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5 9 8 BRITISH MEDICAL JOURNAL VOLUME 29 6 2 7 FEBRUARY 1 9 8 8w i t h AIDS o r AIDS r e l a t e d c o m p l e x s h o w e d a b n o r m a l l o s s e s o f t h ea n t i b o d y . T h e r e w e r e , h o w e v e r , t w o w e l l p a t i e n t s a n d o n e w i t hp e r s i s t e n t g e n e r a l i s e d l y m p h a d e n o p a t h y who a l s o s h o w e d l o s s o fa n t i b o d y t o c o r e p r o t e i n . I t i s c e r t a i n l y p o s s i b l e t h a t t h e s e p a t i e n t smay s u b s e q u e n t l y d e v e l o p s y m p t o m s , b u t n o n e h a d a n y c l i n i c a le v i d e n c e o f i m m u n o s u p p r e s s i o n a t t h e t i m e o f w r i t i n g . Thei m p o r t a n c e o f t h e r e a p p e a r a n c e o f a n t i b o d y t o c o r e p r o t e i n o b s e r v e di n t w o p a t i e n t s i s n o t c l e a r ; o n e h a d AIDS r e l a t e d c o m p l e x , s o i t d o e sn o t s e e m t o r e f l e c t r e c o v e r y f r o m i n f e c t i o n .T h i s s m a l l c o h o r t o f h a e m o p h i l i a c p a t i e n t s a l lo w e d u s t o s t u d y t h ea n t i g e n a n d a n t i b o d y r e s p o n s e s t o HIV i n f e c t i o n a c q u i r e d a t aknown t i m e f r o m a s i n g l e s o u r c e . A l t h o u g h t h e i n f e c t i o u s d o s ea d m i n i s t e r e d t o e a c h p a t i e n t w a s d i f f e r e n t , much o f t h e v a r i a b i l i t yi n t h e c o u r s e o f i n f e c t i o n w a s c l e a r l y t h e r e s u l t o f d i f f e r e n c e s i ns u s c e p t i b i l i t y o f t h e p a t i e n t s t o i n f e c t i o n . Hu m a n l e u c o c y t e a n t i g e na n d o t h e r p o p u l a t i o n m a r k er s h a v e b e e n i n v e s t i g a t e d a s p o s s i b l er e l a t e d f a c t o r s ( u n p u b l i s h e d o b s e r v a t i o n s ) .

P S w a s f u n d ed b y t h e f a c u l t y o f m e d i c i n e , U n i v e r s i t y o f E d i n b u r g h . T h es t u d y w a s s u p p o r t e d b y t h e M e d i c a l R e s e a r c h C o u n c i l a n d S c o t t i s h H o m ea n d H e a l t h D e p a r t m e n t . We t h a n k t h e s t a f f o f t h e h e p a t i t i s a n d AIDSr e f e r e n c e l a b o r a t o r y , E d i n b u r g h , f o r m a k i n g a v a i l a b l e s t o r e d s e r u m s a m p l e sf r o m t h e h a e m o p h i l i a c p a t i e n t s .

R e f e r e n c e sI S a f a i B , S a r n g a d h a r a n MG , G r o o p m a n J E , e t a l . S e r o e p i d e m i o l o g i c a l s t u d i e s o f H T L V - I I I i nA I D S . L a n c e t 1 9 8 4 ; i : 1 4 3 8 - 4 0 .2 O l d h a m L J , M o u l s d a l e H J , M o r t im e r P P , e t a l . How s e n s i t i v e a r e t h e c o m m e r c i a l a s s a y s f o ra n t i - H T L V - I I I / L A V ? J 7 Me d V i r o l 1 9 8 7 ; 2 1 : 7 5 - 9 .3 R e e s i n k H W, L e s l i e P N , H u i s m a n J G , e i a l . E v a l u a t i o n o f s i x e n z y m e i m m u n o a s s a y s f o r a n t i b o d ya g a i n s t human i m m u n o d e f i c i e n c y v i r u s . L a n c e t 1 9 8 6 ; i i : 4 8 3 - 6 .4 A r y a S K , G a l l o SC . T h r e e n o v e l g e n e s o f H T L V - I I I : i m m u n e r e a c t i v i t y o f t h e i r p r o d u ct s w i t h s e r af r o m AIDS p a t i e n t s . P r o c N a t l A c a d S c i US A 1 9 8 6 ; 8 3 : 2 2 0 9 - 1 3 .5 A l l a i n J - P , L u a r i a n Y , P a u l DA, e t a l . S e r o l o g i c a l m a r k e r s i n e a r l y s t a g e s o f humani m m u n o d e f i c i e n c y v i r u s i n f e c t i o n i n h a e m o p h i l i a c s . L a n c e t 1 9 8 6 ; i i : 1 2 3 3 - 6 .6 S c h u e p b a c h J , H a l l e r 0 , V o g t M, e t a l . A n t i b o d i e s t o H T L V - I I I i n S w i s s p a t i e n t s w i t h A I D S .

