Journal of Biotechnology 124 (2006) 629–639

Review

Bioinformatics database infrastructure for biotechnology research

Eleanor J. Whitfield ∗, Manuela Pruess, Rolf ApweilerEMBL­EBI, Wellcome Trust Genome Campus, Hinxton Hall, Hinxton, Cambs CB10 1SD, UK

Received 14 October 2005; received in revised form 6 March 2006; accepted 3 April 2006

Abstract

Many databases are available that provide valuable data resources for the biotechnological researcher. According to theircore data,   they can be divided  into different  types.  Some databases provide primary data,   like all  published nucleotidesequences, others deal with protein sequences. In addition to these two basic types of databases, a huge number of morespecialized resources are available, like databases about protein structures, protein identification, special features of genesand/or proteins, or certain organisms. Furthermore, some resources offer integrated views on different types of data, allowingthe user to do easy customised queries over large datasets and to compare different types of data.© 2006 Elsevier B.V. All rights reserved.

Keywords: Bioinformatics; Nucleic acid database; Protein database; Genomics database; Proteome database

Contents

1.   Introduction . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  630 2.Nucleotide sequence databases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  630 2.1.

EMBL/DDBJ/GenBank . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  630 2.2.RefSeq . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   631 2.3.

Ensembl . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  631 2.4.   Genomereviews . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   632 3.   Protein sequence

databases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   632 3.1.GenPept . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  632 3.2.   Entrez

protein . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  632 3.3.UniProt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   632

4. Specialized databases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 633 4.1.

Model organism databases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 633

∗ Corresponding author. Tel.: +44 1223494680; fax: +44 1223494468.

E­mail address:  eleanor@ebi.ac.uk    (E.J. Whitfield).

0168­1656/$ – see front matter © 2006 Elsevier B.V. All rights 

reserved. doi: 10.1016/j.jbiotec.2006.04.006

630 E.J. Whitfield et al. / Journal of Biotechnology 124 (2006) 629–639

5. Protein identification databases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 633 5.1.GO/GOA . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 633 5.2.IntAct . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 634 5.3.SWISS­2DPAGE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 634 5.4.PRIDE . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 634 5.5.ChEBI . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 634

6.   Structure databases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   635 6.1.Protein data bank . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  635 6.2.

Cambridge structural database . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   635 6.3.   RESID . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   635 7.   Special features

databases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   635 7.1.   IntEnz. . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  635 7.2.   TRANSFAC . . . . . . . . . . . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   636 7.3.   EPD . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .

. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   636 7.4.IMGT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  636

8.   Integrated and comparative databases . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  636 8.1.InterPro . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   636 8.2.

International protein index . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   636 8.3.   Integr8 . . .. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .   637 9.

Discussion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  637References . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . .  637

1.  Introduction

If   you   knew   that   thujone,   a   terpenoid   found   inwormwood oil, gave absinthe, an emerald green liquor,its particular flavour and was the active component ofits claimed toxicity (Hold¨ et al., 2000), you may wantto   investigate   its   ability   to   bind   to   the   gamma­aminobutyric acid A receptors or GABAA receptors inour   brain   (Kash  et   al.,   2004),  which   can  bring   on   anumber of brain disorders.

To do this, you can query the many databases that areavailable   in   the   public   domain   provided   by   aca­demic,bioinfomatic and non­academic institutes. They range fromsimple   sequence   repositories   with   broad   domains   ofinterest, storing data with little or no manual interventionand therefore minimal detail, to expertly curated databasesthat cover all sequenced species and in which the originalsequence   data   is   enhanced   by   the  manual   annotation  offurther information. While all databases strive for completecoverage within their chosen scope, the domain of interestfor some users can transcend those of individual resources.This may reflect the users wish to combine different typesof information or from the inability of a single resource tocontain the full  details of every query. It is  important to

provide   the   users   ofbiomolecular   databaseswith a degree   of   integration

between these resources,as by nature they are allconnected in a scientificsense   and   each   one   ofthem provides importantdata   to   under­standingbiological complexity.

2.  Nucleotide sequence databases

Primary   nucleotidesequence   databases   areessen­tial   to   providesequences to the user asquickly   as   possible.These   databases   addlittle   or   no   addi­tionalinformation   to   thesequence   records   theycon­tain.   Theredundancy   of   data   andthe   fact   that   entries   in

EMBL/DDBJ/GenBank   records   cannot   be   updated,corrected   or   amended  without   the  permis­sion  of   theoriginal   submitter   has   led   to   the   creation   of   severalsecondary   nucleotide   sequence   databases.   Thesedatabases   augment   the   annotation   of   completelysequenced   genomes   and   are   continually   being   devel­

oped   and   improved,providing   the   user   withaccurate  and maintaineddatasets.

2.1. 

EMBL/DDBJ/GenBank

The   InternationalNucleotide   SequenceDatabase   (INSD)collaboration  provides   aprimary nucleotide

E.J. Whitfield et al. / Journal of Biotechnology 124 (2006) 629–639 631

sequence repository for the public domain. It is anarchive database that allows submissions from anumber   of   resources   including   individualresearchers,   genome   sequencing   projects   andpatent   applications,   and  updates   to   entries   fromthe original submitters. INSD is a joint effort ofthree partner databases; DNA Data Bank of Japan(DDBJ)   (Tateno   et   al.,   2005)   at   the   NationalInstitute   of   Genetics   (NIG),   EMBL   NucleotideSequence Database (EMBL) (Kanz et al., 2005) at

the   European   Bioinformatics   Institute   (EBI)  (

Brooksbank  et  al., 2005) and GenBank (Bensonet  al.,   2005)   at   the   National   Centre   ofBiotechnology  Information   (NCBI)   (Wheeler   etal.,   2005).   The   three   organisations   synchronizetheir   data   on   a   daily   basis   to   achieve   optimalsynchrony and ensure world­wide coverage of allnucleotide   sequence   entries.EMBL/GenBank/DDBJ   records   includeindividual   genes,   whole   genomes,   RNA,   third­party annotation, expressed sequence  tags, high­throughput   cDNAs   and   synthetic   sequences.Large­scale   genomic   sequencing   has   led   to   theexponential   growth   of   these   repositories,   withover   59,828,564   records   and   109,825,661,925nucleotides   in   EMBL   release   84   of   September2005. Due to its completeness and standing as aprimary data provider, EMBL/DDBJ/GenBank isthe   initial   source   for   many   molecular   biologydatabases. Protein sequence entries can be derivedfrom   the   translation   of   the   coding   sequenceannotation in a nucleotide entry.

