BS Lê Minh, Phân Khoa Thần Kinh, Bệnh Viện Đại Học Y Dược; Bô Môn Thần Kinh

Đại Học Y Dược; Đại Học Y Phạm Ngọc Thạch

Do James Parkinson mô tả lần đầu tiên vào năm 1817

Định nghĩa của bệnh Parkinson Là một bệnh thoái hóa tiệm tiến của hệ thần kinh

trung ương

Có đặc trưng bệnh học là sự mất đi các nơron dopaminergic của substantia nigra pars compacta

Có triệu chứng chính gồm có run, giảm cử động, đơ cứng và rối loạn phản xạ tư thế

United Kingdom Parkinson’s Disease Society Brain Bank Clinical Diagnostic Criteria: INCLUSION CRITERIA

Cử động chậm và có ít nhất một trong các triệu chứng sau đây:

- đơ cứng cơ

- run lúc nghỉ tần số 4-6 Hz

- mất thăng bằng tư thế

không do các rối loạn nguyên phát về thị giác, tiền đình, tiểu não, cảm giác sâu gây ra.

Lịch sử về sự phát triển các phương thức, phương tiện điều trị bệnh Parkinson

Mặc dù đã có nhiều tiến bộ về điều trị trong một phần tư thế kỷ vừa qua, bệnh Parkinson vẫn là một bệnh không thể điều trị khỏi được và có diễn tiến nặng dần

Kết cục là sự phế tật về mặt vận động, sa sút tâm thần và tử vong sớm đối với đa phần bệnh nhân sau mắc bệnh 15 năm hay hơn nữa.

Bảng 1 - Lịch sử về sự hình thành các phương thức điều trị bệnh Parkinson

1817 -James Parkinson đề lấy bớt máu vùng cổ để giảm sung huyết hành não

Thập niên 1860 -Ordensteins đưa vào sử dụng trích tinh belladona

Thập niên 1940 -Sử dụng anticholinergics tổng hợp

Thập niên 1950 -Phẫu thuật stereotactic được đưa ra để điều trị bệnh Parkinson -Thông báo tác dụng chống Parkinson của apomorphine (Struppler; Schwab) nhưng chẳng ai chú ý đến

Thập niên 1960 -Thông báo về hiệu lực điều trị bệnh Parkinson của levodopa (Birkmayer và Hornykiewicz; Cotzias et al ) -Thông báo về hiệu lực của amantadine

Thập niên 1970 -Bắt đầu đưa thuốc đồng vận dopamine-dopamine agonists vào sử dụng

Bảng 1 - Lịch sử về sự hình thành các phương thức điều trị bệnh Parkinson ( tiếp theo )

Thập niên 1980 -Hình thành khái niệm bảo vệ thần kinh thông qua sự ức chế MAO-B -Nghiên cứu đầu tiên cung cấp chứng cứ về truyền tĩnh mạch liên tục thuốc levodopa có giúp ích trong điều trị các biến chứng vận động.

Thập niên 1990 -Thuốc ức chế COMT được đưa vào sử dụng -Dopamine agonist non-ergoline được đưa vào sử dụng -Các thông báo đầu tiên về STN-DBS trong điều trị bệnh Parkinson ở giai đoạn muộn -Các thông báo đầu tiên về sự thành công của ghép tế bào thể vân của phôi thai trong điều trị bệnh Parkinson

Bảng 1 - Lịch sử về sự hình thành các phương thức điều trị bệnh Parkinson ( tiếp theo )

Thập niên 1980 -Hình thành khái niệm bảo vệ thần kinh thông qua sự ức chế MAO-B -Chứng cứ đầu tiên của các nghiên cứu truyền tĩnh mạch liên tục thuốc levodopa có giúp ích trong điều trị các biến chứng vận động.

Thập niên 1990 -Thuốc ức chế COMT được đưa vào sử dụng -Dopamine agonist non-ergoline được đưa vào sử dụng -Các thông báo đầu tiên về STN-DBS trong điều trị bệnh Parkinson ở giai đoạn muộn -Các thông báo đầu tiên về sự thành công của ghép tế bào thể vân của phôi thai trong điều trị bệnh Parkinson

Bảng 1 - Lịch sử về sự hình thành các phương thức điều trị bệnh Parkinson ( tiếp theo )

2000 - 2010 -Các nghiên cứu cho thấy việc khởi đầu điều trị bằng dopamine agonists có làm chậm lại sự xuất hiện của loạn động -Hiệu quả chống loạn thần của clozapine trong bệnh Parkinson -Hiệu quả của rivastigmine trong điều trị sa sút tâm thần trong bệnh Parkinson -Nghiên cứu có đối chứng về phương ghép tế bào thần kinh của phôi thai -Nghiên cứu cung cấp chứng cớ của khái niệm gene therapy trong bệnh Parkinson.