N E n g l J Me d 1 9 8 5 ; 3 1 2 : 7 6 5 - 7 0 .7 W e b e r J N , C l ap h am P R , W e i s s R A , e t a l . Human i m m u n o d e f i c i e n c y v i r u s i n f e c t i o n i n t w oc o h o r t s o f h o m o s e x u a l m e n : n e u t r a l i s i n g s e r a a n d a s s o c i a t i o n o f a n t i - g a g a n t i b o d y w i t hp r o g n o s i s . L a n c e t 1 9 8 7 ; i : 1 1 9 - 2 2 .8 L a n g e JMA, C o u t i n h o R A , K r o n e J A , e t a l . D i s t i n c t I g G r e c o g n i t i o n p a t t e r n s d u r i n g p r o g r e s s i o nt o s u b c l i n i c a l a n d c l i n i c a l i n f e c t i o n w i t h l y m p h a d e n o p a t h y a s s o c i a t e d v i r u s / h u m a n T l y m p h o -t r o p h i c v i r u s . BrMedJ 1 9 8 6 ; 2 9 2 : 2 2 8 - 3 0 .9 M o r r o w WJW, W h a r t o n M, S t r i c k e r R B , e t a l . C i r c u l a t i n g i m m u n e c o m p l e x e s i n p a t i e n t s w i t ha c q u i r e d immune d e f i c i e n c y s y n d r o m e c o n t a i n t h e A I D S - a s s o c i a t e d r e t r o v i r u s . C l i n I m m u n o lI m m u n o p a t h o l 1 9 8 6 ; 4 0 : 5 1 5 - 2 4 .1 0 L a n g e JMA, P a u l DA, H u i s m a n HG , e t a l . P e r s i s t e n t HIV a n t i g e n a e m i a a n d d e c l i n e o f HI V c o r ea n t i b o d i e s a s s o c i a t e d w i t h t r a n s i t i o n t o A I D S . BrMedJ 1 9 8 6 ; 2 9 3 : 1 4 5 9 - 6 2 .1 1 L u d l a m C A , T u c k e r J , S t e e l CM, e t a l . H T L V - I I I i n f e c t i o n i n s e r o n e g a t i v e h a e m o p h i l i a c sf o l l o w i n g t r a n s f u s i o n o f f a c t o r V I I I . L a n c e t 1 9 8 5 ; i i : 2 3 3 - 6 .1 2 L a e m m l i UK . C l e a v a g e o f s t r u c t u r a l p r o t e i n s d u r i n g t h e a s s e m b l y o f t h e h e a d o f b a c t e r i o p h a g e

T 4 . N at u r e 1 9 7 0 ; 2 2 7 : 6 8 0 - 5 .( A c c e p t e d 3 S e p t em b e r 1 9 8 7 )

E a r l y g r o w t h d e l a y i n d i a b e t i c p r e g n a n c y : r e l a t i o n t o p s y c h o m o t o rd e v e l o p m e n t a t a g e 4MINNA BLOCH PETERSEN, S0REN ANKER PEDERSEN, GORM GREISEN,JAN FOG PEDERSEN, LARS M0LSTED-PEDERSEN

A b s t r a c tN i n e t y n i n e c o n s e c u t i v e i n s u l i n d e p e n d e n t a n d 1 0 1 n o n - d i a b e t i cp r e g n a n t w o m e n w e r e e x a m i n e d b y u l t r a s o n o g r a p h t o a s s e s se a r l y f e t a l g r o w t h . I n 4 2 o f t h e d i a b e t i c m o t h e r s a n d t h r e e o f t h en o n - d i a b e t i c m o t h e r s t h e s c a n s h o w e d e a r l y i n t r a u t e r i n e g r o w t hd e l a y . A t 4 - 5 y e a r s o f a g e a l i c h i l d r e n a v a i l a b l e f o r s t u d y w e r ee v a l u a t e d b y t h e D e n v e r d e v e l o p m e n t a l s c r e e n i n g t e s t . O n l y 2 3o f t h e 3 4 c h i l d r e n o f d i a b e t i c m o t h e r s w i t h e a r l y i n t r a u t e r i n eg r o w t h d e l a y h a d n o r m a l t e s t s c o r e s c o m p a r e d w i t h 4 6 o f t h e 5 0c h i l d r e n o f d i a b e t i c m o t h e r s w i t h n o r m a l i n t r a u t e r i n e g r o w t h .The c h i l d r e n f a i l e d i n p e r s o n a l - s o c i a l d e v e l o p m e n t , g r o s s m o t o rd e v e l o p m e n t , a n d p a r t i c u l a r l y i n l a n g u a g e a n d s p e e c h d e v e l o p -m e n t . C h i l d r e n o f d i a b e t i c m o t h e r s w i t h n o r m a l e a r l y f e t a lg r o w t h h a d s c o r e s v e r y s i m i l a r t o t h o s e o f t h e c h i l d r e n o f n o n -d i a b e t i c m o t h e r s , o f w h o m 7 6 o f t h e 8 6 t e s t e d h a d n o r m a l s c o r e s .

R i g s h o s p i t a l e t , S t a t e U n i v e r s i t y H o s p i t a l , B l e g d a m s v e j 9 , D K - 2 1 0 0C o p e n h a g e n 0 , DenmarkMINNA BLOCH PETERSEN, M D , s e n i o r r e g i s t r a r , d e p a r t m e n t o f n e o n a t o l o g yS0REN ANKER PEDERSEN, M D , s e n i o r r e g i s t r a r , d e p a r t m e n t o f n e o n a t o l o g yGORM GREISEN, M D , r e s e a r c h a s s o c i a t e , d e p a r t m e n t o f n e o n a t o l o g yLARS M0LSTED-PEDERSEN, M D , P H D , s e n i o r l e c t u r e r i n o b s t e t r i c s a n dg y n a e c o l o g yG l o s t r u p H o s p i t a l , U n i v e r s i t y o f C o p e n h a g e n , DenmarkJAN FO G PEDERSEN, M D , P H D , c h i e f o f u l t r a s o u n d l a b o r a t o r yC o r r e s p o n d e n c e t o : Dr B l o c h P e t e r s e n .

T h i s s t u d y s u g g e s t s t h a t c h i l d r e n w i t h a h i s t o r y o f g r o w t h d e l a yi n e a r l y d i a b e t i c p r e g n a n c y s h o u l d b e s c r e e n e d f o r p o s s i b l ed e v e l o p m en t a l i m p a i r m e n t .

