BIOINFORMÁTICA Grupo 16 Estudio del gen PAX6 causante de la miopía

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Estudio del gen PAX6 Estudio del gen PAX6 causante de la miopíacausante de la miopía

Elección del gen de Elección del gen de estudioestudio

Hemos elegido el gen PAX6 Hemos elegido el gen PAX6 → Gran influencia en → Gran influencia en desarrollo miopía.desarrollo miopía.

Crítico para el desarrollo ocular, entre otros muchos Crítico para el desarrollo ocular, entre otros muchos tejidos.tejidos.

Muy atractivo → Miopía, motivo de numerosas Muy atractivo → Miopía, motivo de numerosas investigaciones que apuntan hacia causas hereditarias.investigaciones que apuntan hacia causas hereditarias.

Firme candidato para que, en su modalidad Firme candidato para que, en su modalidad defectuosa, provoque la enfermedad.defectuosa, provoque la enfermedad.

Acudimos a la página del NCBI y buscamos nuestra Acudimos a la página del NCBI y buscamos nuestra enfermedad en la base de datos enfermedad en la base de datos OMIMOMIM y en ella nos y en ella nos cercioramos de que dicho gen estaba directamente cercioramos de que dicho gen estaba directamente implicado en la generación de la miopía. implicado en la generación de la miopía.

1. Introducción1. Introducción

1.1.- Descripción de la enfermedad.1.1.- Descripción de la enfermedad.

1.1.1.- A nivel fisiológico.1.1.1.- A nivel fisiológico.

1.1.2.- A nivel molecular.1.1.2.- A nivel molecular.

1.1.3.- Mutaciones conocidas.1.1.3.- Mutaciones conocidas. Resumen de nuestro gen.Resumen de nuestro gen. Artículos empleados.Artículos empleados.

1.1.- Descripción de la 1.1.- Descripción de la enfermedadenfermedad

Miopía Miopía → Problema visual más común en el → Problema visual más común en el mundo (1/4 población occidental y 1/3 Japón, mundo (1/4 población occidental y 1/3 Japón, Singapur y Taiwán).Singapur y Taiwán).

Defecto llamado “error refractario”: incapacidad Defecto llamado “error refractario”: incapacidad de la lente interna (cristalino), cuya misión es de la lente interna (cristalino), cuya misión es enfocar correctamente los objetos lejanos y cuya enfocar correctamente los objetos lejanos y cuya imagen se forma delante de la retina y no en ella.imagen se forma delante de la retina y no en ella.

Por ello, la imagen de un punto no es otro punto, Por ello, la imagen de un punto no es otro punto, sino un círculo de difusión → VISIÓN sino un círculo de difusión → VISIÓN BORROSA, síntoma de la miopía.BORROSA, síntoma de la miopía.

1.1.- Descripción de la 1.1.- Descripción de la enfermedadenfermedad

Una persona con miopía tiene dificultad Una persona con miopía tiene dificultad para enfocar bien objetos distantes, pero para enfocar bien objetos distantes, pero enfoca con facilidad objetos cercanos.enfoca con facilidad objetos cercanos.

1.1.1. A nivel fisiológico1.1.1. A nivel fisiológico

1ª teoría más aceptada 1ª teoría más aceptada → miopía → miopía mayoritariamente hereditaria (89%).mayoritariamente hereditaria (89%).

Estudios recientes han identificado genes que Estudios recientes han identificado genes que pueden ser los responsables; versiones pueden ser los responsables; versiones defectuosas del PAX6 parecen asociadas a la defectuosas del PAX6 parecen asociadas a la miopía en estudios realizados en gemelos.miopía en estudios realizados en gemelos.

Miopía puede deberse a deformación del ojo Miopía puede deberse a deformación del ojo (alargamiento anteroposterior) que hace que las (alargamiento anteroposterior) que hace que las imágenes se formen antes de alcanzar la retina.imágenes se formen antes de alcanzar la retina.

1.1.1. A nivel fisiológico1.1.1. A nivel fisiológico

Suele aparecer en los años de pubertad (8-12 años), Suele aparecer en los años de pubertad (8-12 años), empeora en adolescencia y se estabiliza en la edad adulta.empeora en adolescencia y se estabiliza en la edad adulta.

Otra teoría: causada por debilitamiento del músculo Otra teoría: causada por debilitamiento del músculo ciliar que controla la lente ocular.ciliar que controla la lente ocular.

Magnitud Magnitud → dioptrías = potencia de la lente correctora → dioptrías = potencia de la lente correctora que debe utilizarse para enfocar correctamente en la que debe utilizarse para enfocar correctamente en la retina imágenes lejanas.retina imágenes lejanas.