2.2. RefSeq

The   Reference   Sequence   (RefSeq)   collection(Pruitt  et   al.,   2005)   aims   to   provide   acomprehensive, inte­grated, non­redundant set ofsequences,   including   genomic   DNA,   transcript(RNA), and protein products,  for major researchorganisms. RefSeq is based on data derived fromEMBL/DDBJ/GenBank   supplemented   byadditional   sets   of   curated   or   predicted   data   inorgan­isms   of   particular   scientific   interest.   The

aims of the RefSeq collectioninclude:   explicitly   linkednucleotide   and   proteinsequences,   updates   to   reflectcurrent   knowl­edge   ofsequence data and biology andongoing   cura­tion   by   NCBIstaff   and   collaborators   withreview   status   indicated   oneach record. However, most ofthe   entries   are   automaticallygenerated without any manualinter­vention or  annotation  sothis   database   should   still   beviewed  mainly  as  a   sequencerepository. Release 13 of

September   2005   includes1,899,454   proteins   covering3060 organisms.

2.3. Ensembl

An example of a secondarynucleotide   sequence   genomicdatabase is Ensembl (Hubbardet   al.,   2005).   This   is   a   jointproject   of   the   EBI   and   theWellcome   Trust   SangerInstitute (WTSI) to  develop asoftware system that producesand   maintains   fast   automaticannota­tion   of   raw   genomicsequence on selected metazoangenomes.   Ensembl   is   acomprehensive   source   ofstable   annotation.   Genes   areannotated on evidence derivedfrom   known   protein,   cDNAand   EST   sequences.   Novelgenes   are   determined   by   thegene   build   system,   thisincorporates   a   wide   range   ofmethods   including   ab   ini­tiogene   predictions,   homologyand   gene   prediction   HMMs.All genes can be visualised thecontext   of   the   genome,mapping   genes   to   transcriptsto proteins. Data is augmentedwith alternative transcript andprotein splice patterns, dbSNPdata   and   DAS   tracks   ofexternal   databases.   The   genebuild   pipeline   is   constantlybeing   developed   to   improvepredictions   and   generatesregular   new   versions   of   thegenomes.   Release   34   inSeptember   2005   includes   8mammalian   species,   6chordates   and   5   othereukaryotes.

The   Distributed   Annotation   System   (DAS)(Dowell  et al., 2001) specification was originallydesigned to  allow the feature data for biologicalmolecules  to be served in relation  to a genomicsequence. The DAS server system is conceptuallya reference server, pro­viding sequence data andits   annotations,   and   an   anno­tation   server,providing   coordinates   for   each   feature   andindicates   a   suitable   DAS   reference   server   fromwhich   the   corresponding   sequence   can   beobtained. A DAS client is a powerful applicationthat   is  able   to  connect   to  at   least  one reference

server   and   any   number   ofanno­tation servers and mergethe   information   from   theseservers in a unified display.

The   Vertebrate   GenomeAnnotation   (Vega)   database(Ashurst   et   al.,   2005)   isanother   genomic   database;   acommunity   resource   forbrowsing   manual   annota­tionof   finished   sequences   from  a

variety of vertebrate genomes,including  human,  mouse,  dogand   zebrafish.   Vega   displaysonly manually annotated genestruc­tures   built   usingtranscriptional   evidence,which can be examined in thebrowser.   The   University   ofCalifor­nia   Santa   Cruz(UCSC)   Genome   Browser(Karolchik

632 E.J. Whitfield et al. / Journal of Biotechnology 124 (2006) 629–639

et al., 2003) provides access to thereference   sequence  and   workingdraft   assemblies   for   a   largecollection   of   genomes.   TheGenome   Browser   zooms   andscrolls   over   chromosomes,showing   the   work   of   annotatorsworld­wide.   The   Gene   Sortershows   expression,   homology   andother   information   on   groups   ofgenes that can be related in manyways.   The   NCBI’s   Entrez   MapViewer   (Wheeler   et   al.,   2005)provides   special   brows­ingcapabilities   for   a   subset   oforganisms in Entrez genomes. MapViewer   allows   you   to   view   andsearch   an   organism’s   completegenome,   display   chromosomemaps, and zoom into progressivelygreater levels of detail, down to thesequence   data   for   a   region   ofinterest.

2.4. Genome reviews

The   goal   of   the   GenomeReviews   (Kersey   et  al.,   2005)project is to provide an up­to­date,stan­dardised and comprehensivelyannotated   view   of   the   genomicsequence   of   organisms   withcompletely   deci­phered   genomes.Each   Genome   Review   representsan enhanced version of the originalsequence   of   a   completechromosome   or   plasmid,   withadditional   annotation   importedfrom data sources that include theUniProt   knowledgebase,   GO,   theGOA   (GO   Annotation)   project,InterPro,   and   HoGenom.   Cross­references to 18 databases are alsoprovided.   Annota­tions   usedinconsistently   among   the   originalsubmis­sions   have   been

standardised   (forexample   rRNA   andtRNA   annotations)and deleted in caseswhere the cov­erageis   low,   making   iteasier   to   comparedata   across   severalgenomes.   The   datais   completelysynchronised   withthe   fortnightlyUniProtKB   releasesand   evidence   tagsare attached to mostfeature   qualifiersindicat­ing   theprimary   source   ofthe   information.Release   36   ofSeptember 2005 has239   completeprokaryote genomes,represented   in   420entries.   Furtherreleases will see theaddition   ofeukaryote   genomes,the   first   beingSaccharomycescerevisiae,   betterrepresentation   ofpseudogenes,   andcomputationalanalysis   to   identifyncRNAs.

3.  Protein sequence databases

Several   proteinsequence   databasesact   as   repos­itoriesof protein sequencesand, like the primary

nucleotide   sequencedatabases,   these   areessential   to   providethe sequences to theuser   as   quickly   aspossible.   Thesedatabases   add   littleor   no   additionalinforma­tion   to   thesequence   recordsthey   contain   andgenerally   make   noeffort   to   provide   anon­redundantcollection   ofsequences   to   users.When   additionalinformation   isannotated   to   asequence,   thisgreatly increases thevalue of the resourcefor   users.   Expertbiologists   val­idatesuch   curated   databefore   being   addedto   the   databases   toensure   that   the  datain   these   collectionsis   highly   reliable.There is also a largeeffort   invested   inmaintaining   non­redundant   datasetsby   compiling   allreports   for   a   givenprotein   sequenceinto a single record.

3.1. GenPept

The   GenBankGene   Products   databank   (GenPept)(Wheeler   et   al.,2005)   is   producedby   the   NCBI.