I n t r o d u c t i o nWe h a v e s h o w n t h a t g r o w t h o f t h e e m b r y o i n v e r y e a r l y d i a b e t i cp r e g n a n c y may b e i m p a i r e d , s o t h a t u l t r a s o u n d s c a n n i n g a t e i g h t t o1 4 w e e k s s h o w s a s m a l l e r f e t u s t h a n e x p e c t e d f r o m t h e m e n s t r u a lh i s t o r y . S u c h g r o w t h r e t a r d e d f e t u s e s h a v e a n i n c r e a s e d r i s k o fm a l f o r m a t i o n s . 2 T h e r e i s c l i n i c a l e v i d e n c e t h a t i m p a i r e d m e t a b o l i cc o m p e n s a t i o n a t c o n c e p t i o n a n d i n e a r l y p r e g n a n c y may b e r e l a t e dt o e a r l y i n t r a u t e r i n e g r o w t h d e l a y ' 3 a s w e l l a s t o m a l f o r m a t i o n s . 4T h i s p a pe r r e p o r t s t h e r e s u l t s o f t h e D e n v e r d e v e l o p m e n t a ls c r e e n i n g t e s t 5 6 i n c h i l d r e n a g e d 4 y e a r s w i t h a h i s t o r y o f f e t a lg r o w t h d e l a y i n e a r l y d i a b e t i c p r e g n a n c y . The s t u d y t e s t e d t h eh y p o t h e s i s t h a t t h e s e c h i l d r e n w o u l d s h o w d e v e l o p m e n t a l d e l a y .

P a t i e n t s a n d m e t h o d sD u r i n g O ct o b e r 1 97 6 t o F e b r u a r y 1 9 8 0 u l t r a s o u n d s c a n n i n g ( J F P ) w i t hm e a s u r e m e n t o f f e t a l c r o w n - r u m p l e n g t h w a s p e r f o r m e d i n 9 9 i n s u l i nd e p e n d e n t d i a b e t i c m o t h e r s ( a b o u t h a l f o f a l l d i a b e t i c p r e g n a n c i e s ) a n d 1 0 1n o n - d i a b e t i c m o t h e r s ( 2 - 4 % o f n o n - d i a b e t i c p r e g n a n c i e s ) . D e t a i l s o f t h e s es t u d i e s h a v e b e e n r e p o r t e d . 2 7 T h r e e f e t u s e s o f t h e n o n - d i a b e t i c m o t h e r s a n d4 2 o f t h e d i a b e t i c m o t h e r s w e r e s m a l l e r t h a n n o r m a l i n e a r l y p r e g n a n c y -t h a t i s , r e t r o s p e c t i v e l y d e f i n e d a s a f e m a l e f e t u s b e i n g s e v e n o r m o r e d a y s a n da m a l e f e t u s f i v e o r m o r e d a y s s m a l l e r t h a n e xp ec t ed f r o m t h e m e n s t r u a lh i s t o r y . 8 I n t h e d i a b e t i c women d e l i v e r y w a s i n du c ed 1 8 t o 2 0 d a y s b e f o r e

t e r m . A l l i n f a n t s o f t h e d i a b e t i c m o t h e r s a n d s o m e i n f a n t s o f t h e n o n - d i a b e t i cm o t h e r s w e r e a d m i t t e d t o t h e n e o n a t a l i n t e n s i v e c a r e u n i t .

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BRITISH MEDICAL JOURNAL VOLUME 29 6 27 FEBRUARY 1988When t h e s u r v i v i n g c h i l d r e n w e r e a b o u t 4 y e a r s o l d a n i n v i t a t i o n t o a t t e n df o r e x a m i n a t i o n w a s m a i l e d t o t h e f a m i l i e s . Th e c h i l d r e n , l i s t e d a c c o r d i n g t ob i r t h d a t e , w e r e s e e n b y t w o o f u s (MBP a n d S A P ) . T h e e x a m i n e r s h a d n oa c c e s s t o t h e h o s p i t a l r e c o r d s u n t i l a f t e r t h e c l i n i c a l s t u d y a n d w e r e e s p e c i a l l yk e p t u n a w a r e o f a h i s t o r y o r o t h e r w i s e o f e a r l y i n t r a u t e r i n e g r o w t h d e l a y ; i ns o m e i n s t a n c e s d u r i n g t h e i n t e r v i e w s , h o w e v e r , t h e y came t o know w h e t h e rt h e m o t h e r h a d d i a b e t e s o r n o t . T h e D e n v e r d e v e l o p m e n t a l s c r e e n i n g t e s tw a s p e r f o r m e d i n a l l c a s e s . T h e e x a m i n e r s ' o b s e r v a t i o n s w e r e s u p p l e m e n t e db y a s e m i s t r u c t u r e d i n t e r v i e w c o v e r i n g t h e p a r e n t s ' i m p r e s s i o n o f t h e c h i l d ' sd e v e l o p m e n t , l a n g u a g e a n d s p e e c h , a t t e n t i o n s p a n , c l u m s i n e s s , b e h a v i o u r ,a n d p r o b l e m s w i t h e a t i n g a n d s l e e p i n g . W h e n e v e r p o s s i b l e , d a t a o n c h i l d r e n

l o s t t o f o l l o w u p w e r e o b t a i n e d f r o m t h e g e n e r a l p r a c t i t i o n e r . F u r t h e r d e t a i l so f c h a r a c t e r i s t i c s o f t h e m o t h e r s a n d c h i l d r e n i n t h e s t u d y g r o u p w i l l b er e p o r t e d s e p a r a t e l y .To c o m p a r e t h e i n c i d e n c e o f f a i l u r e i n t h e D e n v e r d e v e l o p m e n t a ls c r e e n i n g t e s t a n d i t s s u b t e s t s t h e o n e s i d e d F i s h e r e x a c t t e s t w a s u s e d .A n a l y s i s t e s t e d t h e h y p o t h e s i s t h a t c h i l d r e n o f d i a b e t i c m o t h e r s w i t h e a r l yi n t r a u t e r i n e g r o w t h d e l a y w o u l d s h o w d e v e l o p m e n t a l d e l a y .

