1

Biokjemi, immunologi og psykiatri – en sammenheng?

Solveig Klæbo Reitan

St Olavs Hospital / NTNU

Solveig.Klebo.Reitan@stolav.no

2

Disposisjson

• (biokjemi, immunologi)

• Psykiatri

• Psykoimmunologi og immunopsykiatri– Teoretiske modeller

– Kliniske indikasjoner, bevis (?)

– Kliniske implikasjoner

• Fremtiden?

3

• Angst• Depresjon• Mani• Psykose• Tvangssymptomer• Personlighetstrekk• Fiendtlighet, aggresjon • Tics oa nevrologiske tegn• Bevissthetsnivå• Kognitivt nivå• Hukommelse – demens• Interaksjon

Listen er ikke uttømmende

Psykiatri

4

Psykiatri

7

Somatikk eller psykiatri?• Svette

• Kuldefølelse, skjelving

• Hodepine

• Muskelsmerte

• Apetittap

• Irritabilitet

• Trøtthet

• Svakhet / slitenhet / fatigue

• Høy puls

• Skvetten / skjelven

• Muskelsmerte

• Magesmerte

• Apetittap

• Irritabilitet

• Slitenhet, svakhet, fatigue

• Trøtthet

• Dyspne

8

Psyken og immunsystemet?

Psykiatri Immunsystemet

Celler

AbCytokiner

plasma

T

B MøT

T

Chemokiner

?

9

Feber, termostat i hjernen

10

Hva annet sitter midt inne i hjernen?• Limbiske system

– Angst, frykt

– Glede

– Begjær

– Sinne

– Lyst

11

Sammenheng psyke – immunsystem?

Psykiatri?

12

Psykiatri påvirke immunaktivitet1 Døgnvariasjon cortisol; friske og deprimerte

18:00 00:00 06:00 12:00 18:00

Normal Deprimert

Cor

tisol

nivå

Tidspunkt på døgnet

Stress

13

Psykiatri påvirke immunaktivitet2 Vagusnerven til milt (PSNS, Ach)

14

Immunaktivitet hos psykiatriske pasienter

• CSF analyser av cytokiner– IL-1

– IL-6

– IL-8

– TNFα

= indikatorer på immunaktivitet,

Lindqvist et al 2009

Suicidforsøk, ulike diagnoser, n=63

Frisk kontroll, n=47

15

Table 2. IL-1, IL-L6, IL-8, and TNF- Concentrations in CSF and Plasma (pg/mL), Mean SEM in Suicide Attempters and Control Subjects and Classified According to Diagnosis and Violent Suicide Attempt

n IL-1 IL-6 IL-8 TNF-α

All Patients CSF 63 .08 ± .01 1.97 ± .83a 23.70 ± .85 .15 ± .01Control CSF 47 .07 ± .01 .64 ± .09 23.10 ± .97 .13 ± .01

All Patients Plasma 33 1.35 ± .39 5.19 ± .64 3.72 ± .41 6.16 ± .53

MDD CSF 19 .06 ± .01 3.76 ± 2.65b 25.07 ± 1.64 .16 ± .01AD CSF 12 .11 ± .03 .83 ± .16 25.16 ± 2.08 .14 ± .01Depression NOS CSF 13 .07 ± .01 1.94 ± 1.14 23.14 ± 2.08 .13 ± .01

Violent Attempt CSF 16 .07 ± .01 5.26 ± 3.21c 21.57 ± 1.77 .15 ± .02Nonviolent Attempt CSF 47 .08 ± .01 .85 ± .08 24.43 ± .95 .15 ± .01Patients were diagnosed with MDD, AD, and depression NOS. The data for IL-1 and IL-6 were nonnormally distributed, and the natural logarithms were used for all statistical analyses.