Entries in the database are derivedfrom   translations   of   the   codingsequences   contained   in   thecollabora­tive  nucleotide   databaseand   contain   minimal   anno­tation.The annotation in a GenPept entryhas   been   extracted   from   thecorresponding nucleotide entry andthe   database   does   not   containproteins  derived  from amino acidsequencing.   The   database   isredundant as multiple records mayrepresent each protein; no attemptis made to group these records intoa single database entry.

3.2. Entrez protein

Entrez   protein,   a   sequencerepository  also  produced  by  NCBI,

is   compiled   from   avariety  of   sources.   Italso   containssequence   data   fromtranslations   of   thecod­ing   sequencescontained   in   thecollaborativenucleotide   databaseas   well   as   proteinsequences   submittedto   Pro­teinInformation Resource(PIR),UniProtKB/Swiss­Prot,   ProteinResearch   Foundation(PRF)   and   ProteinData   Bank   (PDB).

Additionalinformation   exists   asit   has  been  extractedfrom   the   manuallycurated   databasessuch   asUniProtKB/Swiss­Prot.   As   withGenPept,   thesequence collection isredundant.

3.3. UniProt

The   UniversalProtein   Resource(UniProt) (Bairoch  etal.,   2005)   is   acomprehensivecatalogue of data

E.J. Whitfield et al. / Journal of Biotechnology 124 (2006) 629–639 633

on   protein   sequence   and   function,maintained   by   the   UniProtconsortium.   The   consortium   is   acollabora­tion of the Swiss Instituteof   Bioinformatics   (SIB),   theEuropean   Bioinformatics   Institute(EBI),   and   the   Protein   InformationResource   (PIR).   UniProt   is   com­prised of three components.  Firstly,the   expertly   curated   UniProtKnowledgebase (UniProtKB) whichwill   con­tinue   the   work   ofUniProtKB/Swiss­Prot,   UniPro­

tKB/TrEMBL ( Boeckmann  et  al.,2003)   and   PIR   (Wu  et   al.,   2003).UniProtKB/Swiss­Prot is a manuallyannotated database with informationextracted from literature and curator­evaluated computational analy­sis. Itcontains   a   minimal   level   ofredundancy   and   a   high   level   ofintegration   with   other   databases.UniPro­tKB/TrEMBL   contains   thetranslations of all cod­ing sequencespresent   in   the   collaborativenucleotide database and also proteinsequences   extracted   from   theliterature   or   submitted   toUniProtKB.   Entries   are   enrichedwith   automated   classification   andannota­tion.   Records   are   awaitingfull   manual   annotation.   PIRproduced   the   Protein   SequenceDatabase   (PSD)   of   functionallyannotated  protein   sequences,  whichgrew   out   of   the   Atlas   of   ProteinSequence and Structure (1965–1978)edited   by   Margaret   Dayhoff.   PIR­PSD is now an archive database asall sequences and annota­tions havebeen   integrated   into   UniProtKB.Secondly,   the   UniProt   archive(UniParc),   into   which   new   andupdated  sequences   are   loaded  on  adaily basis. UniParc (Leinonen et al.,

2004)   is   acomprehensiverepository   of   proteinsequences,   providinga   mechanism   bywhich   the   historicalassociation   ofdatabase   records   andpro­tein   sequencescan   be   tracked.   It   isnon­redundant   at   thelevel   of   sequenceidentity,   but   maycontain   semanticredundancies.Thirdly,   the   non­redundant   UniProtRef­erence   clusters(UniRef) that providenon­redundantreference   datacollections   based   onthe   UniProt   knowl­edgebase   in   order   toobtain   completecoverage of sequencespace   at   severalresolutions:   100,   90and   50%   sequencesimilarity. Updates ofUniProt are pub­liclyavailable   on   abiweekly   schedule.The   UniProt   Release6.1   consists   of:UniProtKB/Swiss­Prot   Pro­teinKnowledgebaseRelease   48.1   of   27­September­2005(contains   195,058sequence   entries,comprising70,674,903   aminoacids abstracted from134,132   ref­erences)

andUniProtKB/TrEMBLProtein   DatabaseRelease   31.1   of   27­September­2005(2,105,517   sequenceentries   comprising680,464,593   aminoacids).

4.  Specialized databases

4.1. Model organism databases

The   Human   GenomeOrganisation   (HUGO)   is   theinternational   organisation   ofscientists   involved   in   humangenetics,   established   in   1989   topromote   and   sustain   internationalcollaboration in the field. As part ofHUGO,   the   Human   GeneNomenclature  Commit­tee   (HGNC)maintains   Genew,   a   database   ofapproved   human   gene   names   andsymbols   (Wain  et   al.,   2002).  Theircurrent   priority   is   assigningnomenclature   to   genes   submittedfrom   the   Human   Genome   Project;symbols   for  over  20,000  genes  areapproved.   Scien­tists,   journals   anddatabases   also   request   individualnew   symbols.   HGNC   approvedsymbols are used by many databasesincluding UniProt, ensuring commonnomenclature across all human data.

Similar gene­centric databases formodel organisms are available. TheMouse   Genome   Informatics   (MGI)(Eppig   et   al.,   2005)   providesintegrated   access   to   data   on   thegenetics,   genomics,   and   biology   ofthe   labo­ratory   mouse.   FlyBase

(Drysdale   andCrosby,   2005)   andWormBase   (Chen   etal.,   2005)   arecomprehen­sivedatabases   forinformation   on   thegenetics   andmolecular  biology  ofDrosophila   andCaenorhabdi­tis,respectively. The RatGenome   Database(RGD)   (Twigger   etal., 2002) curates andintegrates   rat   geneticand genomic data andprovides   access   tothis   data   to   supportresearch using the ratas a genetic model forthe   study   of   humandisease.

5.  Protein identification databases

5.1. GO/GOA

GO   (GeneOntology

Consortium,  2004)provides   threestructured   controlledvocabularies,describing   themolecular   function,biological   roles   andcellular   loca­tions   ofgene   products.   Thedynamic   controlledvocabu­lary   can   beapplied   to   allorganisms,   evenwhile   knowl­edge   ofgene   and   proteinroles   in   cells   is   stillaccumu­lating   andchanging.   Manyresources   haveadopted   GOfacilitating   theintegration   ofannotation   andencourag­ing   thedevelopment of manysimilar   projects   inother   domains.   Anumber   of   theseprojects   can   beaccessed   through   theOpen   BiologicalOntologies website.

634 E.J. Whitfield et al. / Journal of Biotechnology 124 (2006) 629–639

The   GOA   project   (GOAnnotation)   (Camon et  al.,  2004)is   a   combination   of   electronicmappings   and  manual   curationassigning GO terms to all completeand   incomplete   proteomes   thatexist   in   UniProtKB.   Widespreadannotation of GO terms to proteinprod­ucts by many resources helpsto   promote   the   integration   ofannotation   across   databases,supplementing the use of standardnames   with   the   use   of   standardannotation vocabularies.