R e s u l t sE i g h t y f o u r c h i l d r e n o f t h e d i a b e t i c m o t h e r s ( 9 1 % o f s u r v i v o r s ) a n d 8 6c h i l d r e n o f t h e n o n - d i a b e t i c m o t h e r s ( 8 5 % ) w e r e s e e n ( t a b l e I ) . Mean a g e s a t

T A B L E I - R e a s o n s f o r l a c k o f f o l l o w u p i n 9 9 c h i l d r e n o f i n s u l i n d e p e n d e n t d i a b e t i cm o t h e r s a n d 1 0 1 c h i l d r e n o f n o n - d i a b e t i c m o t h e r s ; r e l a t i o n t o e a r l y i n t r a u t e r i n e g r o w t hC h i l d r e n o f d i a b e t i c m o t h e r s C h i l d r e n o fn o n - d i a b e t i cT o t a l G r o w t h d e l a y N o r m a l g r o w t h m o t h e r s

No o f f e t u s e s 9 9 4 2 5 7 1 0 1C h i l d r e n s e e n 8 4 3 4 50 8 6L o s t t o f o l l o w u p :D e a t h s 7 5 2 0U n w i l l i n g 6 2 4 8L i v i n g a b r o a d 2 1 1 4N o t t r a c e d 0 0 0 3

f o l l o w up w e r e 5 1 - 6 m o n t h s ( r a n g e 4 3 - 7 8 ) a n d 5 2 - 6 m o n t h s ( r a n g e 4 2 - 7 0 )r e s p e c t i v e l y . T a b l e I I s h o w s t h e m o t h e r s ' e d u c a t i o n a l l e v e l . T h e r e was nos i g n i f i c a n t d i f f e r e n c e i n e d u c a t i o n a l l e v e l b e t w e e n t h e d i a b e t i c m o t h e r s w i t he a r l y i n t r a u t e r i n e g r o w t h d e l a y a n d t h e d i a b e t i c m o t h e r s w i t h n o r m a li n t r a u t e r i n e g r o w t h . T a b l e I I I g i v e s t h e r e s u l t s o f t h e D e n v e r d e v e l o p m e n t a ls c r e e n i n g t e s t . A s a w h o l e t h e c h i l d r e n i n t h e d i a b e t i c gr o u p p e r f o r m e d o n l ys l i g h t l y worse t h a n t h o s e i n t h e n o n - d i a b e t i c group. Among t h e 3 4 c h i l d r e no f d i a b e t i c m o t h e r s w i t h e a r l y i n t r a u t e r i n e g r o w t h d e l a y , h o w e v e r , o n ly 2 3( 6 7 - 6 % ) h a d n o r m a l t e s t s c o r e s ; b y c o n t r a s t , scores i n t h e gr o u p w i t h n o r m a lg r o w t h i n e a r l y f e t a l l i f e were very s i m i l a r t o t h o se o f t h e c h i l d r e n o f n o n -d i a b e t i c m o t h e r s . T a b l e I V g i v e s t h e p a r e n t s ' i m p r e s s i o n s o f t h e i r c h i l d r e n .I n e v a l u a t i n g t h e r e s u l t s we l o o k e d a t t h e p o s s i b l e i n f l u e n c e o f n e o n a t a lf a c t o r s . The mean g e s t a t i o n a l ages i n t h e tw o groups o f c h i ld r en o f d i a b e t i cm o t h e r s d i d not d i f f e r s i g n i f i c a n t l y . T a b l e V l i s t s t h e c h i l d r e n w i t h severen e o n a t a l p r o b l e m s ( a s p h y x i a , p r e m a t u r i t y , n e u r o l o g i c a l s y m p t o m s ) i n

TABLE I I - E d u c a t i o n a l l e v e l o f m o t h e r s i n r e l a t i o n t o e a r l y i n t r a u t e r i n e g r o w t h o fc h i l d r e n

D i a b e t i c m o t h e r s N o n - d i a b e t i cT o t a l G r o w t h d e l a y N o r m a l g r o w t h m o t h e r sNo o f m o t h e r s 8 4 3 4 5 0 8 6Mean ag e i n years( r a n g e ) 2 5 * 5 ( 1 7 - 3 7 ) 2 7 - 0 ( 1 9 - 3 5 )E d u c a t i o n ( N o ( % ) o fm o t h e r s ) :8 - 1 0 Y e a r s o f

s c h o o l 3 4 ( 4 0 5 ) 1 4 ( 4 1 - 2 ) 2 0 ( 4 0 0 ) 8 ( 9 3 )1 0 Y e a r s o fs c h o o l a n dv o c a t i o n a lt r a i n i n g 4 8 ( 5 7 - 1 ) 1 9 ( 5 5 9 ) 2 9 ( 5 8 - 0 ) 6 2 ( 7 2 - 1 )1 2 - 1 3 Y e a r s o fs c h o o l a n dh i g h e re d u c a t i o n 2 ( 2 4 ) 1 ( 2 - 9 ) 1 ( 2 0 ) 1 6 ( 1 8 - 6 )

599T A B L E I i i - R e s u l t s o f D e n v e r d e v e l o p m e n t a l s c r e e n i n g t e s t a t 4 y e a r s o f a g e i n 8 4c h i l d r e n o f d i a b e t i c m o t h e r s a n d 8 6 c h i l d r e n o f n o n - d i a b e t i c m o t h e r s ; r e l a t i o n t o e a r l yi n t r a u t e r i n e g r o w t h . R e s u l t s e x p r e s s e d a s n u m b e r s ( p e r c e n t a g e s ) o f c h i l d r e n

C h i l d r e n o f d i a b e t i c m o t h e r s C h i l d r e n o fn o n - d i a b e t i cT o t a l G r o w t h d e l a y N o r m a l g r o w t h m o t h e r sNo o f c h i l d r e n 8 4 3 4 5 0 8 6N o r m a l t e s t s c o r e s 6 9 ( 8 2 - 1 ) 2 3 ( 6 7 . 6 ) * 4 6 ( 9 2 - 0 ) 7 6 ( 8 8 - 4 )F a i l e d i n p e r s o n a ls o c i a l d e v e l o p m e n t 2 ( 2 - 4 ) 2 ( 5 - 9 ) 0 0F a i l e d i n f i n e m o t o ra d a p t i v ed e v e l o p m e n t 3 ( 3 6 ) 1 ( 2 - 9 ) 2 ( 4 0 ) 3 ( 3 5 )F a i l e d i n g r o s sm o t o r d e v e lo p m e n t 9 ( 1 0 - 7 ) 6 ( 1 7 - 6 ) 3 ( 6 0 ) 5 ( 5 - 8 )F a i l e d i n l a n g u a g ea n d s p e e c hd e v e l o p m e n t 1 0 ( 1 1 9 ) 8 ( 2 3 - 5 ) t 2 ( 4 - 0 ) 5 ( 5 8 )* p = 0 . 0 0 5 3 .t p = 0 0 0 9 1 .

