Biyolojik Ajanlar ve İnfeksiyonlar - buhasder.org.tr · Giriş Bilgileri Sitokinler (Otokrin, Parakrin ve Endokrin Eylemleri) Sitokinlerin Rolleri/Görevleri –Redundansi –Sinerjizm

Biyolojik Ajanlar ve İnfeksiyonlar

Dr. A.Atahan Çağatay

İstanbul Tıp Fakültesi

İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı

Giriş Bilgileri

Plazma Hücre

Myelomu (AKA MM)

İmmatür Plazma

Hücreleri

Gir

iş B

ilgile

ri

Rituximab B hücre inhibisyonu

Olayları tetikleyen otoantijen

Dendritik hücre

Otoantijen

Abatecept: T hücre kostimülasyon inhibisyonu

T hücresi

Aktive olmuş makrofaj B hücreleri

Sitokin hedefleri

Tocilizumab IL-6 inhibisyonu

SIL-6R IL-6

IL-1

Osteoklastlar TNF İnhibisyonu

TNF

Sinovyum ve pannus İnflamasyon

Giriş Bilgileri

Sitokinler (Otokrin, Parakrin ve Endokrin Eylemleri)

Sitokinlerin Rolleri/Görevleri

– Redundansi

– Sinerjizm

– Antagonizm

Giriş Bilgileri

Sitokinlerin Yapısal Ailesi

-Hematopoietin Ailesi

-İnterferon Ailesi

-Kemokin Ailesi

-Tümör Nekroz Ailesi

Giriş Bilgileri

Sitokin Reseptör Aileleri -İmmünoglobulin Üst Aile Reseptörleri (Il-1, M-CSF, C-kit) -Sınıf I Sitokin Reseptörleri (ll-1, 3, 4, 5, 6, 7, 9, 11, 12, 13,

15, GM-CSF, G-CSF, OSM, LIF, CNTF, Büyüme Hormon, Prolaktin)

-Sınıf II Sitokin Reseptörleri (İnterferon) (IFN-α, IFN-ß, IFN-ɣ, IL-10)

-TNF Reseptör Aileleri (TNF-α, TNF-ß, CD40, Nerve Growth Faktör, FAS)

-Kemokin Reseptörleri (IL-8, RANTES, MIP-1, PF4, MCAF, NAP-2)

Giriş Bilgileri

Sınıf I Sitokin Reseptörü Alt Aileleri

a-GM-CSF reseptör alt ailesi (ß alt ünite yaygın) (GM-CSF, IL-3, IL-5)

b-IL-6 reseptör alt ailesi (gp130 alt ünitesi yaygın: IL-6, IL-11, LIF (Lösemi inhibitör faktörü), OSM (Onkostatin M), CNTF (Siliyer nötrofilik faktör)

c-IL-2 reseptörü alt ailesi (ɣ alt ünite yaygın) (IL-2, IL-15, IL-7, IL-9, IL-4)

Sitokinler ve Hastalıklar

TNFa: RA, Psöriyatik Artrit (PsA), Psöryaz, Ankilozan Spondilit, Juv. RA, IBD IL 17: Psöryaz ve PsA IL 12/23: Psöryaz ve PsA IL 6: RA, ? Dev Hücreli Arterit IL 1: Peryodik Ateş (?Gut)

Giriş Bilgileri

Sitokin Sinyal Yolakları

-Sınıf I ve II JAK/STAT yolağını aktive eder.

Yeni Tedavi Hedefi: İntraselüler Sinyalizasyonun Önlenmesi

RA1 Biyolojik tedaviler sitokinleri

ve ektraselüler sinyal iletimini hedefler2

Küçük moleküller intraselüler sinyalizayon yolaklarını

hedefler3

Sitoplazma

JAK JAK

STAT STAT

STAT STAT

Nükleus Gen transkripsiyonu

Dendritik

hücre

T hücre B hücre

Makrofaj

Sitokinler

IL-1,IL-6

TNF

RF ve diğer

antikorlar

Ko-stimulasyon X X

X

X

X X

Sitokinler

1. Smolen JS, Steiner G. Nat Rev Drug Discov. 2003;2:473-488. 2. Costenbader KH, et al. J Fam Pract. 2007;56:S1-S7

3. Shuai K, et al. Nat Rev Immunol. 2003;3:900-911.

Sitokin Sinyalizasyonunda Rol Oynayan Kinaz Yolakları

JAK Kombinasyonları ve Sitokinler

• JAK’lar değişik kombinasyonlar halinde çalışırlar.1

• JAK1 ve JAK3 γ-zincirli sitokinlerin reseptör sinyalizasyonunda rol alır.1

γ-zincirli sitokinler*

JAK1 JAK3

STAT 1, 3, 5, 6

IL-10, IL-20 IL-22

Tip I IFN’lar (IFNα/IFNβ)