Monthly GOA releases providethe GO assignments to UniProtKB,and individual files of GO assign­ments   to   272   non­redundantproteome   sets   for   com­pletegenomes   are   available.   TheSeptember   release   providesautomatic   and   manual   annotationof GO to 93,192 species, 205,928PubMed   references   are   cross­referenced.

5.2. IntAct

IntAct (Hermjakob et al., 2004) isan   open   source   protein   interactiondatabase,   repository   and   analysissystem. The repository is populatedwith data from project partners andcurated   literature   data.   It   pro­videsboth   textual   and   graphicalrepresentations   of   proteininteractions,   maintains   annotationstandards   by   intensive   use   ofcontrolled   vocabularies   to   ensuredata   consistency   and   allowsexploration of interaction net­worksusing   GO   annotations   of   theinteracting proteins.  The Septemberrelease   has   nearly   36,000   proteinsand   nearly   53,000   interactionsimported   from   the   literature   and

manually   curated.These   are   searchableand   view­able   usingan   interactivegraphical   webapplication of proteinnetworks.

IntAct   is   amember of the IMEXconsortium,   withBIND,   DIP,   MINTand   MIPS.   Usersubmitted data will beexchanged   betweenpartners  to  provide anetwork   of   stable,comprehensiveresources   ofinteraction data.

5.3. SWISS­2DPAGE

Two­dimensionalpolyacrylamide   gelelectrophore­sis   (2­DPAGE)   and   SodiumDodecyl   SulfatePAGE   (SDS­PAGE)experimentsdistribute   proteins   ina gel­based system onthe basis of molecularweight   and   charge,providing   proteinexpression   data.SWISS­2DPAGE(Hoogland   et   al.,2004)   stores   theresults   of   suchexperiments and addsa   variety   of   cross­references to other 2­D   PAGE   databasesand   toUniProtKB/Swiss­

Prot.   A   SWISS­2DPAGE entry  alsocontains   images   ofthe  gels  and   textualinformation   such   asphysiology,mapping procedures,experimental   dataand   references.Release 17.3, March2004 and updates upto   08­April­2005,contains   1265entries   in   36reference maps fromhuman,   mouse,Arabidopsisthaliana,Dictyosteliumdiscoideum,Escherichia   coli,Saccharomycescere­visiae,   andStaphylococcusaureus  (N315).   Thehuman  and   mouse2D­PAGE databasesat   the   Danish   Cen­tre   for   HumanGenome   Researchare   intended   to   aidfunctional   genomeanalysis   in   healthand   disease.   Theinformation   fromeach gel is stored asits   own   database,accessible   throughan interactive imageof the gel itself.

5.4. PRIDE

The   PRoteomicsIDEntifications(PRIDE)   (Martens  etal., in press) database

is   a   centralized,   standards   com­pliant,   public   data   repository   forproteomics   data.   It   has   beendeveloped to provide the proteomicscommunity with a public repositoryfor   protein   and   peptide   identi­fications together with the evidencesupporting   these   identifications.PRIDE has been developed througha collaboration of the EBI and GhentUniversity in Belgium. The originalmotivation  behind   its  develop­mentwas   to   provide   a   common   dataexchange   format   and   repository   tosupport   proteomics   literature  publi­cations.  This   remit  has  grown withPRIDE,   with   the   hope   that   it   willprovide   a   reference   set   of   tissue­based  identifications for use by  thecommunity. The future developmentof PRIDE has become closely linked

to   HUPO   PSI.Release   2.0   in   July2005  includes  a  newand   richer   XMLschema.

5.5. ChEBI

Chemical   Entitiesof Biological Interest(ChEBI), available atEuropeanBioinformaticsInstitute   (EBI),   is   afreely   availabledictionary   of   ‘smallmolecular   entities’.ChEBI   usesnomenclature,symbolism   andterminology endorsed

by   the   InternationalUnion   of   Pure   andApplied   Chemistry(IUPAC)   andNomen­clatureCommittee   of   theInternational   Unionof   Biochemistry   andMolecular   Biology(NC­IUBMB).   Theterm   ‘molecularentity’   encompassesany   con­stitutionallyor   isotopicallydistinct   atom,molecule,   ion,   ionpair,   radical,   radicalion,   complex,conformer,

E.J. Whitfield et al. / Journal of Biotechnology 124 (2006) 629–639 635

etc.,   identifiable   as   a   separatelydistinguishable   entity.   Themolecular   entities   in  question  areeither   products   of   nature   orsynthetic   products   used   tointervene in the processes of livingorganisms. ChEBI is organ­ised inan   ontological   classification,whereby the relationships betweenmolecular   entities   or   classes   ofentities   and   their   parents   and/orchildren are specified. Release 13in July 2005 contains 5549 curatedcompounds.

6.  Structure databases

6.1. Protein data bank

The   worldwide   Protein   DataBank   (wwPDB)   (Berman   et   al.,2000)   began   in   1972   and   is   thesingle  worldwide  repository   for   theprocessing and distribu­tion of over32,500   three­dimensional   structuresfor   proteins,   nucleic   acids   andcarbohydrates   as   of   Septem­ber2005.   It   is   a   collaboration   of   theResearch   Col­laboratory   forStructural   Bioinformatics   (RCSB),the   Macromolecular   StructuralDatabase   (MSD­EBI),   and   theProtein Data Bank of Japan (PDBj).The   protein   structures   in   thedatabase   are   from   X­raycrystallogra­phy and solution nuclearmagnetic   resonance   (NMR)experiments.

The archive’s growth has beenaccompanied by increases in bothdata   content   and   the   structuralcom­plexity   of   individual   entries.A further acceleration is expecteddue   to   developments   in   high­

throughputstructuraldeterminationmethodologies   andworldwide structuralgenomics   effortswith   an   estimatedtripling   orquadrupling   in   sizeover   the   next   5years.   This   has   ledto   PDB   completelyoverhauling   theirsubmission   andbrowsing   facilitiesin order to be able torespondappropriately.

6.2. Cambridge structural database

The   CambridgeStructural   Database(CSD) (Allen,  2002),principal   product   ofthe   CambridgeCrystallo­graphicData   Centre,   is   arepository   of   smallmolecule   crystalstructures. Release ofJan   2005   containedover  335,200 recordsof  organic  moleculesand   metal­organiccompounds,   with   nopolypeptide   orpolysac­charidelarger   than   24   units.Most   three­dimensionalstructures   wereidentified using eitherX­ray or neu­

tron diffraction. CSDrecords   results   ofsingle   crystal   studiesand   powderdiffraction   studieswhich   yield   3Datomic   coordinatedata   for   at   least   allnon­H atoms. Crystalstructure   data   iscaptured   frompublications   in   theopen   literature   andprivateCommunications   tothe   CSD   (via   directdata deposition).