Mục tiêu của điều trị bệnh Parkinson bằng thuốc Làm chậm sự diễn tiến của bệnh

- hiện nay chưa có thuốc nào được công nhận là có tác dụng neuroprotector làm chậm sự diễn tiến của bệnh

Kiểm soát các triệu chứng bệnh

- triệu chứng vận động

- tiệu chứng ngoài vận động

Giới hạn các tác dụng phụ của thuốc

Cải thiện chất lượng sống của bệnh nhân Parkinson

Khi nào bắt đầu điều trị bệnh Parkinson Quan điểm truyền thống:

- khi triệu chứng PD gây trở ngại cho hoạt động thường ngày

Điều trị sớm, ngay sau khi đã có chẩn đoán ( nghiên cứu ELLDOPA, TEMPO, ADAGIO)

Nghiên cứu PROUD không ghi nhân khác biệt giữa nhóm được điều trị sớm và nhóm được điều trị trễ ( dùng pramipexol )

Khi nào bắt đầu điều trị bệnh Parkinson Quyết định điều trị phụ thuộc:

- Triệu chứng xuất hiện ở tay thuận hay không thuận

- nghề nghiệp của người bệnh

- thể loại bệnh Parkinson

- sự hiện diện của các triệu chứng ngoài vận động

- ý nguyện của bệnh nhân

Phương tiện điều trị bệnh Parkinson hiện có Dược lý liệu pháp

DBS

Phẫu thuật não bộ

Vật lý trị liệu

Điều trị bệnh Parkinson bằng tác nhân dược lý Levodopa

Thuốc ức chế COMT (COMT inhibitors)

Thuốc ức chế MAO (MAO-B inhibitors)

Thuốc đồng vận của dopamine (dopamine agonists)

Các thuốc khác

- kháng cholinergic (anticholinergic)

- amantadine

- clozapine

Hình - .Chuyển hóa của levodopa. AD, aldehyde dehydrogenase; COMT, cathechol-O-methyltransferase; DβH, dopamine β-hydroxylase; AAD, aromatic L-amino acid decarboxylase; MAO, monoamine oxidase.

Hình - Các phương tiện dược lý giúp gìn giữ L-dopa ở máu ngoại vi và dopamine trong tân vân. Chất ức chế catechol-0-methyltransferase (COMT) như tolcapone và entacapone có tác dụng chủ yếu ở máu ngoại vi. Tolcapone có thêm tác dụng trong hệ thần kinh trung ương. Chất ức chế MAO-B (selegiline, rasigiline) có tác dụng trong hệ thần kinh trung ương và làm giảm phản ứng oxid hóa khử amin nhờ đó mà tăng lượng DA trong túi nang. AAD, aromatic L-amino acid decarboxylase; DA, dopamine; DOPAC, 3,4-dihyroxyphenylacetic acid; MAO, monoamine oxidase. (DG Standaert, ED Roberson, 2011)

Bảng 2 – Định nghĩa của các khuyên cáo (Movement Disoders, vol 26, No. S3, 2011)

Kết luận về hiệu quả Định nghĩa

Có hiệu quả (efficacious) Có bằng chứng cho thấy phương thức điều trị có ảnh hưởng dương tính trên kết cục được nghiên cứu

Có thể có hiệu quả (likely efficacious)

Chứng cớ gợi ý, nhưng chưa đủ rõ ràng, là phương thức điều trị có ảnh hưởng dương tính trên kết cục được nghiên cứu

Có thể không có hiệu quả (unlikely efficacious)

Chứng cớ gợi ý là phương thức điều trị không có ảnh hưởng dương tính trên kết cục được nghiên cứu.