JAK1 TYK2

STAT 1, 3, 5

IL-6†, IL-11, IL-27, CTF-1, CNTF,

G-CSF, LIF, OSM

STAT 1, 3, 5

IFN-γ

JAK1 JAK2

STAT 1, 3, 5

IL-12 IL-23

JAK2 TYK2

STAT 3, 4

EPO, TPO GM-CSF, BH, IL-

3, IL-5

JAK2 JAK2

STAT 5

JAK / STAT kombinasyonları yoluyla sinyalizasyon yapan sitokin örnekleri

JAK1 TYK2 JAK2

γ-zincirli sitokinler=IL-2, IL-4, IL-7, IL-9, IL-15, and IL-21, †Tip II sitokin reseptörleri (gp130 alt ünitesini paylaşan IL-6 ve IL-11 gibi reseptörler), IL-10, IL-19, IL-20 ve IL-22 esas

olarak JAK1 üzerinden sinyalizasyonlarını yapmakla birlikte JAK2 ve TYK2 ile de ilişkilidirler,2 CNTF: İnsan siliyer nörotropik faktörü; CT-1: Kardiyotropin 1; EPO: Eritropoetin; G-

CSF: Granülosit Koloni – Stimülan Faktörü; BH: Büyüme hormonu; GM-CSF: Granülosit-makrofaj Koloni – Stimülan Faktörü; IFN: İnterferon; IL: İnterlökin; LIF: Lösemi İnhibitörü

Faktör; OSM: Onkostatin M; TPO = Trombopoetin

1. O’Sullivan LA, Mol Immunol, 2007;44:2497-506. 2. Ghoreschi K, ve ark, Immunol Rev, 2009;228:273-287.

DMARD’ların Yeni Sınıflaması1

Hastalık modifiye edici ilaçlar

DMARD’lar Sentetik

DMARD’lar

sDMARD’lar

Geleneksel sentetik DMARD’lar

csDMARD’lar

Hedefe yönelik sentetik

DMARD’lar

tsDMARD’lar

Biyolojik DMARD’lar

bDMARD’lar

Orijinal biyolojik DMARD’lar

boDMARD’lar

Biyobenzer DMARD’lar

bsDMARD’lar

TNF inhibitörleri Rituksimab Tosilizumab

Abatasept Anakinra

bs-İnfliksimab bs-Etanersept

Tofasitinib Metotreksat

Sülfasalazin Leflunomid

Hidroksiklorokin

1. Smolen JS, Landewé R, et al. Ann Rheum Dis 2014;73(1):3-5; Smolen JS, Landewé R, et al. Ann Rheum Dis 2014;73(3):492–509.

2014 Sınıflandırma Önerileri1

I-Biyoterapötik Sınıf A-Monoklonal Antikorlar (mAbs) B-Sitokinler C-Fc Füzyon Proteinleri II-RNA A-siRNA B-Antisense Oligonükleotidler III-Kinaz İnhibitörleri IV-Antikemokin İlaçlar

Kimerik: İnfliksimab (anti-TNF: Kimerik IgG1 anti-TNF-α antikoru) Humanized: Omalizumab (anti-IgE), mepolizumab (anti-IL-5), certolizumab (anti-TNF-α): rekombinan humanized TNA antikoru Fab fragmanı ile polietilen glikol eşleşimi), tocilizumab (anti-human IL-6: Rekombinan humanized IgG1 alt sınıfının antihuman IL-6 reseptörü monoklonal antikoru) Human: Adalimumab (anti-TNF: rekombinan human IgG1 monoklonal antikor), Kanakinumab (anti-IL 1B), Ustekinumab (anti-IL23/13), golimumab (anti-TNF-α: TNF-α’ya özgü rekombinan human IgG1 monoklonal antikoru)

