BOL I OTKLANJANJE BOLI

Dr. sc. Dubravka Švob Štrac

Laboratorij za molekularnu neurofarmakologiju

Zavod za molekularnu medicinu Institut Ruđer Bošković, Zagreb

BOL I OTKLANJANJE BOLI

DEFINICIJA BOLI

• “neugodno osjetilno i osjećajno iskustvo povezano s stvarnim ili potencijalnim oštećenjem tkiva ili uvjetovano tom ozljedom“

FUNKCIJA BOLI • ključna za opstanak ljudi i životinja

• dio tjelesnog obrambenog sustava

• upozoravajuća i zaštitna uloga

• sprječava ili umanjuje oštećenje tkiva

• potiče učenje o prijetećim situacijama

• ulogu pri oporavku i zacjeljivanju

KLASIFIKACIJA BOLI

prema: • jakosti (intenzitetu) (lagana, umjerena, teška, agonizirajuća)

• karakteru (oštra, pulsirajuća, mučna, goruća, strijeljajuća, kombinacija navedenih…)

• trajanju (akutna, kronična, trajna, isprekidana, periodična)

• lokalizaciji (vratna, kožna, bubrežna…)

• izvoru patofizioloških promjena (nociceptivna, somatska, organska, neuropatska, psihogena)

• uzroku (spontana, izazvana, potaknuta)

• brojnim drugim čimbenicima

INTENZITET BOLI

TRAJANJE BOLI

• trajna

• intermitentna (isprekidana)

• periodična

• AKUTNA

• KRONIČNA

AKUTNA BOL KRONIČNA BOL Normalan odgovor na unutarnju ili vanjsku ozljedu ili zdravstveno stanje

Uzrok često nepoznat ili nepovezan sa zdravstvenim stanjem

Signal oštećenja tkiva ili zdravstvenog stanja koje se nalazi u podlozi

Bol često nije posljedica ozljede

Kratko trajanje < 3 mjeseca Trajanje dulje od 3 odnosno 6 mjeseci

Bol se smanjuje kako tijelo ozdravljuje Bol je često prisutna i nakon ozdravljenja

Može se jasno locirati Postaje bolest sama za sebe

Povećava aktivnost živčanog sustava Promjene u signaliziranju i detekciji boli

Često dobro odgovara na klasične medicinske tretmane

Minimalan ili nikakav odgovor na klasične medicinske tretmane

Dugotrajno ne utječe na kvalitetu života

Vrlo često interferira sa kvalitetom života uključujući san, radnu sposobnost, rekreacijske aktivnosti

Može ali ne mora utjecati na raspoloženje

Često je popraćena sa depresijom, ljutnjom i frustracijom

Ima upozoravajuću i zaštitnu ulogu Izgubila je upozoravajuću i zaštitnu ulogu-degradira zdravlje i funkcije organizma

AKUTNA vs KRONIČNA BOL

PATOFIZIOLOŠKE PROMJENE

LOKALIZACIJA BOLI

UZROK BOLI

različiti uzroci npr. • ozljeda • bol nakon kirurškog postupka

• artritis

• degeneracija zglobova, kosti ili živaca

• tumori

• prekomjerno naprezanje mišića

OSJET BOLI

• razlikuje se od pojedinca do pojedinca

• ljudi: ovisi o ličnosti, dobi, spolu,

iskustvu, duhovnom nasljeđu, emocionalnom i psihičkom stanju, motivaciji, utjecaj okoline, kulturni, društveni i ekonomski čimbenici…

• životinje: vrsta i soj životinje, dob, spol, zdravlje, iskustvo, stres, okolina

• subjektivni doživljaj • 2 komponente: 1) osjet fizičke boli i nelagode izazvan

ozljedom ili bolešću 2) emocionalna patnja

OSJET BOLI

OSJET BOLI

ANALGEZIJA • odsustvo osjećaja boli, neosjetljivost na bol • kongenitalna analgezija - urođena neosjetljivost na bol HIPERALGEZIJA • pojačana osjetljivost na bolni podražaj ALODINIJA • osjet boli nakon podražaja koji normalno nije bolan