T A B L E I v - P a r e n t s ' i m p r e s s i o n o f t h e i r c h i l d ; r e l a t i o n t o e a r l y i n t r a u t e n n e g r o w t h .R e s u l t s e x p r e s s e d a s n u m b e r s ( p e r c e n t a g e s ) o f c h i l d r e nC h i l d r e n o f d i a b e t i c m o t h e r s C h i l d r e n o fn o n - d i a b e t i cT o t a l G r o w t h d e l a y N o r m a l g r o w t h m o t h e r s

No o f c h i l d r e n 8 4 3 4 50 8 6B e h a v i o u r p r o b l e m s 3 ( 3 6 ) 3 ( 8 8 ) 0 3 ( 3 - 5 )L a n g u a g e a n d s p e e c hp r o b l e m s 2 3 ( 2 7 - 4 ) 8 ( 2 3 - 5 ) 1 5 ( 3 0 0 ) 4 ( 4 - 7 )D e v e l o p m e n t a lp r o b l e m s 6 ( 7 - 1 ) 3 ( 8 - 8 ) 3 ( 6 0 ) 1 ( 1 - 2 )O t h e r p r o b l e m s 9 ( 1 0 - 7 ) 5 ( 1 4 - 7 ) 4 ( 8 0 ) 1 ( 1 - 2 )

T A B L E v - D e v e l o p m e n t i n r e l a t i o n t o n e o n a t a l c o m p l i c a t i o n s a n d e a r l y i n t r a u t e r i n eg r o w t h . F i g u r e s a r e n u m b e r s o f c h i l d r e nN o r m a l d e v e l o p m e n t R e t a r d e d d e v e l o p m e n t *N e o n a t a lc o m p l i c a t i o n s N o r m a l g r o w t h G r o w t h d e l a y N o r m a l g r o w t h G r o w t h d e l a y

S e v e r e a s p h y x i a 1 0 0 1P r e m a t u r i t y :3 1 W e e k s 1 0 l t 03 2 - 3 3 W e e k s 2 0 0 03 4 W e e k s 1 0 0 1S e i z u r e s 0 2 t 0 1N e u r o m u s c u l a re x c i t a b i l i t y 0 3 0 0* C h i l d r e n f a i l e d i n l a n g u a g e a n d s p e e c h a n d g r o s s m o t o r d e v e l o p m e n t .t C h i l d a l s o h a d s e i z u r e s .t O n e c h i l d a l s o h a d i n t r a v e n t r i c u l a r h a e m o r r h a g e .

r e l a t i o n t o e a r l y i n t r a u t e r i n e g r o w t h a n d l a t e r d e v e l o p m e n t . T h e t h r e ec h i l d r e n o f n o n - d i a b e t i c m o t h e r s who w e r e s m a l l e r t h a n n o r m a l i n e a r l yp r e g n a n c y d e v e l o p e d n o r m a l l y .We h a v e t h e f o l l o w i n g i n f o r m a t i o n o n c h i l d r e n l o s t t o f o l l o w u p . O n e o ft h e t h r e e c h i l d r e n o f d i a b e t i c m o t h e r s w i t h e a r l y i n t r a u t e r i n e g r o w t h d e l a yw a s r e g u l a r l y s e e n b y a s p e e c h t h e r a p i s t . Two o f t h e f i v e c h i l d r e n o f d i a b e t i cm o t h e r s w i t h n o r m a l i n t r a u t e r i n e g r o w t h h a d d e v e l o p m e n t a l p r o b l e m s ( o n ew v a s s e e n b y a s p e e c h t h e r a p i s t ; t h e o t h e r h a d s e v e r e p s y c h o m o t o rr e t a r d a t i o n ) . On e o f 1 2 c h i l d r e n o f n o n - d i a b e t i c m o t h e r s h a d W a a r d e n b u r g ' ss y n d r o m e .

D i s c u s s i o nFrom o t h e r s t u d i e s i t a p p e a r s t h a t n e a r l y a l l c h i l d r e n w h o h a v ea b n o r m a l s c o r e s i n t h e D e n v e r d e v e l o p m e n t a l s c r e e n i n g t e s t h a v ed e v e l o p m e n t a l d i f f i c u l t i e s a n d a r e l i k e l y t o h a v e p r o b l e m s a ts c h o o l . 9 0 On t h e o t h e r h a n d , c h i l d r e n who a r e h a v i n g d i f f i c u l t y i nt h e c l a s s r o o m a r e g e n e r a l l y n o t i d e n t i f i e d b y t h e t e s t . T h e t e s ts t a n d a r d i s a t i o n s a m p l e w a s A m e r i c a n a n d t h e t e s t h a s n o t b e e ns t a n d a r d i s e d f o r D a n i s h c h i l d r e n . We t h e r e f o r e u s e d i t a s a t o o l f o rc o m p a r i n g g r o u p s r a t h e r t h a n f o r e v a l u a t i n g t h e i n d i v i d u a l i n