Doğal: İnterferon (alfa-beta-gama) Rekombinant: Anakinra (Rekombinan IL-1 RA)

Yarışmalı İnhibisyon: Etanercept (Soluble TNF-reseptör füzyon proteini), rilonacept Direkt reseptör stimülasyon: Alefacept, romiplostin, abacetept (T-hücre kostimulasyon blokeri: sitotoksik T-lenfosit antijen 4’ün hücre dışı domaini ile füzyon yapmış Ig)

Fomivirsen, mipomersen, pegaptanib

İmatinib (anti Bcr-Abl, CD117, PDGFR), nintedanib (anti-FGFR), tofacitinib (anti-JAK)

Rituksimab: CD20 yüzey markerı taşıyan hücreleri hedef alan kimerik monoklonal antikor

A-Anti-Sitokin tedaviler: Proinflamatuvar sitokinlerin reseptörlerine bağlanmasını bloke ederler (Anti-TNF, anti-IL6, anti-IL1, anti-IL 12/23, anti-IL 17) B-Hücre odaklı tedaviler: Hastalıkta ilgili hücrelerin aktivasyonunu ve/veya çoğalmasını önler ya da kaldırır [rituksimab (B hücreleri), abatacept (T hücreleri)]

Anti-Tnf Tedaviler Etanercept (TNF reseptör füzyon proteini) Infliksimab (anti-TNF antikoru) Adalimumab (anti-TNF antikoru) Certolizumab pegol (anti-TNF Fab-PEG) Golimumab (anti-TNF antikoru)

Monoklonal Antikorlar ve Hedefleri

Monoklonal Antikorlar ve Küçük Bazı Moleküller ve İnfeksiyon Riskleri

Monoklonal Antikorlar ve Küçük Bazı Moleküller ve İnfeksiyon Riskleri

Yeni Biyolojik Ajanlar ile Tahmini Ağır İnfeksiyon Hızları



İnfeksiyon Riskinin Yaklaşık Düzeyi

TNF’nin İyi-Kötü Rolleri

İyi: TNF-alfa normal inflamatuvar, immün ve tümör sağ kalım yanıtları için biyolojik fonksiyonları regüle eder.

Hücre içi patojenler için (tbc, mantar ve listeria gibi) konağın granülomatöz konak savunması için ana yapılardan biridir. Bu da buna karşı olan ilaçlarla tetiklenen infeksiyon sorununu ortaya koymaktadır.

Kötü: TNF-alfa membrana bağlı TNF reseptörlerine bağlanır ve inflamatuvar artritte ilgili olan proinflamatuvar sürece aracılık eder.

TNF-Blokerleri

TNF Blokerleri

Mechanism of action Binds TNF or blocks TNF receptor

Approved indication RA, IBD, psoriasis

Infection risk (identified or theoretical)

•TB, NTM •Endemic mycoses •HBV less common •Leishmaniasis

Pre-treatment screening/prophylaxis (see Comments)

•LTBI •HBV

Etanercept, Infliximab, Adalimumab, Certolizumab, Golimumab

T Hücre Aktivasyonu ve Çeşitleme

T Hücre Aktivasyonu ve Çeşitleme

T Hücre Aktivasyonu ve Sitokin Üretimi

Abatasept Mechanism of action Modulates T-cell activation

Approved indication RA, JIA


•Not well described


•LTBI •HBV

Anti-CD52 Mekanizması

Alemtuzumab

Mechanism of action Anti-CD52, lymphocyte (T and B cell) depleting agent

Approved indication CLL


•CMV/HSV/ VZV/EBV •PCP •Parasitic infections •Fungal infections •HBV •Mycobacteria


•CMV/HSV/VZV •LTBI •HBV •PCP

IL-1 Reseptör Antagonisti

Anakinra Mechanism of action IL-1 receptor antagonist

Approved indication RA; cryopyrin-associated periodic syndromes; JIA; Still's disease


•Bacterial infections


•LTBI •HBV

B Lenfosit Uyarı Sistemi

B Lenfosit Uyarı Sistemi

Belimumab

Mechanism of action Reduces survival of B-cells (Inhibitor of B-lymphocyte stimulator)