AD, adjustment disorder; CSF, cerebrospinal fluid; IL, interleukin; MDD, major depressive disorder; NOS, not otherwise specified; TNF, tumor necrosis factor.A Student t test, all patients (CSF) vs. control subjects (CSF), p .001.B One-way analysis of variance, Bonferroni-Dunn post hoc tests, MDD vs. control subjects, p .002.C One-way analysis of variance, Bonferroni-Dunn post hoc tests, violent vs. nonviolent suicide attempters, p.004;violent suicide attempters vs. control subjects, p .001.

Lindqvist et al 2009

16

Cytokinmåling (IL6) ved suicidforsøk

0

2

4

6

Ctr Alle pas AD NOS Depr MDD Voldelig

17

Cytokinmåling ved depresjon og ECT

0

25

Dag 0 Dag 34

Frisk ECT SSRI

Hestad, Tønset et al 2003

15 friske

23 deprimerte

TNF i serum målt

15 får ECT (7-12 x)

8 får antidepressiva

Dag 0

TN

F i

seru

m, p

g/m

l

18

Psykoimmunologi el immunopsykiatri

Psykiatri Immunsystemet

Celler

AbCytokiner

plasma

T

B MøT

T

Psykoimmunologi

Chemokiner

Immunopsykiatri

19

Psykoimmunologi

Psykiatri Immunsystemet

Celler

AbCytokiner

plasma

T

B MøT

T

Psykoimmunologi

Chemokiner

20

Multippel sklerose (MS)• MS; uhensiktsmessig immunangrep på myelin (demyeliniserende)

Myelincelle

MHCI med MBP: tolkes som fremmedDNA

Drap

Autoreaktiv CD8+ cytotoxisk T-celle

/ drepercelle

21

Multippel sklerose (MS)

• 1980 – 1996, Danmark, register barnedødsfall (= psykisk traume foreldre):– Foreldrepar til døde barn inkludert; 21.062

– Kontrollforeldrepar; 293.745

• MS-diagnose hos all inkluderte tatt ut av helseregister 1997

Li et al 2004 Neurology

22

Psykoimmunologi

Psykiatri Immunsystemet

Celler

AbCytokiner

plasma

T

B MøT

T

Psykoimmunologi

Chemokiner

Ekstremt stress, miste barn

Dysreguleringimmunsystem, MS

23

HR for Multippel sklerose hvis mistet barn

0

0,5

1

1,5

2

2,5

Kontroller Alle tapt barn Brått ForberedtLi et al 2004 Neurology

2,13

1,331,56

1,00

24

Mobbing i barndommen og inflammasjon

1420 barn og ungdommer (9-21 år)

CRP målt

Intervjuetom mobbing

Opptil 9 møtepunkter(Gjennomsnitt 5)

Sammenhengmobbing ogCRP (inflammasjon)?

Copeland 2014

25

Mobbing i barndommen og inflammasjon

Copeland 2014

Tolkning: Ofre i mobbesituasjoner høyere CRP. CRP-nivåer stigende med antall mobbesituasjoner

26

Immunopsykiatri

Psykiatri Immunsystemet

Celler

AbCytokiner

plasma

T

B MøT

T

Chemokiner

Immunopsykiatri

27

IFNα til mennesker med HCV, psykisk frisk

Majer, Welberg, Capuron, Pagnoni, Raison, Miller 2008

12 får ikke behandling

20 IFNα‐behandlede

Før start:MADRSMFI

”Visit 1”

Etter 12 uker:MADRSMFI

”Visit 2”

28

Majer, Welberg, Capuron, Pagnoni, Raison, Miller 2008

Utdrag: A. Ingen behandling B. IFNα .

αStart 12 uker senere Start 12 ukers behandl

MADRS 4.0 (5.1) 3.2 (3.7) 4.7 (5.5) 12.8 (10.0)a,* MFI Total 42.8 (15.3) 37.7 (16.0) 40.5 (14.7) 59.8 (21.3)a,*

IFNα til mennesker med HCV

29

IFNalfa og MADRS / MFI

30

Effekt av cytokin på aggresjon, kattKatt med hjerne

Aggresjon;

Skyte rygg

Frese

Dilaterte pupiller

Spre klør

Motorisk angripe (slå, fange bytte etc)