• lat. nocere = ozlijediti, oštetiti

• proces prijenosa signala (informacija) kojim se bolni podražaj uslijed ozljede ili oštećenja tkiva prepoznaje i prenosi od mjesta nastanka do SŽS bez obzira na nastanak emocionalnog ili drugih odgovora na štetan podražaj

• fiziološki događaj kojim se prenose somatske informacije bez prisustva svijesti i neovisno se opaža od boli koja predstavlja percepciju osjetilne informacije

NOCICEPCIJA

PUT BOLI

Uključene strukture: PERIFERNI NOCICEPTORI • aktivirani bolnim podražajem

LEĐNA MOŽDINA • prima signale boli UZLAZNI PUT • provodi signale prema mozgu SILAZNI PUT • provodi modulirajuće signale prema periferiji

PROCESIRANJE BOLI

4 glavna elementa: • TRANSDUKCIJA • TRANSMISIJA • MODULACIJA • PERCEPCIJA

NOCICEPTORI

• nociceptivna stimulacija aktivira receptore za bol (nociceptore) - periferna nocicepcija • nociceptori - slobodni živčani završeci, uglavnom polimodalni tj. reagiraju na različite vrste podražaja (mehanički, toplinski, kemijski) - neuroni prvog reda

• u koži, mišićima, periosti, ovojnicama unutarnjih organa, stjenkama krvnih žila i unutarnjih organa (želudac, crijevo, srce, mokraćni mjehur), ali ne u mozgu • TRANSDUKCIJA: aktivacijom perifernih receptora dolazi do promjene membranskog potencijala živ. završetaka tj. bolni podražaj pretvara se u akcijski potencijal (transformacija)

PERIFERNA SENZITIZACIJA

NA RAZINI NOCICEPTORA • dolazi do otpuštanja upalnih medijatora: • prostaglandin • histamin • bradikinin • supstanca P • peptid povezan sa genom za kalcitonin (CGRP) • neurokinin A • što pojačava osjet boli

LEĐNA MOŽDINA

• TRANSMISIJA: el. signali iz primarnih uzlaznih aksona provode se do stražnjih rogova leđne moždine putem 2 tipa uzlaznih vlakana • A vlakna - brza, mehanički i toplinski podražaji • C vlakna - sporija, pritisak, toplinski i kemijski podražaj

• Aδ i C živčana vlakna – bol

• živ. signali posredstvom ekscitacijskih neurotransmitora (glutamat) provode se sa neurona prvog na neurone drugog reda i dalje u SŽS

CENTRALNA SENZITIZACIJA

• prekomjerna podražljivost spinalnih i supraspinalnih neurona • ekscitacijski neurotransmitori (glutamat, supstanca P, neurokinin A, CGRP) stimuliraju neurone stražnjih rogova leđne moždine • aktivacija NMDA receptora -koji proizvode dugotrajne postsinaptičke akcijske potencijale • aktivacija NMDA receptora povisuje koncentraciju unutarstaničnog Ca2+ koji potiče ekspresiju ranih gena (c- fos, c-jun) i povećanu sintezu proteina • povećana gustoća receptora – povećana osjetljivost neurona

NA RAZINI NEURONA U SŽS

UZLAZNI PUTEVI BOLI

• SPINOTALAMIČKI PUT: aksoni neurona 2. reda u leđnoj moždini šalju senzorne informacije u obliku el. impulsa u talamus gdje stvaraju sinapse s neuronima 3. reda • neka uzlazna vlakna spinotalamičkog puta aktivacijom retikularne formacije i medulle oblongate utječu na svijest o boli, te izazivaju respiratorni i kardiovaskularni odgovor • uzlazna vlakna dolaze i do hipotalamusa gdje aktiviraju endokrini odgovor PERCEPCIJA: projekcijama neurona 3. reda bol se iz talamusa prenosi do moždane kore – svjesno doživljavanje i lokalizaciju boli