Approved indication SLE


•HBV


•HBV

Proteazom İnhibitörleri

Proteazom İnhibitörleri

Bortezomib

Mechanism of action Proteasome inhibitor

Approved indication Multiple myeloma, mantle cell lymphoma


•HSV/VZV


•Consider HSV/VZV prophylaxis •HBV

İnterlökin-1 Reseptör Antagonisti

İnterlökin-1 Reseptör Antagonisti

Kanakinumab Mechanism of action Interleukin-1 B inhibitor

Approved indication Systemic Juvenile Idiopathic Arthritis, Periodic Fever Syndromes


•Reported infections includes aspergillus, non-tuberculous mycobacterial infections, CMV, VZV (data limited)


•LTBI •HBV

Terminal Kompleman İnhibitörleri



Ekulizumab Mechanism of action Terminal complement inhibitor

Approved indication PNH; aHUS


•Meningococcal infection


•Meningococcal vaccine prior to treatment •HBV

Alfa-4 İntegrin Antagonisti

Alfa-4 İntegrin Antagonisti

Natalizumab

Mechanism of action Antibody against alpha-4 integrin

Approved indication MS, Crohn's disease


•PML •Meningitis; encephalitis


•JC •HBV

Anti-CD20 Ajanlar

Ofatumumab Mechanism of action Anti-CD20 (different than rituximab)

Approved indication CLL


•HBV •PML


•HBV

Matür B Hücre Boşaltıcı/Tüketici CD20

Rituksimab

Mechanism of action Binds CD20 depleting mature B-cells

Approved indication RA, psoriatic arthritis, ANCA-associated vasculitis, CLL, NHL


•HBV •PML


•HBV




Tokilizumab Mechanism of action IL-6 receptor antagonist

Approved indication RA, JIA


•Peritonitis, GI infection


•LTBI •HBV

JAK3 Yolağı İnhibitörleri

Tofasitinib Mechanism of action Inhibitor of JAK3

Approved indication RA


•TB


•LTBI •HBV

IL-12 ve IL-23 İnhibitörleri

Ustekinumab

Mechanism of action Inhibitor of IL-12 and IL-23

Approved indication Psoriasis


•HBV •PML


•HBV •LTBI

Tahmini TB İnsidans Hızları, 2015

Dünya Sağlık Örgütü 2016. «http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/137094/1/9789241564809_eng.pdf» adresinden ulaşılabilir

Tüberküloz İnsidans ve İlaca Özgü Riskler M.tuberculosis’e bağlı hastalık önemli bir morbidite ve mortalite nedeni olmaya devam etmektedir. DSÖ’ye göre tüm dünyada tüberküloz sıklığı 9.6 milyon tahmini olgu olduğu tahmin edilmektedir. Anti-TNF ile ilişkili olarak gelişen ilk Tbc olgusu İNFL faz III. çalışmasında 1999 yılında bildirilmiştir. 2000 yılının başlarından bu yana biyolojik ajanların kullanılması ve kullanıma girmesi ile birlikte tbc sıklığının arttığı bildirilmektedir. 2001 Mayıs ayında infliksimab alan 70 hastada FDA Yan Etki Raporlama Sistemi tbc bildirmiştir. Olgularda tedavi başlamasını müteakip ortalama 12 hafta sonra tbc geliştiği bildirilmiştir; latent tbc infeksiyonu ve hastalığının tarama gereksinimini, özellikle yüksek endemi riski olan hastalardaki öneminin altı çizilmiş

Konak ve Geleneksel DMARD İle İlişkili

RA, PsA, As ve PSO Tanısı Olan Hastalarda Biyolojik İlaç Seçenekleri ve Tüberküloz Risk Kategorileri

Tüberküloz ve Biyolojik Tedavide Son Çalışmalar-(Anti-TNF-alfa tedavisi ile)