6.3. RESID

The   RESIDDatabase   of   ProteinModifications(Garavelli, 2004) is acomprehensivecollection   ofannotations   andstructures   for  proteinmodificationsincluding   amino­terminal,   carboxyl­terminal and pep­tidechain cross­link post­translationalmodifications.Release 42.00 in June2005   contains   384entries   for   predictedor   observed   co­   orpost­translationalmod­ifications  of   the23   encoded   alpha­amino   acids.   317   ofthese   modificationsare   annotated   inUniProtKB.   In

addition   to   structural   information,each record includes systematic andalternate   names,   atomic   formulaeand   masses,   enzyme   activitiesgenerating   the   modifica­tions,   3Dmodels   and   structures,   cross­references   (including   GO   andChEBI)   and   UniProt   feature   tableannotations.

7.  Special features databases

7.1. IntEnz

IntEnz   ( Fleischmann  et  al.,2004) is the name for the Integratedrelational   Enzyme   database   and   isthe   most   up­to­date   version   of   theEnzyme   Nomencla­ture   created

under the auspices ofthe   Nomencla­tureCommittee   of   theIUBMB. The goal ofIntEnz   is   toincorporate data fromthe   NC­IUBMBEnzymeClassification list, theEnzymeNomenclaturedatabase   (ENZYME)(Bairoch,   2000),   andthe   BraunschweigEnzyme   Database(BRENDA)   of

enzyme   function   (

Schomburg  et  al.,2004).  Release  13   inAugust   2005   IntEnzcontains   records   for

every enzyme with anEC   number.   Eachrecord   storesrecommended   andalternative   names,catalytic   activity,cofactors,   diseaseinformation,   andcross­references   withUniProtKB.ENZYME   is   arepository   ofinformation   relativeto   the   nomenclatureof   enzymes,   Release38, Septem­ber 2005,and updates up to 26­September­2005(4563   entries).BRENDA   providessimilar   records,   witha

636 E.J. Whitfield et al. / Journal of Biotechnology 124 (2006) 629–639

breakdown   by   species   forreactions,   activities,   cofac­tors,inhibitors, and substrates.

7.2. TRANSFAC

TRANSFAC   (Matys   et   al.,2003) is a database on eukaryoticcis­acting   regulatory   DNAelements   and   trans­acting   factorscovering   the   whole   range   fromyeast  to human. Data is extractedfrom the original lit­erature but inthe long term, a direct submissionsystem   is   hoped   to   be   available.Regulatory sites in the indi­vidualgenes are mapped so they can bepositioned   on   the   genome   as   awhole. A tool has been developedfor the identification of regulatoryelements   in   newly   sequencedgenomes.   Release   6.0   has   6627transcrip­tion   factor­binding   sitesand  1755  genes   (1725  have   sitesannotated).

7.3. EPD

The   Eukaryotic   PromoterDatabase EPD (Schmid et al., 2004)was designed and  developed at   theWeizmann  Institute   of   Science   inRehovot   (Israel)   and   is   currentlymaintained   at   ISREC   inEpalinges/Lausanne   (Switzer­land).EPD   is   a   specialized   annotationdatabase   based   on   EMBL   DataLibrary providing information abouteukaryotic promoters extracted fromscientific litera­ture or, starting fromrelease   73,   compiled   by   a   new   insilico   primer   extension   method.Release   83   was   made   available   inJuly 2005.

7.4. IMGT

The   internationalImMunoGeneTics(IMGT)   Project(Lefranc et al., 2005)maintains   a   high­quality   integratedknowledge   resourcespecialized   inimmunoglobulins,   Tcell   receptors,   majorhis­tocompatibilitycomplex   (MHC),immunoglobulinsuperfamily   andrelated proteins of theimmune   system   ofhuman   and   othervertebrate   species.The   collaborativenucleotide   databaseentries   fitting   thesecategories   areretrieved   andannotated   to   a   highstandard.   IMGTconsists   of   sequencedatabases(IMGT/LIGM­DB   isa   comprehensivedatabase   ofimmunoglobulins andT cell receptors fromhuman   and   othervertebrates,   withtranslation   for   fullyannotated   sequences,IMGT/MHC­DB,IMGT/PRIMER­DB),genome   database(IMGT/GENE­DB)and structure

database(IMGT/3Dstructure­DB), Web resources(IMGT   Marie­Paulepage) and interactivetools.

8.  Integrated and comparative databases

8.1. InterPro

The   identificationof   possible   DNAcoding regions can bededuced by similarityto  previously  charac­terised   genes.Inferring   biologicalfunction   to   a   codingregion   can   be   acomplicated   process,which   cannot   alwaysbe   achieved   bysequence   similaritysearches.   Proteinsequencecomparisons   oftenprovide the first cluesto   the   structure   andfunction   of   novelproteins, as functionalconstraints are knownto   persist   inevolution.   Proteindomain   signaturedatabases   areavailable   foridentifying   distantrelationships in novelsequences to a knownprotein   family.InterPro   (Mulder   etal.,   2005)   is   anintegrated resource of

protein   families,   domains   andfunctional   sites  which  amalgamatesthe efforts of the member databaseswhich are currently PROSITE (Huloet   al.,  2004),  PRINTS (Attwood etal.,   2004),   Pfam   (Bateman   et   al.,2004),   ProDom   (Bru   et   al.,   2005)SMART   (Letunic   et   al.,   2004),TIGRFAMS   (Haft   and  Selengut,2003), PIR SuperFamilies (Huang etal., 2003), SUPERFAMILY (Goughand Chothia, 2002), PANTHER (Miet  al.,  2005) and  Gene3D (Pearl  etal.,  2005).   InterProScan   (Quevillonet al.,  2005) combines  the differentprotein   recognition   methods   andscan­ning tools of each method intoone   powerful   searching   resourceunifying   the   strength   of   theindividual   signa­ture   database

methods to ensure thebest   prediction   ofprotein domains for aquery   translation.   Inthe   absence   ofbiochemicalcharacterisation   of   aprotein,   domainpredictions   can   be   agood guide to proteinfunction.

Release   11.0   ofJuly   2005   contains12,294   entries,representing   3240domains,   8753families,   230repeats,   29   activesites,   21   bindingsites   and   21   post­

translationalmodification sites.