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600 BRITISH MEDICAL JOURNAL VOLUME 29 6 27 FEBRUARY 1988r e l a t i o n t o t e s t n o r m s a n d f u t u r e a b i l i t y . The r e s u l t s o f t h e D e n v e rd e v e l o p m e n t a l s c r e e n i n g t e s t w e r e n o t a s s o c i a t e d w i t h t h e m o t h e r s 'l e v e l o f e d u c a t i o n o r v o c a t i o n a l t r a i n i n g .T h e d i f f e r e n c e b e t w e e n t h e p a r e n t s ' a n d o u r e v a l u a t i o n o fl a n g u a g e a n d s p e e c h d e v e l o p m e n t may b e e x p l a i n e d b y t h e w a y t h ep a r e n t s w e r e q u e s t i o n e d . T h ei r a n sw e r s i n c l u d e d e i t h e r p r o b l e m sr e s o l v e d a t t i m e o f f o l l o w u p o r p r o b l e m s c o n s i d e r e d b y t h ee x a m i n e r t o b e u n i m p o r t a n t .T h a t t h e c h i l d r e n o f t h e d i a b e t i c m o t h e r s s c o r e d s l i g h t l y ( b u t n o ts i g n i f i c a n t l y ) w o r s e t h a n t h e c o n t r o l c h i l d r e n i s i n k e e p i n g w i t hm o s t o t h e r s t u d i e s , w h i c h f o u n d a h i g h e r i n c i d e n c e o f m i n o r a n ds e v e r e c e r e b r a l d y s f u n c t i o n a n d h a n d i c a p a n d i n t e l l e c t u a l d e l a y i nc h i l d r e n o f d i a b e t i c m o t h e r s . ' 1 - 1 6 O n l y P e r s s o n a n d G e n t z r e p o r t e dn o r m a l n e u r o p s y c h o l o g i c a l d e v e l o p m e n t a n d n o r m a l I Q s c o r e s . ' 7I n t e r e s t i n g l y , h o w e v e r , i n t h i s s e r i e s p o o r p e r f o r m a n c e i n t h eD e n v e r d e v e l o p m e n t a l s c r e e n i n g t e s t w a s a p p a r e n t l y c o n f i n e d t oc h i l d r e n who h a d b e e n s m a l l i n e a r l y f e t a l l i f e . C o m p a r e d w i t h t h o s ew i t h n o r m a l i n t r a u t e r i n e g r o w t h t h e s e c h i l d r e n s e e m e d t o h a v em o r e p r o b l e m s i n p e r s o n a l - s o c i a l d e v e l o p m e n t , g r o s s m o t o rd e v e l o p m e n t , a n d l a n g u a g e a n d s p e ec h d e v e l o p m en t ; t h e d i f f e r e n c e ,h o w e v e r , w a s s i g n i f i c a n t o n l y f o r l a n g u a g e a n d s p e e c h ( p = 0 0 0 9 1 ) .A l l o w i n g f o r n e o n a t a l p r o b l e m s d i d n o t c h a n g e t h e s e r e s u l t s .O t h e r s t u d i e s h a v e s h o w n p o o r e y e a n d h a n d c o o r d i n a t i o n ' 8 a n dp o o r p e r c e p t u a l p e r f o r m a n c e ' 9 i n 4 - 5 y e a r o l d s who w e r e s m a l l f o rd a t e s a t b i r t h a n d w h o s e i n t r a u t e r i n e g r o w t h , m o n i t o r e d b y s e r i a lc e p h a l o m e t r y , h a d s l o w e d b e f o r e 2 6 w e ek s ' g e s t a t i o n . T h o u g h t h i sg r o w t h d i s t u r b a n c e a l m o s t c e r t a i n l y d i f f e r s f r o m t h a t i n e a r l yd i a b e t i c p r e g n a n c y , w h i c h i s n o t f o l l o w e d b y i m p a i r e d g r o w t h i n t h es e c o n d o r t h i r d t r i m e s t e r , 2 t h e f i n d i n g s s u g g e s t t h a t e a r l y g r o w t hi m p a i r m e n t c o m p r o m i s e s b r a i n d e v e l o p m e n t .O u r o b s e r v a t i o n s u n d e r l i n e t h e i m p o r t a n c e o f g o o d m e t a b o l i cc o m p e n s a t i o n a t c o n c e p t i o n , n i d a t i o n , a n d i n e a r l y p r e g n a n c y s o a st o p r e v e n t e a r l y g r o w t h d e l a y a n d t h e r e f o r e a v o i d d i s t u r b a n c e s i nd e v e l o p m e n t . C h i l d r e n who w e r e s m a l l e r t h a n n o r m a l i n e a r l yd i a b e t i c p r e g n a n c y s h o u l d b e c o n s i d e r e d a t r i s k o f p o s s i b l e d e v e l o p -m e n t a l d e l a y a n d b e f o l l o w e d u p s o t h a t a n y l a c k i n p s y c h o m o t o rd e v e l o p m e n t may b e d e t e c t e d a n d c a r e d f o r .

T h i s w o r k w a s s u p p o r t e d b y t h e D a n i s h H o s p i t a l F o u n d a t i o n f o r M e d i c a lR e s e a r c h . T h e r e g i o n o f C o p e n h a g e n , t h e F a e r o e I s l a n d s , a n d G r e e n l a n d( J No 5 9 / 8 3 ) .

R e f e r e n c e sI P e d e r s e n J F , M o l s t e d - P e d e r s e n L . E a r ly g r o w t h r e t a r d a t i o n i n d i a b e t i c p r e g n a n c y . Br Me d J1 9 7 9 ; i : 1 8 - 9 .2 P e d e r s e n J F , M 0 l s te d - Pe d e r se n L. E a r l y f e t a l g r o w t h d e l a y d e t e c t e d b y u l t r a s o u n d m a r k si n c r e a s e d r i s k o f c o n g e n i t a l m a l f o r m a t i o n i n d i a b e t i c p r e g n a n c y . B r MedJ 1 9 8 1 ; 2 8 3 : 2 6 9 - 7 1 .3 P e d e r s e n J F , M 0 l s t e d - P e d e r s e n L , M o r t e n s e n H B . F e t a l g r o w t h d e l a y a n d m at e rn a l h e m o g l o b i nA l c i n e a r l y d i a b e t i c p r e g n a n c y . O b s t e t G y n e c o l 1 9 8 4 ; 6 4 : 3 5 1 - 2 .4 M i l l e r E , H a r e JW, C l o h e r t y J P , e t a l . E l e v a t e d m a t e r n a l h e m o g l o b i n A l c i n e a r l y p r e g n a n c y a n dm a j o r c o n g e n i t a l a n o m a l i e s i n i n f a n t s o f d i a b e t i c m o t h e r s . N E n g l J Me d 1 9 8 1 ; 3 0 4 : 1 3 3 1 - 4 .5 F r a n k e n b u r g WK , D o d d s J B . T h e D e n v e r d e v e l o p m e n t a l s c r e e n i n g t e s t . J P e d i a t r 1 9 6 7 ; 7 1 :1 8 1 - 9 1 .6 F r a n k e n b u r g WK , G o l d s t e i n AD, Camp BW. T h e r e v i s e d D e n v e r d e v e l o p m e n t a l s c r e e n i n g t e s t :i t s a c c u r a c y a s a s c r e e n i n g i n s t r u m e n t . J P e d i a t r 1 9 7 1 ; 7 9 : 9 8 8 - 9 5 .7 P e d e r s e n J F . F e t a l c r o w n - r u m p l e n g t h m e a s u r e m e n t b y u l t r a s o u n d i n n o r m a l p r e g n a n c y .B r J O b s t e t G y n a e c o l 1 9 8 2 ; 8 9 : 9 2 6 - 3 0 .8 P e d e r s e n J F . U l t r a s o u n d s t u d i e s o n f e t a l c r o w n - r u m p l e n g t h i n e a r l y n o rm a l a n d d i a b e t i cp r e g n a n c y . Da n Me d B u l l 1 9 8 6 ; 3 3 : 2 9 6 - 3 0 4 .9 CampBW, v a n D o o r n i n c k W J , F r a n k e n b u r g WK , Lampe J M . P r e s c h o o l d e v e l o p m e n t a l t e s t i n gi n p r e d i c t i o n o f s c h o o l p r o b l e m s . C l i n P e d i a t r 1 9 7 7 ; 1 6 : 2 5 7 - 6 3 .1 0 S t u r n e r R A , H o r t o n M, F u n k S G , B a r t o n J , F r o t h i n g h a m T E , C r e s s J N . A da p ti o n o f D e n v e r