Yeni Biyolojik Ajanlar ve Tüberküloz

-İspanya: BIOBADASER (Spanish Society of Rheumatology Database on Biologic Products), 2000 yılında, uzun süreli takip edilen romatolojik hastalığı olan hasta Normalde tbc insidansı 21/100000, ancak infliksimab alan hastalarda 1893/100000 olmuştur. 2005 ve 2007’de takipler yapılmış; aktif tbc sıklığı 7 kat yüksek bulunmuştur. -2009’da Fransız RATIO çalışmasında; 69 tbc tanısı bildirilmiştir. mAb alan hastalarda etanersept alanlara kıyasla daha yüksek insidans artışı riski gösterilmiştir. -İngiltere veri bankasına göre (2010); 13 739 hata kayıt edilmiş; 3232’si DMARD almış, 10 712’si anti-TNF almış. Anti-TNF kolunda 40 olgu bildirilmiş, DMARD kolunda olgu saptanmamış. ADA ve INFL, ETA’ya göre daha yüksek riskli bulunmuş (136 ve 144 olay/100 000 yılda-ETA’da ise 39/100 000). -İNFL ve ADA gibi monoklonal antikorlar ETA’dan daha yüksek olarak tbc riski bulunmaktadır. -Certolizumab pelog ve golimumab çalışmalarında daha önceki anti-TNF tedavileri ile kıyaslandığında tbc reaktivasyon oranları daha yüksek olduğu gösterilmiştir. Etkin tarama ve profilaksi stratejileri düşük tbc prevalansı olan ülkelerde riski azalmıştır. RITUX ile PML risk artmış.

Tüberküloz Epidemiyolojisi

Tüberküloz Önlemleri -LTBC reaktivasyonunu düşük prevalansı olan ülkelerde hastalığın gelişmesi için baskın neden gibi gözükmektedir. -Aktif tbc tanısı konan hastaların da daha önceden LTBC tanısı konmuş olduğu not edilmiş. Büyük bir oranda; tarama testilerinin negatif olduğu, IGRA testi, PPD deri testi veya akciğer grafisi negatif olduğu saptanmış ve LTBC tanısının altını çizmenin her zaman çok doğru olmadığı vurgulanmıştır. Biyolojik ajanları başlamadan önce immünosüpresifler ile aktif tedavi durumunda yalancı negatif tarama testleri olasılığının önemi olduğuna değinilmektedir. Biyolojik ajanlar ve tbc riski hakkındaki erken raporlar tarama ve tbc profilaksisi hakkında kılavuz geliştirmeye yöneltmiştir. Bazı düşük tbc prevalanslı olan ülkelerde, tarama kılavuzları tbc insidansında azaltma başarısı göstermiştir.

Tüberküloz Dışı Mikobakteri Hastalığı

Biyolojik ajanlar gibi immünosüpresan ilaçlar Mycobacterium tuberculosis sıklığını artırdığı gibi tüberküloz dışı mikobakteri infeksiyonunu da artırdığı birkaç çalışmada bildirilmiştir. ABD’de tbc’nin düşük hızda olduğu yerlerde NTM’ler artıyor gibi gözükmektedir. SABER kohortu içinde, virus dışındaki fırsatçı infeksiyonlardan 80 olgunun %11’inin NTM olduğu bildirilmiştir. Tbc ve NTM hastalıkları arasında risk yapılabilmesine rağmen araştırmacılar NTM infeksiyonu (örn. ağır akciğer hastalığı) riski altında olan hastalarda biyolojik ajan reçete edilmemesi yönünde tercih edilmesi önerilmektedir. Bu konuda Kuzey Amerika sağlık organizasyonu ‘’Kaiser Permanente’’ Northern California genel nüfusun ve RA’lı ve TNF-i almamış grupla TNF-i almış gruplardaki NTM tahmini riski (74/100 000-yıl) kıyaslamışlar. Özellikle tbc’nin düşük prevalansa sahip olduğu ülkelerde, NTM’nin tbc’den daha öncelikli olarak anti-TNF başlanacak hastalarda dikkate edilmesi gerektiği bildirilmiştir. Bir KPNC çalışmasında, NTM’li hastaların daha yüksek bir oranında Tbc’li hastalara kıyasla öldükleri gösterilmiş. Bunun nedeni olarak, kısmen de olsa tbc tarama testlerine uyumun artmış olması, RA’lı hastaların akciğer NTM infeksiyonuna eğiliminin artmış olması veya akciğer NTM hastalığının tedavisinin güç olması ile açıklanmıştır. Bu alanda NTM hastalığının prevalansında artış olduğu gösterildikçe ek araştırmalara ihtiyaç var. Bu patojenlerin taraması için özgün bir test yoktur. Bu konuda farkında olmak önemlidir, özellikle kronik akciğer hastalığı olan RA’lı yaşlı hastalarda dikkat edilmelidir. Önlem olarak bir kemoprofilaksi güncel olarak yoktur.