Không hiệu quả (nonefficacious)

Chứng cớ cho thấy là phương thức điều trị không có ảnh hưởng dương tính trên kết cục được nghiên cứu

Không đủ chứng cớ (insufficient evidence)

Không đủ chứng cớ thuận và chứng cớ chống lại về tính hiệu quả của phương thức điều trị bệnh Parkinson

Bảng 2 – Định nghĩa của các khuyên cáo ( tiếp theo ) (Movement Disoders, vol 26, No. S3, 2011)

Tính an toàn (safety)

Nguy cơ chấp nhận được và không cần theo dõi đặc biệt (acceptable risk without specialized monitoring)

Nguy cơ chấp nhận được nhưng cần theo dõi đặc biệt (acceptable risk with specialized monitoring)

Nguy cơ không chấp nhận được (unacceptable risk)

Không đủ chứng cớ để kết luận về tính an toàn của phương thức điều trị (insufficient evidence to make conclusions on the safety of the intervention)

Bảng 2 – Định nghĩa của các khuyên cáo ( tiếp theo ) (Movement Disoders, vol 26, No. S3, 2011)

Ứng dụng trong thực hành lâm sàng

Có ích trên lâm sàng (clinically useful)

Đối với một tình huống cụ thể, chứng cứ hiện có đủ để kết luận là phương thức điều trị có mang lại lợi ích trên lâm sàng

Có thể có ích (possibly useful)

Đối với một tình huống cụ thể, chứng cứ hiện có gợi ý nhưng chưa đủ để kết luận là phương thức điều trị có mang lại lợi ích trên lâm sàng

Đang thử nghiệm (investigational)

Chứng cứ hiện có chưa đủ để hỗ trợ việc sử dụng phương thức điều trị trên lâm sàng; đang thử nghiệm

Có thể không có ích (unlikely useful)

Chứng cứ hiện có gợi ý là phương thức điều trị không mang lại lợi ích lâm sàng

Không có ích (not useful) Đối với một tình huống cụ thể, chứng cứ hiện có đủ để kết luận là phương thức điều trị không mang lại lợi ích lâm sàng.

Levodopa liệu pháp Cho đến nay levodopa vẫn là thuốc điều trị triệu chứng

vận động có hiệu lực mạnh nhất (thuốc chủ lực)

Levodopa có thêm tác dụng bảo vệ thần kinh ?

Levodopa có tác dụng thúc đẩy sớm sự thoái hóa neuron ?

Levodopa gây các biến chứng vận động muộn (dystonia, dyskinesia) sau vài năm sử dụng.

Levodopa là thuốc chủ lực Hiệu quả trên tất cả các triệu chứng của bệnh

Parkinson:

- giảm cử động

- run lúc nghỉ

- đơ cứng

sự đáp ứng ngoạn mục đối với levodopa được xem như là một tiêu chuẩn chẩn đoán bệnh Parkinson.

Levodopa kết hợp với chất ức chế dopa-decarboxylase Dopamine (cần cho bn PD) không vượt được qua hàng

rào máu não, do đó phải dùng tiền chất của dopamine là levodopa.

99% levodopa bị chuyền hóa ở mô ngoại vi dưới ảnh hưởng của các enzyme dopa-decarboxylase và COMT, chỉ có 1% levodopa vào được mô não để sau đó được chuyển hóa thành dopamine

Levodopa kết hợp với chất ức chế dopa-decarboxylase Trong thực hành, để tăng lượng levodopa vào trong mô

não, dược chất ức chế ezyme dopa-decarboxylase được phối hợp với L-dopa.

SINEMET = levodopa + carbidopa

MADOPAR = levodopa + benserazide

Nhược điểm của levodopa Gây các giao động vận động và loạn động sau vài

năm điều trị:

- nghiên cứu ELLDOPA (Early versus Late Levodopa in Parkinson’s disease study) khảo sát bệnh nhân Parkinson được điều trị bằng levodopa theo ba liều khác nhau(150 mg, 300 mg, 600 mg), nhóm dùng liều 600 mg có tỷ lệ loạn động cao hơn(17%) sau 1 năm.

- SPECT cho thấy nhóm bệnh nhân dùng levodopa có giảm thu nhận ß-CIT ở thể vân nhiều hơn

Levodopa gel bơm vào tá tràng - hổng tràng Đối với các trường hợp kháng tất cả các phương thức

điều trị nội khoa truyền thống hiện có, người ta sử dụng phương pháp bơm levodopa gel (DUODEPA) vào trong tá tràng và hổng tràng thông qua đường mở dạ dày ra da:

- phẫu thuật mở dạ dày

- dụng cụ bơm theo chương trình để đưa levodopa-carbidopa gel trực tiếp vào tá tràng và hổng tràng.