d e v e l o p m e n t a l s c r e e n i n g t e s t : a s t u d y o f p r e s c h o o l s c r e e n i n g . P e d i a t r i c s 1 9 8 2 ; 6 9 : 3 4 6 - 5 0 .1 1 S t e hb e ns J A , B a k e r G L , K i t c h e l l M. O u t c o m e a t a g e s 1 , 3 , a n d 5 y e a r s o f c h i l d r e n b o r n t o d i a b e t i cw o m e n . Am J O b s t e t G y n e c o l 1 9 7 7 ; 1 2 7 : 4 0 8 - 1 3 .1 2 C h u r c h i l l J A , B e re n d es H W, N e m o r e J . N e u r o p s y c h o l o g i c a l d e f i c i t s i n c h i l d r e n o f d i a b e t i cm o t h e r s . Am J O b s t e t G y n e c o l 1 9 6 9 ; 1 0 5 : 2 5 7 - 6 8 .1 3 Y s s i n g M. L o n g - t e r m p r o g n o s i s o f c h i l d r e n b o r n t o m o t h e r s d i a b e t i c w h e n p r e g n a n t . I n :C a m e r i n i - D a v a l o s R A , C o l e H S , e d s . E a r l y d i a b e t e s i n e a r l y l i f e . Ne w Y o r k : A c a d e m i c P r e s s ,1 9 7 5 : 5 7 5 - 8 6 .1 4 B i b e r g e i l H , G o d e l E , Amendt P . D i a b e t e s a n d p r e g n a n c y : e a r l y a n d l a t e p r o g n o s i s o f c h i l d r e n o fd i a b e t i c m o t h e r s . I n : C a m e r i n i - D a v a l o s R A , C o l e H S , e d s . E a r l y d i a b e t e s i n e a r l y l i f e . Ne wY o r k : A c a d e m i c P r e s s , 1 9 7 5 : 4 2 7 - 3 4 .1 5 H a w o r t h J C , McRae KN, D i l l i n g L . P r o g n o s i s o f i n f a n t s o f d i a b e t i c m o t h e r s i n r e l a t i o n t on e o n a t a l h y p o g l y c a e m i a . De v Me d C h i ld N e u r o l 1 9 7 6 ; 1 8 : 4 7 1 - 9 .1 6 N a e y e R L . Th e o u t c o m e o f d i a b e t i c p r e g n a n c i e s : a p r o s p e c t i v e s t u d y . I n : E l l io t t K , O ' C o n n o r M,e d s . P r e g n a n c y m e t a b o l i s m , d i a b e t e s a n d t h e f e t u s . A m s t e r d a m : E x c e r p t a M e d i c a , 1 9 7 9 : 2 2 7 - 3 8 .( C i b a F o u n d a t i o n s y m p o s i u m 6 3 ( n e w s e r i e s ) . )1 7 P e r s s o n B , G e n t z J . F o l l o w - u p o f c h i l d r e n o f i n s u l i n d e p e n d e n t a n d g e s t a t i o n a l d i a b e t i c m o t h e r s .N e u r o p s y c h o l o g i c a l o u t c o m e . A c t a P a e di a t r S ca n d 1 9 8 4 ; 7 3 : 3 4 9 - 5 8 .1 8 F a n c o u r t R , C a m p b e l l S , H a r v e y D , Norman A P . F o l l o w - u p s t u d y o f s m a l l - f o r - d a t e s b a b i e s .B r M e d J f 1 9 7 6 ; i : 1 4 3 5 - 7 .

1 9 H a r v e y D , P r i n c e J , B u n t o n J , P a r k i n s o n C , C a m p b e l l S . A b i l i t i e s o f c h i l d r e n wh o w e r e s m a l l - f o r -g e s t a t i o n a l - a g e b a b i e s . P e d i a t r i c s 1 9 8 2 ; 6 9 : 2 9 6 - 3 0 0 .( A c c e p t e d 9 N o v e m b e r 1 9 8 7 )

