е я д . оде е толо оля я n=159), HCV 1, 4; SVR: 94.3%; о о п е т ел п , от ко то

HCV1a (Hezode, EASL 2016)

О о е л леку те ко пе о Grazoprevir/Elbasvir

Jacobson I et al. AASLD 2015 #42.

100% 96% 100% 100% 99% 100%

0%

50%

100%

GT1b GT1a/4/6 GT1a/4/6

Platelets <100,000/µL Platelets , /µL

Нелеку до о е т л еу пе Th

12 ед . EBR/GZR

Нелеку л

Peg-IFN ел п е

12 ед . EBR/GZR

Peg-IFN

о е по де

16/18 ед

EBR/GZR + RBV

45

45

21

22 21

21

65

66

7

7

20

20

C-SURFER

• Кл

• л е о-ко т ол о

• HCV1, n=224

• е т т д

• 20%: п ед е т о ле е е

• 6% (n=7): ко пе о

• Grazoprevir 100 mg + Elbasvir 50 mg p.o 1x ед

Roth D et al., Lancer Oct 2015

C-SURFER: % е тот HCV е д к я

19

0

20

40

60

80

100

No Yes

97 93

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Stage 4 Stage 5

100 93

SVR х

SVR я

29

30

86

92

22

22

93

100

1. Roth D et al. Lancet. 2015;386:1537-1545; 2. Roth D et al. Poster

presented at: Kidney Week 2015; November 2015; San Diego, CA.

Zepatier: я то п епо к те EASL от / ле е е HCV

Ле е е HCV1a

Ле е е е о Ко пе о

Нелеку **Неу пе о

п ед .ле е е

Нелеку **Неу пе о п ед .ле е е

Sofosbuvir/Ledipasvir

+/- RBV

8-12 ед . ед .+ RBV § ед . ед .+ RBV §

Sofosbuvir/Velpatasvir ед

Paritaprevir/r/Ombita

svir + Dasabuvir + RBV

ед + RBV ед + RBV

Grazoprevir/Elbasvir

+/- RBV

ед , ко HCVRNA ≤ IU/ml л

ед + RBV, ко HCVRNA > 800 000 IU/ml*

Sofosbuvir +

Daclatasvir +/- RBV

ед . ед . + RBV ед . ед . + RBV

* о о т лед е п ед ле е ето NS5A RAS, ле е е от ед + RBV е полу т о п е т те док NS5A RAS

** Неу пе о п ед е т о ле е е = еот о о л IFN/RBV, DAA “ “

§ е о о т до я е RBV ку ле е е е ед

Ле е е HCV1b

Ле е е е о Ко пе о

Нелеку *Неу пе о

п ед .ле е е

Нелеку *Неу пе о п ед .ле е е

Sofosbuvir/Ledipasvir

8-12 ед . ед

Sofosbuvir/Velpatasvir

ед

Paritaprevir/r/Ombita

svir + Dasabuvir (3D)

8-12

ед

12 ед

Grazoprevir/Elbasvir

ед

Sofosbuvir +

Daclatasvir

ед

* Неу пе о п ед е т о ле е е = еот о о л IFN/RBV, DAA “ “

Ле е е HCV4

Ле е е е о Ко пе о

Нелеку Неу пе о

п ед .ле е е

Нелеку Неу пе о п ед .ле е е

Sofosbuvir/Ledipasvir

+/- RBV

12 ед . ед . + RBV ед . ед . + RBV

Sofosbuvir/Velpatasvir ед

Paritaprevir/r/Ombita

svir (2D) + RBV

ед + RBV

Grazoprevir/Elbasvir

+/- RBV

ед . ед , ко HCVRNA

IU/ml л

ед + RBV*

ед . ед , ко HCVRNA

IU/ml л

ед + RBV*

Sofosbuvir +

Daclatasvir +/- RBV

ед . ед . + RBV ед . ед . + RBV

Sofosbuvir +

Simeprevir +/- RBV

ед . ед . + RBV ед . ед . + RBV

* Неу пе о п ед е т о ле е е = еот о о л IFN/RBV, DAA “ “

ед к е т пот е , ет е Zepatier

Bisoprolol

Metoprolol

Propranolol

Amlodipine

Verapamil

Lercanidipine

Valsartan

Digoxin

Clopidogrel

Amiodarone

Apixaban

Dabigatran

Rivaroxaban

http://www.hep-druginteractions.org/

ед к е т пот е , ет е Zepatier

Diazepam

Clonazepam

Escitalopram

Carbamazepine

Diclofenac, Meloxicam

Esomeprazole, Pantoprazole

Clarithromycin

Levofloxacin

Simvastatin

Rosuvastatin

Atorvastatin

Pravastatin

Fenofibrate

http://www.hep-druginteractions.org/

Zepatier: д по лед е к де ето

пол ето о т у ед к е т о о л е д е л п од тел о тт ле е ето?

Grazoprevir/Elbasvir + Sofosbuvir е у HCV1, ле е е I- п т

• ~80% e е тот т HCV1a

• еу пе те п я= ел п ; п % от п е т те е у е д к я е док NS5A RAS (п ед о

уп т , леку ед .

Poordad, 2015

е о

о

к о т 8 ед ото ле е е Grazoprevir/MK-8408/MK-3682

• е от п , , , е о , леку I- п т (n=240) т плет е (PI/NS5A/Nuc) ед .

Бл од я! I expe t I shall feel etter after tea.