8.2. International protein index

Despite   thecompletedetermination   of   thegenome   sequence   ofseveral   highereukaryotes,   theirproteomes   remainrelatively   poorlydefined.   Informationabout   proteinsidentified by differentexperimental   andcom­putationalmethods   is   stored   indifferent databases,

E.J. Whitfield et al. / Journal of Biotechnology 124 (2006) 629–639 637

meaning   that   no   single   resourceoffers   full   coverage   of   known   andpredicted proteins. The InternationalProtein   Index,   IPI   (Kersey   et   al.,2004)   has   been   devel­oped   toaddress   these   issues   and   offerscomplete   non­redundant   data   setsrepresenting the human, mouse, rat,zebrafish,   Arabidopsis   and   chickenproteomes,   built   from   theUniProtKB,   Ensembl   and   RefSeqdatabases. Each IPI entry representsa cluster of entries from the sourcedatabases   believed   to   represent   thesame   protein.   One   difficulty   increating   IPI   is   that   there   is   noabsolute way of telling whether twoentries   in   molecular   biol­ogydatabases   represent   differentbiological entities or the same entityrendered   differently   owing   to   insilico  or   experimental   artefacts.  Toassemble IPI data sets, an automaticand pragmatic approach is chosen tobuild   clusters   through   combiningknowledge   already   present   in   theprimary   data   sources   (and   in   thecross­references between them) withthe results of protein sequence sim­ilarity comparisons. After a cluster isassembled,   a   mas­ter   entry   fromamong   the   cluster   members   ischosen, which supplies the IPI entrywith   its   sequence   and   anno­tation.Finally,   an   identifier   is   chosen   foreach cluster.

8.3. Integr8

Integr8 (Kersey et al., 2005) is abrowser   for   information   relating   tocompleted genomes and pro­teomes,based on data contained in GenomeReviews,  UniProtKB proteome  setsand IPI. It provides access to species

descriptions,   recentliterature,   detailedstatistical overview ofthe   genome   andproteome,   andsummary informationabout   each   completeproteome.   Data   froma   variety   of   sources,including   InterPro,CluSTr   and   GO,   isintegrated.   Integr8can   be   used   toidentify   putativeparalogs   andorthologs and be usedto   identify   potentialregions   of   syntenybetween   organisms.The   relationships   ofgenes   in   the   contextof   their   genomicneighbours   can   beviewed, as well as thetranscripts   andproteins they encode.The   Inquisitor   toolsallows   a   user   todetermine   if   theirprotein   sequence   isavailable   in   Integr8,and   if   it   is   not   willprovide   its   proteindomain   architectureand   identify   theknown   sequence   ofhigh   similarity.   Theinformation   isavailable   forcomplete   downloador   a   user   configureddownload   using   theBioMart   queryinterface.   Release   24(August 2005) is builtfrom UniProt   release

5.8   and   InterProrelease   11.0   andcontains 217 bacterialspecies,   25eukaryotes   and   21archea.

9.  Discussion

Complete   and   up­to­datedatabases of biological knowledgeare vital for information­dependentbiolog­ical   and   biotechnologicalresearch.   Much   of   the   value   ofthese   resources   is   as   part   of   aninterconnected net­work of relateddatabases,   and   many   maintaincross­references to other databases.These cross­references provide thebasic platform for more advanceddata inte­gration strategies.

The   rapid   accumulation   ofgenome   sequences   for   manyorganisms has turned attention to theidenti­fication   and   function   ofproteins encoded by these genomes.The   increasing   volume   and   varietyof pro­tein sequences and functionalinformation   available   meansquerying   a   manually   annotateddatabase,   such   as   UniProtKB,provides a user with more criteria toperform   a   search   –   give   me   allproteins   in   mouse   that   arephosphorylated   on   serine,   give   meprotein   domain   architecture   ofalternative   splice   isoforms,   howmany proteins  have been   identifiedin   the   Drosophila   melanogastergenome.   This   value   added   proteininfor­mation is not available within a

sequence   repositorydatabase.   Cross­references   availablewithin  a  UniPro­tKBentry allow a user tolink   out   to   manydatabases,   includingthose   for   moreprotein   specific  data,a nucleotide databaseor   an   organismdatabase.

Comparativedatabases allow usersto   identify   gene   orprotein orthologs so aquery for one proteincould,   potentially,have   a   species   wideresult.   The   use   ofstan­dard   identifiers,naming   conventionsand   controlledvocabularies,adoption of standardsfor   data   represen­tation   and   exchange,and   the   use   of   datawarehousingtechnologies   enablessuch   outreachingresults.

References

Allen,   F.H.,   2002.   TheCambridge   structuraldatabase: a quarter ofa   million   crystalstructures   and   rising.Acta   Crystallogr.   B58, 380–388.

Ashurst,  J.L.,  Chen,  C.­K.,Gilbert,   J.G.R.,Jekosch,   K.,   Keenan,S.,   Meidl,   P.,   Searle,S.M.,   Stalker,   J.,Storey,   R.,   Trevanion,S.,   Wilming,   L.,Hubbard, T., 2005. Thevertebrate   genomeannota­tion   (Vega)database.   Nucl.   AcidsRes. 33, D459–D465.

Attwood,   T.K.,   Bradley,P.,   Gaulton,   A.,Maudling,   N.,Mitchell,   A.L.,Moulton,   G.,   2004.The   PRINTS   proteinfingerprint   database:functional   andevolutionaryapplications.   In:Dunn,   M.,   Jorde,   L.,Little,   P.,Subramaniam,   A.(Eds.),  Encyclopaediaof   Genomics.Proteomics   andBioinformatics.

638 E.J. Whitfield et al. / Journal of Biotechnology 124 (2006) 629–639

Bairoch,  A.,  2000. The ENZYME database  in2000. Nucl. Acids Res. 28, 304–305.

Bairoch,  A.,  Apweiler,  R.,  Wu,  C.H.,  Barker,W.C., Boeckmann, B., Ferro, S., Gasteiger,E.,   Huang,   H.,   Lopez,   R.,   Magrane,   M.,Martin, M.J., Natale, D.A., O’Donovan, C.,Redaschi,   N.,   Yeh,   L.­S.L.,   2005.   Theuniversal  protein resource  (UniProt).  Nucl.Acids Res. 33, D154–D159.

Bateman, A., Coin, L., Durbin, R., Finn, R.D.,Hollich, V., Griffiths­Jones, S., Khanna, A.,Marshall,   M.,   Moxon,   S.,   Sonnhammer,E.L.L.,   et   al.,   2004.   The   Pfam   proteinfamilies   database.   Nucl.   Acids   Res.   32,D138–D141.