ONE HUNDRED YEARS AGOWe a l l k n o w , a n d a r e g l a d t o k n o w , t h a t a n e f f o r t i s b e i n g m a d e i n I n d i a t oe x t e n d m e d i c a l a i d t o n a t i v e women i n I n d i a who a r e c u t o f f b y t h e i r o nb a r r i e r s o f c a s t e a n d c u st o m f r o m r e c e i v i n g i t a t t h e h a n d s o f m a l ep r a c t i t i o n e r s , n a t i v e o r f o r e i g n . An a t t e m p t i s now b e i n g m a d e t o e d u c a t e ac l a s s o f n a t i v e "women d o c t o r s " t o m e e t t h i s w a n t . We h a v e b e f o r e u s a c o p yo f t h e s c h e m e a s p r o m u l g a t e d i n t h e G o v e r n m e n t G a z e t t e o f C a l c u t t a ,p u b l i s h e d i n t h e O v e r l a n d E n g l i s h m a n o f N o v e m b e r 2 9 t h , 1 8 8 7 . T h e d e t a i l so f t h e s c h e m e s u b m i t t e d b y t h e D i r e c t o r o f P u b l i c I n s t r u c t i o n a r e s i m p l ya s t o u n d i n g . I t i s d i f f i c u l t t o b e l i e v e t h a t a n y o n e i n t h e p r e s e n t d a y c a n h a v es u c h a n i n a de q u a t e c o n c ep t i o n o f m o d e r n m e d i c i n e a s t o l a y d o w n s u c h r u l e sa s a r e h e r e a u t h o r i t a t i v e l y p u b l i s h e d b y a g e n t l e m a n h o l d i n g t h e r e s p o n s i b l ep o s i t i o n o f D i r e c t o r o f P u b l i c I n s t r u c t i o n . A c c o r d i n g t o t h i s e n l i g h t e n e di n s t r u c t o r o f t h e p u b l i c o n m e d i c a l e d u c a t i o n , a l l t h e p r e l i m i n a r y k n o w l e d g er e q u i r e d b e f o r e e n t e r i n g o n t h e s t u d y o f m e d i c i n e i s t h e f o l l o w i n g : -" R e a d i n g a n d e x p l a i n i n g a B e n g a l i b o o k o f t h e s t an d ar d o f d i f f i c u l t y o f R a jK r i s n a M o o k i r j r a ' s H i s t o r y o f B e n g a l ; w r i t i n g f r o m d i c t a t i o n a n e a s yB e n g a l i b o o k , a n d a r i t h m e t i c t o e a s y f r a c t i o n s a n d s i m p l e r u l e o f t h r e e . "W i t h t h i s a m o u n t o f m e n t a l f u r n i t u r e , B e n g a l i g i r l s , a g e d 1 6 , a r e d e e m e d , i nt h e o p i n i o n o f t h i s p u b l i c i n s t r u c t o r , t o b e c a p a b l e o f e n t e r i n g o n t h e s t u d y o fm o d e r n m e d i c i n e , a n d a f t e r t h r e e y e a r s o f s t u d y t o b e t u r n e d l o o s e , s o f a r a sw e c a n s e e f r o m t h e s c h e m e b e f o r e u s , w i t h o u t e x a m i n a t i o n t o e x e r c i s e t h e i rs k i l l o n t h e i r u n f o r t u n a t e f e l l o w - c r e a t u r e s . H e r e i s S i r A l f r e d C r o f t ' s o p i n i o n

o n t h i s e x t r a o r d i n a r y s c h e m e : - " I a m f u l l y a w a r e t h a t i t i s b y n o m e a n sc e r t a i n t o s u c c e e d , o w i n g t o t h e w a n t o f e d u ca t i o n a m o n g women i n B e n g a la n d t o t h e o b s t a c l e s w h i c h s o c i a l c o n d i t i o n s i m p o s e . M a t e r i a l b e n e f i t s w o u l df o l l o w i f , h a p p i l y , i t s ho u ld b e s u c c e s s f u l . I f i t f a i l s , l i t t l e o r n o c o s t i si n c u r r e d a n d n o h a r m d o n e . " No h a r m d o n e ! T h e s c h e m e i s c h e a p , " l i t t l e o rn o c o s t i s i n c u r r e d ! " T h a t i n t h e o p i n i o n o f t h i s e d u c a t i o n a l a u t h o r i t y i se n o u g h . T h e L i e u t e n a n t G o v e r n o r o f B e n g al , n o t w i t h o u t s o m e m i s g i v i n g s ,h a s g i v e n h i s s a n c t i o n t o t h i s d a n g e r o u s e x p e r i m e n t , n o t b e in g p e r h a p sb e t t e r " i n s t r u c t e d " t h a n i t s a u t h o r . B u t w h a t a r e w e t o s a y o f t h e m e d i c a lo f f i c e r s , D r . M a c k e n z i e , S u r g e o n - M a j o r C h u n d r u , a n d S u r g e o n - M a j o rC o a t e s , " w h o a r e i n f a v o u r o f t r y i n g t h e s y s t e m . " Th e l e a s t we c a n s a y i s t h a ti n g i v i n g e v e n a q u a l i f i e d a s s e n t t o t h i s s c h e m e , t h e y a r e a s much m i s l e d a si t s a u t h o r a n d t h e h i g h o f f i c i a l who h a s s a n c t i o n e d i t . T h e y may p l e a d D r .J o h n s o n ' s f r a n k e x c u s e w h e n h e f e l l i n t o e r r o r o n s o m e l i t e r a r y m a t t e r ," I g n o r a n c e , S i r , s h e e r i g n o r a n c e , " b u t i f t h e y a r e a s h a m e d t o o f f e r s u c h ap o o r p l e a , a s w e l l t h e y may b e , t h e n a n y o t h e r e x c u s e t h e y c a n o f f e r f o r t h e i rw e a k n e s s i n g i v i n g a s s e n t t o s u c h a s c h e m e m u s t b e i n a d e q u a t e . We a r e g l a dt o s e e t h a t o t h e r m e m b e r s o f t h e p r o f e s s i o n , a l t h o u g h t h e i r n a m e s a r e n o tg i v e n , h a d s e n s e a n d c o u r a g e e n o u g h t o w i t h h o l d t h e i r c o n s e n t f r o m t h e v a i na t t e m p t t o g r a f t o n t h e e du c at i o n o f a s c h o o l b o a r d m o n i t o r o f a c h i l d ' s c l a s se v e n t h e s i m p l e s t e l e m e n t s o f t h e h e a l i n g a r t .( B r i t i s h M e d i c a l J 3 o u r n a l 1 8 8 8 ; i : 3 3 )