Tipos de miopía:Tipos de miopía: Miopía baja → < 3 dioptrías.Miopía baja → < 3 dioptrías. Miopía media Miopía media → → 3-6 dioptrías.3-6 dioptrías. Miopía alta o severa → 6 ó más dioptrías. Gran riesgo de contraer Miopía alta o severa → 6 ó más dioptrías. Gran riesgo de contraer

problemas oculares más agudos, como DESPRENDIMIENTO DE problemas oculares más agudos, como DESPRENDIMIENTO DE RETINA.RETINA.

1.1.1. A nivel fisiológico1.1.1. A nivel fisiológico Se corrige con lentes DIVERGENTES (gafas) o lentes de contacto. También puede utilizarse la cirugía de miopía, realizada con láser, sólo aconsejable cuando la miopía está estabilizada.

1.1.2. A nivel molecular1.1.2. A nivel molecular

PAX6 PAX6 →→ gen localizado en locus 11p13 gen localizado en locus 11p13 (cromosoma 11, (cromosoma 11, región p13) en humanos.región p13) en humanos.

Factor de transcripción importante implicado en funciones Factor de transcripción importante implicado en funciones de desarrollo del ojo, nariz, SNC y páncreas. De amplio de desarrollo del ojo, nariz, SNC y páncreas. De amplio rango en otros animales.rango en otros animales.

Gen “de control maestro”.Gen “de control maestro”. Homólogo en vertebrados de las proteínas Toy y Eyeless.Homólogo en vertebrados de las proteínas Toy y Eyeless. Organización genómica del locus PAX6 varía entre sps, Organización genómica del locus PAX6 varía entre sps,

incluso nº. y distribución de exones, elementos cis-incluso nº. y distribución de exones, elementos cis-reguladores y sitios de inicio de transcripción.reguladores y sitios de inicio de transcripción.

Consta de 2 promotores confirmados (P0 y P1), 16 exones y Consta de 2 promotores confirmados (P0 y P1), 16 exones y al menos 6 enhancers.al menos 6 enhancers.


Los 16 exones confirmados se enumeran de 0 a 13, Los 16 exones confirmados se enumeran de 0 a 13, con las adiciones del exón con las adiciones del exón αα y el 5a y el 5a alternativamente enlazado.alternativamente enlazado.

Cada promotor está asociado con su propio exón Cada promotor está asociado con su propio exón anexo (exón 0 para P0, exón 1 para P1), que anexo (exón 0 para P0, exón 1 para P1), que resultan en transcritos que son enlazados resultan en transcritos que son enlazados alternativamente en 5’ UTR.alternativamente en 5’ UTR.

Locus PAX6 en vertebrados codifica en al menos Locus PAX6 en vertebrados codifica en al menos 3 isoformas proteínicas diferentes: 3 isoformas proteínicas diferentes: PAX6, PAX6 PAX6, PAX6 (5a) y PAX6 (∆PD). (5a) y PAX6 (∆PD).


De los 4 ortólogos de PAX6 de De los 4 ortólogos de PAX6 de Drosophila, Drosophila, se se cree que los productos génicos eyeless (ey) y cree que los productos génicos eyeless (ey) y gemelo de eyeless (toy) comparten homología gemelo de eyeless (toy) comparten homología funcional con la isoforma PAX6 de vertebrados, funcional con la isoforma PAX6 de vertebrados, mientras que los productos génicos de eyegone mientras que los productos génicos de eyegone (eyg) y gemelo de éste (toe) comparten homología (eyg) y gemelo de éste (toe) comparten homología funcional con la isoforma PAX6 (5a) de funcional con la isoforma PAX6 (5a) de vertebrados.vertebrados.


21 transcritos para PAX6, de los cuales 21 transcritos para PAX6, de los cuales 15 codifican para proteínas.15 codifican para proteínas.


PAX6 también interacciona con los genes Pbx1 y PAX6 también interacciona con los genes Pbx1 y HoxB1, aumentando la actividad transcripcional.HoxB1, aumentando la actividad transcripcional.

Controla la expresión de identidad y Controla la expresión de identidad y diferenciación de las células pigmentarias.diferenciación de las células pigmentarias.

Regula la adhesión celular, señalización célula a Regula la adhesión celular, señalización célula a célula, hormonas y proteínas estructurales por célula, hormonas y proteínas estructurales por medio de interacciones con factores de medio de interacciones con factores de transcripción como Mitf y Sox2. transcripción como Mitf y Sox2.