Berman,   H.M.,   Westbrook,   J.,   Feng,   Z.,Gilliland,   G.,   Bhat,   T.N.,   Weissig,   H.,Shindyalov,   I.N.,  Bourne,  P.E.,  2000.  Theprotein data bank. Nucl. Acids Res. 28, 235–242.

Benson,  D.A.,  Karsch­Mizrachi,   I.,  Lipman,  D.J.,Ostell,   J.,   Wheeler,   D.L.,   2005.   GenBank.Nucl. Acids Res. 33, D34–D38.

Boeckmann, B., Bairoch, A., Apweiler, R., Blatter,M.­C.,   Estreicher,   A.,   Gasteiger,   E.,   Martin,M.J., Michoud, K., O’Donovan, C., Phan, I., etal.,   2003.   The   Swiss­Prot   proteinknowledgebase and its supplement TrEMBL in2003. Nucl. Acids Res. 31, 365–370.

Brooksbank,   C.,   Cameron,   G.,   Thornton,   J.,2005.   The   European   BioinformaticsInstitute’s   data   resources:   towards   systemsbiol­ogy. Nucl. Acids Res. 33, D46–D53.

Bru, C., Courcelle, E., Carrere,` S., Beausse, Y.,Dalmar,  S.,  Kahn,  D.,  2005.  The ProDomdatabase  of  protein domain  families:  moreemphasis   on   3D.   Nucl.   Acids   Res.   33,D212–D215.

Camon,   E.,   Magrane,   M.,   Barrell,   D.,   Lee,   V.,Dimmer, E., Maslen, J.,  Binns, D., Harte, N.,Lopez,   R.,   Apweiler,   R.,   2004.   The   GeneOntology Annotation (GOA) Database: sharingknowledge   in   Uniprot   with   Gene   Ontology.Nucl. Acids Res. 32, D262–D266.

Chen, N., Harris, T.W., Antoshechkin, I., Bastiani,C.,   Bieri,   T.,   Blasiar,   D.,   Bradnam,   K.,Canaran, P., Chan, J., Chen, C.­K., et al., 2005.WormBase: a comprehensive data resource forCaenorhab­ditis   biology   and   genomics.  Nucl.Acids Res. 33, D383–D389.

Dowell,   R.D.,   Jokerst,   R.M.,   Day,   A.,   Eddy,S.R.,   Stein,   L.,   2001.   The   distributedannotation system. BMC Bioinformatics 2,7.

Drysdale,   R.A.,   Crosby,   M.A.,   The   FlyBase

Consortium,   2005.   Fly­Base:   genes   and   genemodels. Nucl. Acids Res.33, D390–D395.

Eppig,   J.T.,   Bult,   C.J.,Kadin,   J.A.,Richardson, J.E., Blake,J.A.,   The   MouseGenome   DatabaseGroup,   2005.   TheMouse   GenomeDatabase (MGD): fromgenes   to   mice—acommunity resource formouse   biology.   Nucl.Acids   Res.   33,   D471–D475.

Fleischmann,   A.,   Darsow,M.,   Degtyarenko,   K.,Fleischmann,   W.,Boyce,   S.,   Axelsen,K.B.,   Bairoch,   A.,Schomburg, D., Tipton,K.F.,   Apweiler,   R.,2004.   IntEnz,   theintegrated   relationalenzyme database. Nucl.Acids   Res.   32,   D434–D437.

Garavelli,   J.S.,   2004.   TheRESID   database   ofprotein   modifications   asa resource and annotationtool.   Proteomics   4,1527–1533.

Gene   OntologyConsortium, 2004. TheGene   Ontology   (GO)database   andinformatics   resource.Nucl.   Acids   Res.   32,D258–D261.

Gough,   J.,   Chothia,   C.,2002.SUPERFAMILY:HMMs   represent­ingall   proteins   of   knownstructure.   SCOPsequence   searches,alignments and genomeassignments.   Nucl.Acids   Res.   30,   268–272.

Haft,  D.H.,  Selengut,  J.D.,White,   O.,   2003.   TheTIGRFAMs   databaseof   protein   families.

Nucl.   Acids   Res.   31,371–373.

Hermjakob, H., Montecchi­Palazzi, L., Lewington,C.,   Mudali,   S.,   Kerrien,   S.,   Orchard,   S.,Vingron,   M.,   Roechert,   B.,   Roepstorff,   P.,Valencia,   A.,   et   al.,   2004.   IntAct:   an   opensource   molecular   interaction   database.   Nucl.Acids Res. 32, D452–D455.

Hold,¨ K.M., Sirisoma, N.S., Ikeda, T., Narahashi,T.,   Casida,   J.E.,   2000.   Alpha­thujone   (theactive   component   of   absinthe):   gamma­aminobutyric acid type A receptor modulationand metabolic detoxification. Proc. Natl. Acad.Sci. U.S.A. 97, 3826–3831.

Hoogland,   C.,   Mostaguir,   K.,   Sanchez,   J.­C.,Hochstrasser,   D.F.,   Appel,   R.D.,   2004.SWISS­2DPAGE,   ten   years   later.Proteomics, 4.

Huang, H., Barker, W.C., Chen, Y., Wu, C.H.,2003.   iProClass:   an   integrated  database  ofprotein   family,   function   and   structureinformation. Nucl. Acids Res. 31, 390–392.

Hubbard,   T.,   Andrews,   D.,   Caccamo,   M.,Cameron, G., Chen, Y., Clamp, M., Clarke,L., Coates, G., Cox, T., Cunningham, F., etal.,  2005. Ensembl 2005. Nucl.  Acids Res.33, D447–D453.

Hulo,   N.,   Sigrist,   C.J.A.,   Le   Saux,   V.,Langendijk­Genevaux,   P.S.,   Bordoli,   L.,Gattiker,   A.,   De   Castro,   E.,   Bucher,   P.,Bairoch, A., 2004. Recent improvements tothe   PROSITE   database.   Nucl.   Acids   Res.32, D134–D137.

Kanz, C., Aldebert, P., Althorpe, N., Baker, W.,Baldwin, A., Bates, K., Browne, P., van denBroek, A., Castro, M., Cochrane, G., et al.,2005.   The   EMBL   nucleotide   sequencedatabase. Nucl. Acids Res. 33, D29–D33.

Karolchik,   D.,   Baertsch,   R.,   Diekhans,   M.,Furey, T.S., Hinrichs, A., Lu, Y.T., Roskin,K.M., Schwartz, M., Sugnet, C.W., Thomas,D.J., Weber, R.J., Haussler, D., Kent, W.J.,2003. The UCSC genome browser database.

Nucl.   Acids   Res.   31,51–54.