.

Levodopa gel bơm vào tá tràng - hổng tràng Hiệu lực của phương pháp này gồm có:

- giảm thời gian “off”

- giảm loạn động ?

- giảm các triệu chứng ngoài vận động ?

Nhận định hiện nay về levodopa Không đủ chứng cớ về tác dụng phòng ngừa/làm

chậm diễn tiến bệnh của levodopa, ứng dụng chỉ là đang thử nghiệm. Nhận định này cũng được áp dụng cho levodopa ở dạng thức tác dụng nhanh và dạng thức bơm vào tá tràng-hổng tràng.

Trong đơn trị liệu triệu chứng vận động:

- Levodopa standard và levodopa controlled-release dùng đơn độc có ích thật sự trên lâm sàng.

- đối với levodopa dạng tác dụng nhanh và levodopa bơm bằng máy (infusion formulation), ứng dụng này chỉ đang thử nghiệm.

Nhận định hiện nay về levodopa Đối với chỉ định trong điều trị biến chứng vận động của

levodopa liệu pháp:

- levodopa controlled-release có ứng dụng đang thử nghiệm.

- levodopa dạng tác dụng nhanh có ứng dụng đang thử nghiệm.

- levodopa bơm qua máy (duodopa) có thể có hiệu quả và có ứng dụng đang thử nghiệm.

Thuốc ức chế COMT Mặc dù đã có thuốc ức chế đopa-decarboxylase kèm thêm,

vẫn chỉ có khoảng 15-20% levodopa vượt qua được hàng rào máu não. Phần levodopa còn lại thì chuyển hóa thành 3-O-MD dưới tác tác dụng xúc tác của enzyme COMT (Catechol-O-methyltransferase).

Tác dụng của COMT inhibitors:

- dùng phối hợp (phụ) với levodopa để làm tăng khả dụng sinh học của thuốc này.

Thuốc COMT inhibitors hiện có:

- entacapone

- tolcapone

Thuốc ức chế COMT Entacapone ở dạng thức đơn độc (COMTAN) hay ở

dạng phối hợp với levodopa + carbidopa (STALEVO) có tác dụng cải thiện hiệu lực của levodopa liệu pháp ở những bệnh nhân đã có giao động vận động:

- giúp giảm liều levodopa

- giảm thời gian “off”

- cải thiện chức năng vận động

Nhận định hiện nay về ức chế COMT Tolcapone có thể có ích khi phối hợp với levodopa để điều

trị các giao động vận động. Đối với chỉ định phòng ngừa/làm chậm biến chứng vận

động: - entacapone không có ích trong phòng ngừa/làm chậm

các biến chứng vận động ở bệnh nhân chưa dùng levodopa.; - tolcapone có ứng dụng đang thử nghiệm.. Về tính an toàn của thuốc: - entacapone có nguy cơ chấp nhận được và không cần theo

dõi đặc biệt; - tolcapone có nguy cơ chấp nhận được nhưng cần theo dõi

đặc biệt.

Thuốc ức chế MAO-B Thuốc ức chế chọn lọc MAO-B kéo dài thời gian tác

dụng của levodopa thông qua làm giảm sự phân hủy của dopamine.

Selective MAO-B inhibitors hiện có gồm có:

- rasagiline,

- selegiline

Tác dụng điều trị của MAO-B inhibitors:

- làm chậm thời gian cần đến levodopa

Nhận định hiện nay về thuốc ức chế MAO-B Không đủ chứng cớ về tác dụng phòng ngừa và làm

chậm diễn tiến của bệnh Parkinson của thuốc ức chế chọn lọc MAO-B; có ứng dụng đang thử nghiệm.

Selegiline và rasagiline đều có ích trên lâm sàng khi được dùng đơn độc để điều trị triệu chứng vận động.

Đối với selegiline ODT (oral disintegrating tablet), không đủ chứng cớ về ích lợi của thuốc trong chỉ định đơn trị liệu triệu chứng này, và chỉ có ứng dụng đang thử nghiệm.

Nhận định hiện nay về thuốc ức chế MAO-B Rasagiline được chấp nhận là có ích trên lâm sàng khi được

dùng phụ cho levodopa để điều trị triệu chứng vận đông; đối với chỉ định này selegiline ODT chỉ được ứng dụng thử nghiệm..