Promotor P1 contiene cajas CCAAT y TATA.Promotor P1 contiene cajas CCAAT y TATA.

Mutación en el gen eyeless Mutación en el gen eyeless → animales sin ojos.→ animales sin ojos. Mutaciones en PAX6 → fenotipos con ojos Mutaciones en PAX6 → fenotipos con ojos

pequeños o sin ojos, en mamíferos.pequeños o sin ojos, en mamíferos. Inactivación de PAX6 → potencial de las células Inactivación de PAX6 → potencial de las células

progenitoras de la retina (retinal progenitor cells progenitoras de la retina (retinal progenitor cells (RPCs)).(RPCs)).

En humanos → Hipoplasia foveal, cataratas En humanos → Hipoplasia foveal, cataratas preseniles, aniridia relacionada con preseniles, aniridia relacionada con queratopatía, malformaciones craneales y del queratopatía, malformaciones craneales y del SNC, la mayoría causadas por falta de función.SNC, la mayoría causadas por falta de función.

1.1.3. Mutaciones conocidas1.1.3. Mutaciones conocidas


Defectos en PAX6 son causa de la aniridia tipo II (AN2), desorden binocular Defectos en PAX6 son causa de la aniridia tipo II (AN2), desorden binocular caracterizado por ausencia del iris, total o parcial, ausencia de fóvea y caracterizado por ausencia del iris, total o parcial, ausencia de fóvea y malformaciones del cristalino y cámara anterior. La degeneración corneal malformaciones del cristalino y cámara anterior. La degeneración corneal severa relacionada con la edad es una complicación frecuente que contribuye severa relacionada con la edad es una complicación frecuente que contribuye al empeoramiento de la visión en aniridia. También pueden provocar al empeoramiento de la visión en aniridia. También pueden provocar coloboma, aplaxia del nervio óptico. coloboma, aplaxia del nervio óptico.

Herencia autosómica dominante y alta penetrancia.Herencia autosómica dominante y alta penetrancia.

PAX6 se ha relacionado con la miopía, en la población china “Han Chinese PAX6 se ha relacionado con la miopía, en la población china “Han Chinese nuclear Families”, con extrema miopía en tailandeses, se ha sugerido en nuclear Families”, con extrema miopía en tailandeses, se ha sugerido en australianos, y en caucasianos. Se ha comprobado alta expresion de PAX6 en australianos, y en caucasianos. Se ha comprobado alta expresion de PAX6 en primates con gran eje axial, que genera miopía por desenfoque. Y en pollos se primates con gran eje axial, que genera miopía por desenfoque. Y en pollos se ha relacionado la insulina como un estimulador fuerte de la miopía, donde ha relacionado la insulina como un estimulador fuerte de la miopía, donde alta expresión de PAX6 puede desembocar en miopía por el incremento de alta expresión de PAX6 puede desembocar en miopía por el incremento de insulina en hiperinsulinemia. Por otro lado, PAX6 también transactiva el insulina en hiperinsulinemia. Por otro lado, PAX6 también transactiva el promotor de glucagón, que es un “stop” de la miopía, y debería frenar el promotor de glucagón, que es un “stop” de la miopía, y debería frenar el efecto de la insulina.efecto de la insulina.


Esquema de las principales mutaciones Esquema de las principales mutaciones (Wiki)(Wiki)

Resumen de nuestro genResumen de nuestro gen

Lo vemos en la Wiki.Lo vemos en la Wiki.

Artículos empleadosArtículos empleados

Fan, D.S.P., Chiang, S.W.Y. Fan, D.S.P., Chiang, S.W.Y. Association between Association between High Myopia and PAX6 Promoter polymorphic High Myopia and PAX6 Promoter polymorphic region.region.

Hammond, Christopher J., et al. Hammond, Christopher J., et al. A Susceptibility A Susceptibility Locus for Myopia in the Normal Population is Locus for Myopia in the Normal Population is Linked to he PAX6 Gene Region on Chromosome Linked to he PAX6 Gene Region on Chromosome 11: A Genomewide Scan of Dizygotic Twins.11: A Genomewide Scan of Dizygotic Twins.

Hewitt, Alex W., Kearns, Lisa S. Hewitt, Alex W., Kearns, Lisa S. PAX6 Mutations May PAX6 Mutations May Be Associated with High Myopia.Be Associated with High Myopia.

Tsai YY, Chiang CCTsai YY, Chiang CC. . A PAX6 Gene Polimorphism is A PAX6 Gene Polimorphism is Associated with Genetic Predisposition to Extreme Associated with Genetic Predisposition to Extreme Myopia.Myopia.

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