Mm

Siegel et al Curr Neuropharm 2007, 5:135-147

31

Cytokiner intracerebralt (microinjeksjon)

Kattehjerne, hypothalamus el PAG

cytokin

Aggresjon

a) Cytokin + cytokinhemmer

b) Cytokin + anti-GABA el anti-5-HT

Ikke Aggresjon

32

Immune systemet og Psykoser, Tilnærming

25 års

Navlestrengsblod: Abs mot virus og lignende, cytokin, kynurenin

Schizofreni hos avkom

Inflammasjon, LPS

Ctr

Avkom:

Open field activity

Learning, memory Histology of brain

Navlestrengsblod

Mus gravis i 1st, 2nd og 3rd trimester:

Schiz Ctr

Analyse for cytokin, kynurenin etcCSF el

blod

33

IL-6 and TNFα in Sch

T1 Sch in exacerbation, n=43

T2 Sch in remission

Healty control, n=29

Medication; anpsychotic, mood stabilizer, Bzo

6 weeks

? Level of cytokines

• Changed IL-6 and TNFα trate, not state• No effect of FGA, SGA or cloz• TNFα more normalized if mood stab

added

Dunjic-Kostic et al 2013

34

Kynurenin hos schizofreneCSF fra 28 schizofrene menn (3 på nevroleptika) og 17 friske kontroller

Nivå kynurenin målt

Engberg et al 2001

35

Influensaepidemi, hungersnød gravide: Økt forekomst schizofreni hos avkom

36

Immune systemet og Psykoser, Tilnærming

25 års

Navlestrengsblod: Abs mot virus og lignende, cytokin, kynurenin

Schizofreni hos avkom

Inflammasjon, LPS

Ctr

Avkom:

Open field activity

Learning, memory Histology of brain

Navlestrengsblod

Mus gravis i 1st, 2nd og 3rd trimester:

Schiz Ctr

Analyse for cytokin, kynurenin etcCSF el

blod

37

Inflammasjon i fosterliv og schizofreniMeyer et al Brain Beh Imm 2010: PoliIC sv skaps dag 9 (av 21) gir utviklingsfeil som ved schizofreni, ikke dag 17(av 21)

Konklusjon: infeksjon tidlig i svangerskap kan gi schizofrenligende endringer i hjernen hos mus

38

Psykiatri og immunprofil

• Depresjon og angst: IFN, TNF Th1-profil

• Schizofreni (psykose?): IL4, TGF (↓TNF) Th2-profil

39

Immunsystemet kan påvirke psyken

Psykiatri Immunsystemet

Celler

AbCytokiner

plasma

T

B MøT

T

Chemokiner

Immunopsykiatri

40

Hjerneceller, nevrotransmittorer, biokjemi

Nevrotransmittorer (eks serotonin) overfører nervesignal biokjemisk mellom nerveceller

41

1. Cytokiner binder reseptorer på nevroner, som nevrotransmittorer

Reseptor for nevrotransmittor

Transmittor / ligand (+/-)

Reseptor for cytokin

Cytokin x (+/-)

42

IFN-effekter på målceller

IFNRIFN

IFN

IFN

IFNDNA

Celle

Cytokiner: IL2, TNF, IFN

(pro-inflammatoriske)

MHC I

Kinaser: JAK - STAT

IDO

1

2

3

43

Serotonin

L-Tryptofan

Kynurenin → Quinilonsyre

IDO

Påvirke nivå nevrotransmitter og andre nevrotrope stoffer

DNA

RNA

Protein

Tryptofan oa aminosyrer

Kynureninsyre3-OH-kynurenin

IFNRIFN

Celle

Kinaser: JAK -STAT

IDO 3

44

L-Tryptofan

(Serotonin)

Indoleamin-2,3-dioxygenase

Kynurenin→ Quinolinsyre

IFN o.l

+

+

Øket IFN → Øket IDO

(IDO)

DNA

RNA → økt tRNA: apoptose

(Tryptofan) oa aminosyrer

(Protein) Kynureninsyre3-OH-kynurenin

Mangel

45

2. Cytokiner påvirker nivå nevrotransmittor• ↓ serotonin

– Angst?