Kash,   T.L.,   Trudell,   J.R.,Harrison,   N.L.,   2004.Structural   elementsinvolved   in   activationof   the   gamma­aminobutyric  acid  typeA   (GABAA)   receptor.Biochem.   Soc.   Trans.32, 540–548.

Kersey,   P.J.,   Duarte,   J.,Williams,   A.,Karavidopoulou,   Y.,Birney,   E.,   Apweiler,R.,   2004.   TheInternational   ProteinIndex:   an   inte­grateddatabase for proteomicsexperiments.Proteomics   4,   1985–1988.

Kersey,   P.J.,   Bower,   L.,Morris,   L.,   Horne,   A.,Petryszak,  R.,  Kanz,  C.,Kanapin,   A.,   Das,   U.,Michoud, K., Phan, I., etal.,   2005.   Integr8   andGenome   Reviews:integrated   views   ofcomplete   genomes   andproteomes.   Nucl.   AcidsRes. 33, D297–D302.

Lefranc,   M.­P.,   Giudicelli,V., Kaas, Q., Duprat, E.,Jabado­Michaloud,   J.,Scaviner,  D.,  Ginestoux,C.,   Clement,´   O.,Chaume, D., Lefranc, G.,2005.   IMGT,   theinternational

ImMunoGeneTicsinformation   system.Nucl.   Acids   Res.   33,D593–D597.

Leinonen,   R.,   Diez,   F.G.,Binns,   D.,Fleischmann,   W.,Lopez,   R.,   Apweiler,R.,   2004.   UniProtarchive.  Bioinformatics20, 3236–3237.

Letunic,   I.,   Copley,   R.R.,Schmidt,   S.,   Ciccarelli,F.D., Doerks, T., Schultz,J.,   Ponting,   C.P.,   Bork,P.,   2004.   SMART   4.0:towards   genomic   dataintegration.   Nucl.   AcidsRes. 32, D142–D144.

Martens, L., Hermjakob, H.,Jones,   P.,   Taylor,   C.,Gevaert,   J.,   Van­dekerckhove,   J.,Apweiler,   R.,   in   press.PRIDE: The PRoteomicsIDEntifications   databaseProteomics,  PPP SpecialIssue.

Matys,   V.,   Fricke,   E.,Geffers, R., Gossling, E.,Haubrock,  M.,  Hehl,  R.,Hornischer,   K.,   Karas,D.,   Kel,   A.E.,   Kel­Margoulis,   O.V.,   Kloos,D.U., Land, S., Lewicki­Potapov, B., Michael, H.,Munch,   R.,   Reuter,   I.,Rotert,   S.,   Saxel,   H.,Scheer,   M.,   Thiele,   S.,Win­

E.J. Whitfield et al. / Journal of Biotechnology 124 (2006) 629–639 639

gender, E., 2003. TRANSFAC: transcriptional regulation, from patterns to profiles. Nucl. Acids Res. 31, 374–378.

Mi,   H.,   Lazareva­Ulitsky,   B.,   Loo,   R.,Kejariwal,  A.,  Vandergriff,   J.,  Rabkin,   S.,Guo,  N.,  Mruganujan,  A.,  Doremieux,  O.,Campbell,  M.J.,  Kitano, H.,  Thomas, P.D.,2005.  The  PANTHER database  of   proteinfamilies,   subfamilies,   functions   andpathways. Nucl. Acids Res. 33, D284–D288.

Mulder,   N.J.,   Apweiler,   R.,   Attwood,   T.K.,Bairoch,   A.,   Bateman,   A.,   Binns,   D.,Bradley, P., Bork, P., Bucher, P., Cerutti, L.,et al., 2005. InterPro, progress and status in2005. Nucl. Acids Res. 33, D201–D205.

Pearl, F., Todd, A., Sillitoe, I., Dibley, M., Redfern,O., Lewis, T., Bennett, C., Marsden, R., Grant,A., Lee, D., et al.,  2005. The CATH DomainStructure   Database   and   related   resourcesGene3D   and   DHS   provide   comprehensivedomain   family   information   for   genomeanalysis. Nucl. Acids Res. 33, D247–D251.

Pruitt, K.D., Tatusova, T., Maglott, D.R., 2005.NCBI   Reference   Sequence   (RefSeq):   acurated non­redundant sequence database ofgenomes,   transcripts   and   proteins.   Nucl.Acids Res. 33, D501–D504.

Quevillon, E., Silventoinen, V., Pillai, S., Harte,N.,   Mulder,   N.,   Apweiler,   R.,   Lopez,   R.,2005.   InterProScan:   protein   domainsidentifier.   Nucl.   Acids   Res.   33,   W116–W120.

Schmid,   C.D.,   Praz,   V.,Delorenzi,   M.,   Perier,´R.,   Bucher,   P.,   2004.The   EukaryoticPromoter   DatabaseEPD:   the   impact  of   insilico primer extension.Nucl.   Acids   Res.   32,D82–D85.

Schomburg,  I.,  Chang,  A.,Ebeling,   C.,   Gremse,M.,   Heldt,   C.,   Huhn,G.,   Schomburg,   D.,2004.   BRENDA,   theenzyme   database:updates and major newdevelopments.   Nucl.Acids   Res.   32,   D431–D433.

Tateno,   Y.,   Saitou,   N.,Okubo,   K.,   Sugawara,H., Gojobori, T., 2005.DDBJ   in   collaborationwith   mass­sequencingteams   on   annota­tion.Nucl.   Acids   Res.   33,D25–D28.

Twigger,   S.,   Lu,   J.,Shimoyama, M., Chen,D.,   Pasko,   D.,   Long,H.,   Ginster,   J.,   Chen,C.F.,   Nigam,   R.,Kwitek, A., et al., 2002.Nucl.   Acids   Res.   30,125–128.

Wain,   H.M.,   Lush,   M.,Ducluzeau,   F.,   Povey,S.,   2002.   Nucl.   AcidsRes. 30, 169–171.

Wheeler,   D.L.,   Barrett,   T.,Benson,   D.A.,   Bryant,S.H.,   Canese,   K.,Church, D.M., DiCuccio,M., Edgar, R., Federhen,S., Helmberg, W., et al.,2005. Database resourcesof   the   National   Centrefor   BiotechnologyInformation. Nucl. AcidsRes. 33, D39–D45.

Wu,   C.H.,   Yeh,   L.S.,Huang,   H.,   Arminski,L.,   Castro­Alvear,   J.,Chen,   Y.,   Hu,   Z.,Kourtesis,   P.,   Ledley,R.S.,   Suzek,   B.E.,   etal.,   2003.   The   proteininformation   resource.Nucl.   Acids   Res.   31,345–347.