MOŽDANE STRUKTURE UKLJUČENE U PROCESIRANJE BOLI

SILAZNI PUTEVI BOLI

• šaljući odgovore natrag na periferiju SŽS potiče otpuštanje neurotransmitora koji reduciraju transmisiju signala boli • neuralni centri u kortikalnim i subkortikalnim područjima mozga odgovaraju na signale boli i moduliraju ih aktivacijom silaznog inhibicijskog puta

• inhibitorni impulsi silaze do stražnjih rogova leđne moždine – aktivacija inhibitornih neurona koji otpuštaju inhibicijske neurotransmitore poput endorfina, noradrenalina i serotonina

MODULACIJA BOLI

ENDOGENA MODULACIJA BOLI • µ - opiodni receptorski sustav

• agonisti (endorfin, enkefalini) izravno inhibiraju transmisiju boli uzlaznim putem, a supraspinalno moduliraju utjecaj na silazni put boli • monoaminski sustav:

• noradrenalin (NA) –inhibicijsko djelovanje na silazni put • serotonin (5-HT) - inhibicijsko ili facilitacijsko djelovanje (antinociceptivno ili pronociceptivno)

MODULACIJA BOLI

AKUTNA NOCICEPTIVNA BOL • modulacija boli regulirana opioidnim sustavom KRONIČNA BOL (NEUROPATSKA KOMPONENTA) • smanjena osjetljivost na opioide

• posebna važnost monoaminskog sustava -noradrenalina

TEORIJA “VRATARENJA” BOLI

• sustav “vrata” u stražnjim rogovima leđne moždine kroz koja informacija mora proći na svom putu do mozga • otvaranjem i zatvaranjem “vrata” može se utjecati na percepciju boli • informacija koja putuje niz silazni put iz viših centara u mozgu “zatvara vrata” stvaranjem sinapsi sa inhibicijskim neuronima u stražnjim rogovima leđne moždine i suprimira provođenje boli • fiziološki i psihološki čimbenici utječu na našu interpretaciju i odgovor na bol

Osjećaju li životinje bol?

KOPARATIVNA BIOLOGIJA NOCICEPCIJA

PREPOZNAVANJE I PROCJENA BOLI U ŽIVOTINJA

• prisutnost ozljede

• promjena ponašanja (povećana agresivnost, iritabilnost, smanjena aktivnost i pokretljivost, izbjegavanje, letargija, nereaktivnost, smanjena konzumacija hrane i vode, gubitak sna, promjene u urinaciji i defekaciji, u parenju i reprodukciji, promjene u držanju tijela, pogrbljenost, hromost, štićenje tijela, nenormalno lizanje ili griženje, smanjeno timarenje, promijenjeno glasanje…)

• promjena u fiziološkim reakcijama (frekvencija otkucaja srca i disanja, krvni tlak, temperatura tijela, promjene biokemijskih čimbenika npr. kateholamina, kortikosteroida, adrenalina, proteina akutne faze, glukoze u krvi)

• na procjenu boli utječe: vrsta i soj životinje, dob, zdravlje, iskustvo, stres… PRAĆENJE:

ANALGEZIOMETRIJA

• primjena von Frey filamenta

• metoda pritiska na šapu

• metoda «vruće ploče»

• metoda povlačenja repa (tail flick)

• formalinski test

PREVENCIJA I OLAKŠAVANJE BOLI U ŽIVOTINJA

• promocija dobrobiti životinja - etički imperativ

• primjena lijekova (periferni analgetici, centralni analgetici, lokalni anestetici)

• kirurški postupci (operacije)

• bol životinja iako možda različita nije manje značajna bilo biološki ili etički

• alternativni postupci • kombinacija pristupa

OTKLANJANJE BOLI LIJEKOVIMA

• ne-opioidni analgetici

• NSAID - ne-steroidni protuupalni lijekovi (inhibitori ciklooksigenaze (COX)) • paracetamol i metamizol