Trong chỉ định phòng ngừa/làm chậm sự xuất hiện giao động vận động, selegiline, selegiline ODT và rasagiline đều thuộc loại ứng dụng thử nghiệm.

Rasagiline được xem là có ích trên lâm sàng trong ứng dụng điều trị các giao động vận động, nhưng chỉ được xem là ứng dụng thử nghiệm đối với chứng loạn động.

về tính an toàn của thuốc, rasgiline, selegiline, selegiline ODT có nguy cơ chấp nhận được không cần theo dõi đặc biệt.

Thuốc đồng vận của dopamine (dopamine agonists) Dopamine agonist là những dược chất không phải là

dopamine nhưng có khả năng kết gắn lên các thụ thể sau sinap của dopamine và tạo ra tác dụng sinh lý của dopamine.

Có 5 loại thụ thể của dopamine trong mô não (D1, D2, D3, D4 và D5), những thụ thể này lãi được phân biệt thành nhóm D1-like receptors (D1, D5), D2-like receptors (D2, D3, D4).

- thụ thể D1 và D2 có liên quan đến chức năng vận động

- thụ thể D3 và D4 có liên quan đến hành vi, cảm xúc

Thuốc đồng vận của dopamine (dopamine agonists) Hai nhóm thuốc dopamine agonist:

- nhóm dẫn chất của nấm cựa gà (ergoline dopamine agonists)

- nonergoline dopamine agonists

Ergoline dopamine agonists:

- bromocriptine, cabergoline, lisuride, pergolide

- ít được sử dụng vì các tác dụng phụ như tràn dịch các màng phổi-tim-phúc mạc, xơ hóa van tim.

Nonergoline dopamine agonists:

- piribedil, pramipexole, ropinirole, rotigotine, apomorphine

Thuốc đồng vận của dopamine (dopamine agonists) Dopamine agonists có hiệu lực trên triệu chứng vận động

nhưng kém hơn levodopa, ngược lại ít gây các giao động vận động và loạn động so với levodopa, làm chậm sự xuất hiện của các giao động vận động và loạn động.

Pramipexole còn có tác dụng chống trầm cảm

để tiện lợi cho bệnh nhân, hiện có thêm những chế phẩm có tác dụng kéo dài, ngày chĩ uống một lần (pramipexole ER, ropinirole PR) hoặc dán da ngày một lần (rotigotine patch)

Apomorphine tiêm dưới da (điều trị cấp cứu các trường hợp “off”) hay bơm theo chương trình dưới da

Thuốc đồng vận của dopamine (dopamine agonists) Dopamine agonists có nhiều tác dụng phụ quantrong

hơn levodopa:

- nôn, huyết áp thấp, ảo giác, loạn thần

- ngủ gà, cơn ngủ đột ngột

- rối loạn hành vi (hành vi ám ảnh, tăng hành vi tình dục, đam mê cơ bạc…)

Nhận định hiện nay về dopamine agonists Đối với chỉ định phòng ngừa/làm chậm sự diễn tiến

bệnh:

- pergolide có thể không hiệu quả

- các dopamine agonists còn lại: ứng dụng thử nghiệm

Đối với chỉ định đơn trị liệu triệu chứng vận động:

- có ích trên lâm sàng: pramipexole, ropinirole, dihydroergocritpine, pergolide, piribedil, pramipexole ER, rotigotine, cabergoline.

- có thể có ích: ropinirole PR, bromocriptine, lisuride

- ứng dụng thử nghiệm: apomorphine

Nhận định hiện nay về dopamine agonists Đối với chỉ định phối hợp phụ cho levodopa trong điều

trị triệu chứng vận động:

- có ích trên lâm sàng: ropinirole, ropinirole PR, rotigotine, piribedil, pramipexole, apomorphine, bromocriptine, cabergoline, pergolide.

- có thể có ích: lisuride

- ứng dụng thực nghiệm: dihydroergocryptine, pramipexole ER

Nhận định hiện nay về dopamine agonists Đối với chỉ định phòng ngừa/làm chậm sự xuất hiện của

biến chứng vận động (giao động vận động, loạn động ):

- pramipexole, cabergoline: có ích trên lâm sàng đối với giao động vận động và loạn đông.