– Depresjon?

• ↑ kynurenin og quinolin (ligner PCP / englestøv / ketamin / ketalar)– Nevrotoksisk?

– Psykose?

46

Chemokiner

Får celler til å vandre

Skadet vev

Leucocyte m cc-receptor

CC

CC-R

47

3. Cytokine og chemokin påvirker hjernecellers vekst, forbindelser Meyer et al 2007

neuron

Neurotropic factors

cytokines

glia

e.c. matrix

48

4. Antistoffer kan binde nevroner / reseptorer

49

4. Antistoff binder nevroner

• Binde reseptorer– Blokkere

– Stimulere

• Inflammasjon, vevsskade (autoimmun)– PANDAS

– Autoimmun encephalitt

– Limbisk encephalitt

– anti-NMDA-R: ligne schizofreni

– Onconevronale

– SLE

– Andre autoimmune?

50

Praktiske konsekvenser?

• Psyken kan påvirke immunsystemet

• Immunsystemet kan påvirke psyken

• Og så?

51

Psyke påvirke immunsystem

• Forebygge inflammasjon og sult i tidlig svangerskap

• Oppmerksomhet på immunsykdom (forverret / utløst) ved alvorlig psykisk lidelse

52

Autoimmune sykd, schizofreni og BP

Autoimmun sykdom Bipolar lidelseForsinket relativ risiko

SchizofreniForsinket relativ risiko

Thyreotoksikose 1,5 2,1*

Guillain-Barré syndrom 2,4* 2,2*

Crohns sykdom 1,8* 1,7*

Autoimmun hepatitt 3,0* 5,6*

Enhver av de 30 autoimmune sykdommene

1,2* 1,3*

*CI inkluderte ikke 1, signifikante funn.

Tolkning: Flere autoimmune sykdommer ga økt risiko for utvikling av schizofreni og bipolar lidelse senere i livet.

53

Psyke påvirke immunsystem• Ta på alvor psykiatriske problem ved inflammasjonssykdom – ikke

bare psykologisk

• Behandlingsresistent eller utypisk psykiatrisk lidelse: inflammatorisk årsak?– Kunnskap

– Somatisk utredning «en gang til»

– Lab

– Anti-nevronale antistoffer

– Annet?

• Immunoterapi ved psykiatriske symptomer

54

Psykofarmaka immunmodulerende• Clozapine

– ↓ WBC 1% agranulocytoses

– Eosinophilia

– 50% transient fever (fever cytokine mediated)

– Myocarditis, pancreatits, parotitis

• Phenotiazines– Agranulocytoses, tromobocytopenia

– SLE

• Altered cytokine profiles after antipsychotic treatment

• In vitro antipsychotics change cytokine production in immune cells

Antipsychotics

CytokinesImmune cells

55

Celecoxib + antipsykotika

• 2002 Risperidon 25 pts and Risperidon + Celecoxib 25 pts

• 2010 Amisulpride 25 pts and Amisulpride + Celecoxib 24 pts, newly diagnosed

• Cox2-inhibitor significant add on effect in antipsychotic treatment

Amisulpride +

Muller et al 2002, 2010

56

2,5 mg ip 7,5 mg ipplacebo

Ibudilast (NSAID)

57

Asanuma et al

NSAID (ketopropfen) reverserer metamfetamins skade på striatum

58

Immunologi og psykiatri• Psykoimmunologi

• Immunopsykiatri– Cytokiner, kjemokiner, kunurenin

• Svangerskap / barndom og Voksne

• Inflammasjon, infeksjon, microbiota

– Autoantistoffer, evt cellemediert?

• Kliniske implikasjoner– Forebyggingsfokus

– Komorbiditet ved psykiatri og ved inflammasjon

– Oppmerksomhet ved utypiske forløp

– Immunbehandling der immunologisk årsak (plasmaferese, evt immunmodulerende?)

• Krever mer forskning