• opioidi • antikonvulzivi

• antidepresivi • triciklički antidepresivi (TCA) • selektivni inhibitori ponovnog unosa serotonina i noradrenalina (SNRI) • topički analgetici

OTKLANJANJE BOLI LIJEKOVIMA

NE-OPIOIDNI ANALGETICI

NSAID ne-steroidni protuupalni lijekovi • inhibitori enzima ciklooksigenaze (COX) i posljedično sinteze prostaglandina • paracetamol i metamizol –centralna inhibicija prostangladina, nemaju izraženo protuupalno djelovanje

NE-OPIOIDNI ANALGETICI

OPIODI MEHANIZAM DJELOVANJA

• smanjuju bol aktivacijom pre-sinaptičkih opioidnih receptora, koja vodi smanjenoj razini cAMP, smanjenom unosu Ca2+, inhibiciji otpuštanja ekscitacijskih neurotransmitora npr. morfij putem µ opiodinih receptora inhibira otpuštanje acetilkolina, supstance P i glutamata • post-sinaptički vezanjem na opioidne receptore izazivaju hiperpolarizaciju membrane neurona i smanjuje vjerojatnost stvaranja akcijskog potencijala • uglavnom učinkoviti za nociceptivnu bol • djeluju na silaznom inhibicijskom putu, te supraspinalno na talamus i limbički sustav i tako mijenjaju emocionalni doživljaj boli WHO-klasifikacija: slabi opioidi (tamadol, kodein) i jaki opioidi (morfij, oksikodon, fentanil)

OPIOIDI

ANTIDEPRESIVI

• TRICIKLIČKI ANTIDEPRESIVI (TCA) • inhibiraju ponovni unos serotonina i noradrenalina u neurone • učinkoviti u neuropatskoj boli

• SELEKTIVNI INHIBITORI PONOVNOG UNOSA SEROTONINA (SSRI) I NORADRENALINA (SNRI) • inhibiraju ponovni unos serotonina odnosno noradrenalina u neurone iz sinaptičke pukotine • za razliku od TCA SNRI imaju mali afinitet za adrenergične, kolinergične i histaminergične receptore

ANTIKONVULZIVI

• blokatori ionskih kanalića u SŽS • inhibiraju neuralnu podražljivost i stabiliziraju membranu neurona • učinkoviti u tretmanu neuropatske boli

• GABAPENTIN –veže se na presinaptičke o naponu-ovisne kalcijeve kanaliće i smanjuje otpuštanje presinaptičkih neurotransmitora- analgetički učinak • PREGABALIN – međudjeluje sa kalcijevim kanalićima N-tipa i regulira otpuštanje neurotransmitora

• KARBAMAZEPIN – blokira kalcijeve i natrijeve kanaliće

TOPIČKI ANALGETICI

RUBEFACIENSI • tradicionalni pripravci temeljeni na esterima salicilata i nikotinata, kapsaicin, ekstrakt kapsikuma i derivati

NSAID • ne-steroidni protuupalni lijekovi (ibuprofen, ketoprofen…) Raznolika grupa benzidamin, mukopolisaharid polisulfat, salicilamid, sprejevi za hlađenje • utrljavaju se u kožu ili kao flasteri

LOKALNI ANESTETICI

• blokiraju ionske kanaliće u membranama neurona

• periferno se koriste za olakšavanje simptoma neuropatskog bola

• Lidokain (lidokainski flaster)

• hlađenje, umirivanje i mehanička zaštita

• utječe na membrane perifernih završetaka A- i C- živčanih vlakana i blokira prekomjernu podražljivost natrijevih kanalića, stabilizira membranu neurona – lokalna analgezija

KOMBINACIJA LIJEKOVA

Tepentadol • agonist µ opioidnih receptora i inhibitor ponovnog unosa NA

Hvala na pažnji!