- ropinirole và ropinirole PR có ích trên lâm sàng đối với phòng ngừa loạn động, có ứng dụng thử nghiệm đối với phòng ngừa giao động vận động.

- pergolide và bromocriptine có thể có ích cho việc phòng ngừa loạn động, và có ứng dụng thử nghiệm đối với phòng ngừa giao động vận động.

- chỉ có ứng dụng thử nghiệm: pramipexole ER, rotigotine, piribedil, apomorphine, dihydroergocryptine, lisuride.

Nhận định hiện nay về dopamine agonists Đối với chỉ định điều trị các giao động vận động:

- có ích trên lâm sàng: pramipexole, ropinirole, apomorphine, pergolide, ropinirole PR, rotigotine.

- có thể có ích: bromocriptine, cabergoline.

- ứng dụng thử nghiệm: piribedil, pramipexole ER, dihydroergocryptine, lisuride

Nhận định hiện nay về dopamine agonists Đối với chỉ định điều trị loạn động:

- tất cả các dopamine agonists đều chỉ có ứng dụng thử nghiệm

Về tính an toàn:

- tất cả dopamine agonists ergoline đều có nguy cơ chấp nhận được nếu được theo dõi

Nhận định về các thuốc khác Anticholinergics

- có ích trên lâm sàng trong chỉ định đơn trị liệu hay trị liệu phối hợp triệu chứng vận động.

Amantadine

- có ích trên lâm sàng trong chỉ định đơn trị liệu hay điều trị phối hợp triệu chứng vận động.

Nhận định về các thuốc khác Clozapine

- có thể có ích trong điều trị loạn động do levodopa

- có nguy cơ chấp nhận được nếu được theo dõi đặc biệt.

Zonisamide

- có ích trên lâm sàng khi được dùng phối hợp với levodopa để phụ điều trị triệu chứng vận động.

Bảng 3 – ưu nhược điểm của điều trị bệnh Parkinson bằng một thuốc đơn độc Thuốc Ưu điểm Nhược điểm

Anticholinercic Rẻ tiền Hiệu lực kém

Levodopa (+ carbidopa hoặc benserazide)

Hiệu lực tốt nhất, dễ chỉnh liều, Ít tốn kém ( dạng generic )

Biến chứng vận động (“on-off”, dyskinesia, dystonia )

COMT inhibitors Tăng cường tác dụng của levodopa, hữu ích khi đã bắt đầu có giao động vận động

Tăng tác dụng phụ dopaminergic, tốn phí

MAO-B inhibitors Canh liều đơn giản, ít tác dụng phụ

Kém hiệu lực, tốn phí

Dopamine agonists Ít gây loạn động (dyskinesia)

Hiệu lực kém so với levodopa, nhiều tác dụng phụ, tốn phí cao

Tham khảo thêm KR Chaudhuri, WG Ondo (2010). Parkinson’s disease. In Movement Disorders in Clinical Practice.

Springer-Verlag, p1.

S Fahn, Ford B (2006). Medical treatment of Parkinson’s disease and its complications. In John H Noseworthy editor Neurological Therapeutics Principles and Practice, 2nd edition, vol. 3, Informa HealthCare, p2766.

S Fahn, J Jankovic (2007). Principles and Practice of Movement Disorders, Churchill Livingstone-Elsevier, Chapters 4, 5, 6, 7: p79.

SH Fox, R Katzenschlager, SY Lim, et al (2011). The Movement Disorder Society Evidence-based Medicine Review Update: treatment for motor symptoms of Parkinson’s disease. Movement Disorders, 26 (S3): S2. (online).

Medscape Medical News (2011). FDA Committee rejects expanded indication for rasigiline. Medscape Medical News © 2011 WebMD, LLC.

R Pahwa,SA Factor, KE Lyons, et al (2006). Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Practice parameter: Treatment of Parkinson disease with motor fluctuations and dyskinesia (an evidence-based review): Report of the Quality Standards Subcommittee of the American Academy of Neurology. Neurology, 66:983.

O Rascol, A Lozano, M Stern, W Poewe (2011). Milestones in Parkinson’s Disease Therapeutics. Movement Disorders, 26 (6): 1072. (online).

DG Standaert and ED Roberson. Treatment of Central Nervous System Degenerative Disorders. InLaurence Brunton, Bruce Chabner, Bjorn Knollman editors Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics, 12th edition, McGraw Hill, p609.