Latent Tüberküloz ve Aktif Tüberküloz Açısından Biyolojik Ajanların Kullanımı

J Infect Dev Ctries 2016; 10(12):1278-1285

Herpes Zoster

İnsidans ve İlaca Özgü Riskler HZ, (Zona hastalığı) VZV’nin latent halden reaktive olduğunda gelişen uzun süreli

takiplerinde post-herpetik zonalji/nöralji gelişmesi önemli bir sekel olan hastalıktır.

ABD’de yılda 1 milyon HZ yeni vaka bildirilmektedir. Olguların önemli bir kısmı 50

yaşın üzerindedir.

Reaktivasyon yaşlılarda ve immünosüprese hastalarda VZV ile ilişkili hücresel

immünitenin azalması ile ilişkilidir.. Biyolojik ajanlarla HZ bildirimi sık olarak

yapılmıştır.

İlk olgu Alman RABBIT çalışmasında bildirilmiştir; INFL ve ADA ile ilgili bildirilirken ETA ile

olgu bildirilmemiştir.

İlk olgu Alman RABBIT çalışmasında bildirilmiştir; INFL ve ADA ile ilgili bildirilirken ETA ile

olgu bildirilmemiştir.

Aİ riski büyük ölçüde yaşa, komorbidite ve immünolojik duruma ve glukokortikosteroid kullanımına bağlı olarak gelişmektedir.

Herpes Zoster ve Biyolojik Tedavide Son Çalışmalar

Önlemler 2005’de ‘’Zona Önleme Çalışması’’ ile HZ hastalığında %61.1’e kadar azalma

gösterilmiştir; HZ olgularının insidansında %51.3 azalma, PHN sıklığında

%66.5’e varan ölçülerde azalma olduğu bildirilmiştir. Uygulamada Anti-TNF başlamadan önce ya da kesilmesinden sonra (≥4 hf) genellikle önerilmektedir. Son dönem çalışmalar bazı otoimmün hastalığı olan veya inflamatuar hastalığı olan (AI)

daha genç hastalardaki riskleri de ortaya koymayı hedeflemiştir. SLE hastaları en yüksek insidans hızına sahip iken (19.9/1000-yıl), IBH ve RA sonra

gelir. ACIP güncel önerilerinde 60 yaşın üzerinde olan hastalara HZ aşısı yapılmasını

önermekte olsa da bazı otoimmün hastalığı olan kişilerin yaşı genç bile olsa aşıdan faydalanacağı bildirilmiştir.

Pnömosistoz İnsidans ve İlaca Özgü Riskler Pneumocystis jirovecii 1940 sonrası ve özellikle AIDS’in görülmeye başladığı dönemlerde fırsatçı infeksiyon olarak sık görülmektedir.

Pnömosistoz ve Önlemler Anti-TNF alan hastalarda PCP ile ilgili olarak özel bir profilaksi önerisi yoktur. ABD ve Avrupa’da yapılan çalışmalarda bu hasta gruplarında PCP insidansının düşük olduğunu bildirmelerine rağmen Japonya’da yapılan gözlemsel çalışmaların anti-TNF tedavisi alan romatolojik hastalığı olan hastaların (özellikle erken tedavi döneminde) daha yüksek risk taşıdığı şeklinde sonuçlandığı bildirilmiştir. Hasta popülasyonu temel alınan hastalar arasındaki farklılıklar dikkate alındığında, hastaların büyük bir kısmında hem tedavi hem profilaksi amacıyla kotrimoksazol verilmesinin biyolojik ajanlarla birlikte uygulanmasını gerektirmediği yönünde karar verilmiştir. Şimdiye kadar ortaya konan bildirilerin ışığında, kotrimoksazol profilaksisinden fayda görebilecek bir alt grup analizi için ek ve detaylı-büyük çalışmalara gereksinim olduğu açıktır.

Histoplasmoz Biyolojik tedavi kullanımı ile birlikte ortaya çıkan en yaygın görülen fırsatçı infeksiyon Histoplasma capsulatum mantarıdır. Özellikle anti-TNF alan hastalar arasında bildirilmiştir. Bunlar arasında da en sık bildirilen de infliksimab’dır. Histoplasmoza ait erken sürveyans sistemi endemik bölgelerde gerçekleştirilmiş olup BT’nin ilk dozundan 1 hafta ile 6 ay’a kadar olan süre içinde bildirilmiştir (ABD’de Orta-Batı, Ohio nehri vadisinde ve Güneydoğu ABD’de). RA’lı hastalardan histoplasmoz gelişen 26 olgudan %60’ı BT’ye maruz kalmıştır.

Koksidiodomikoz Özellikle INFL alan hastalarda sıklığının arttığı bildirilmiştir.

Anti-TNF Başlarken; I-Bazal olarak latent tbc varlığı araştırılmalı -PPD veya IGRA -AC grafisi II-Eğer gerekirse LTBC için tedavi başla (Uygun süre tedavi alana kadar rejim bekletilmesi önerilir) III-Latent infeksiyonlar için intraselüler bakterileri gözden geçirmek gereklidir; endemik bölgelerde koksidiyomikoz ve histoplazmoz IV-Yaşa göre malignite taraması önerilebilir. V-Aktif tedavideki tüm hastalara aktif infeksiyon açısından tarama (HBV) -HBsAg, AntiHBs Ab, AntiHBc IgG, HBV DNA - AntiHBc IgG (antiHBs-Ab pozitif olsa bile): HBV DNA bakılmalı - HBsAg pozitif ise; KULLANMA, KULLANACAKSANIZ anti-HBV ilaç başlanmalı ve HBV DNA yakın takip edilmelidir. VI-Hastaya tedavi başlama kararı verilince önceden anamnezi, ateş düzeyi ve kan basınçları da incelenmelidir. VII-Başlamadan 2 hafta öncesine kadar canlı aşı olması önerilmez

HBV

Kronik B hepatiti olan hastalarda; reaktivasyon ve HBV alevlenmesi nedeniyle kemoprofilaksi uygulanmalıdır.

HBsAg, Anti-HBs ab, AntiHBC total, HBVDNA

HBsAg negatif, anti-HBs Ab pozitif olanlarda risk en düşük

• Anti-HBs Ab pozitif olsa bile Anti-HBc total pozitif ise KC fonksiyonu testi kontrolü

• HBsAg pozitif ise eğer kemoprofilaksi verilmemişse kontrindike, verilmiş ise kullanılabilir ve tedavi sonrası 12 ay olmak üzere verilir. HBV DNA yakından takip edilmelidir.

Pratik Noktalar • Anti-TNF tedavi alan hastalar tedavinin özellikle erken

döneminde ağır infeksiyon geliştirme riskleri yüksektir.

• Riskler 6 ay ve üzerinde tedavi almış olan hastalarda ve düşük doz steroid alması gereken hastalarda azalmıştır.

• İnfliksimab ile tedavi edilmiş hastaların etanersept ve adalimumab ile kıyaslandığında ağır infeksiyon gelişme olasılığı daha yüksektir.

• Solunum yolu infeksiyonları ve deri/yumuşak doku infeksiyonları ağır infeksiyonların gelişmesi açısından en riskli alanlardır. Diğer sistem tutulumları kemik ve eklem infeksiyonları ile idrar yolu infeksiyonlarıdır.

Pratik Noktalar • Biyolojik ajanlarda dozların artması ile birlikte

ağır infeksiyon görülme durumu artmaktadır.

• Kombinasyonların ağır infeksiyon riskleri, kabul edilemeyecek ölçüde yüksek olup yararı da artmamaktadır, bu yüzden önerilmez.

• İnfliximab ve adalimumab monoklonal antikorları etanersept’den TB reaktivasyonu açısından daha yüksek riske sahiptir.

• Sertolizumab pegol ve golimumab ise önceki anti-TNF’lere kıyasla yüksek tbc riski var.

Dinlediğiniz için teşekkür ederim

Documents

Biyolojik Ajanlar ve İnfeksiyonlar - buhasder.org.tr · Giriş Bilgileri Sitokinler (Otokrin, Parakrin ve Endokrin Eylemleri) Sitokinlerin Rolleri/Görevleri –Redundansi –Sinerjizm