Biofarmasi Per Oral

5/21/2018 Biofarmasi Per Oral

1/72

BAHAN KULIAH

BIOFARMASI

PEMAKAIAN ORAL

M.T. SIMANJUNTAK


2/72

Pemberian obat per oral merupakan cara pemberian yang paling alamiah untuk

semua bahan yang akan diserap oleh organ tubuh. Fungsi alat-cerna adalah

menyerap sebagian besar bahan-bahan yang diperlukan untuk hidup.

1. PEMILlHAN PEMBERIAN PER ORAL

Pada pemberian obat per oral harus dipertimbangkan hal-hal yang merupakan

kontra indikasi, yaitu

- Keadaan pato-fisiologik penderita : suatu sediaan anti-rematik tidak dapat

diberikan per oral tanpa risiko dimuntahkan sebdum obat bereaksi (1).

- Pada cairan lambung yang asam, zat aktif tertentu dapat dirusak oleh enzimpencernaan seperti lipase, penisilinase tertentu, atau terjadinya pengikisan mukosa

(natrium salisilat berubah menjadi asam salisilat). Sediaan bersalut yang tahan

cairan lambung mungkin dapat mengatasi kelemahan tersebut.


3/72

- Enrim Proteolitik dalam saluran cerna dapat merusak zat aktif polipeptida atau

protein (insulin, hormom, polipeptida, serum). Protein tertentu seperti enzim

pencerna dapat diberikan per oral karena adanya molekul-molekul pdindung dalam

saluran cerna.

- Enzim flora usus dapat pula berpengaruh pada sdulase dan sdulosa

penisilinase dan penisilina.

- Kadang-kadang terjadi interaksi antara zat aktif dan bahan cairan lamhung dan

selanjutnya membentuk senyawa kompleks yang sukar diserap, misal musin dan

streptomisina, garam empedu dan amonium kuartener.

- Tujuan farmakokinetik tidak selalu dapat dieapai dengan pemakaian sediaanoral. Bila dikehendaki zat aktif bekerja efektif yaitu agar segera mencapai kadar

dalam darah yang tinggi, maka penyerapan obat harus segera terjadi dan dalam

hal ini penggunaan per oral tidak menguntungkan.

- Beberapa zat aktif dimetabolisme pada membran usus dan dengan demikian

sebagian telah rusak saat memasuki aliran darah.

- Harus dipertimbangkan pula kemungkinan adanya efek lintasan pertama ("First

pass effeet") dan adanya klirens hepatik yang merupakan proses metabolisme yang

mengubah zat aktif menjadi hentuk yang tidak aktif, sehingga dengan demikian obat

tidak dapat diberikan per oral, misal lidokaina, progesteron, testosteron, oestradiol,

dan lain-lain).


4/72

2. ANATOMI DAN FISIOLOGI SALURAN cerna

2.1 Mulut

Mulut terbuka ke arah belakang menuju cavum pharyngis. Bagian atas

dibatasi olehpalatum, bagian bawah oleh dinding dasar mulut, bagian samping oleh

pipi. Dasar mulut tertumpu pada ligamen otot dan dari sinilah bagian lidah dimulai.

Mukosa dari permukaan lidah bagian atas tebal dengan penebalan yang

berbeda, hal ini karena ia mengandung papil-papil sensoris pengecapan.

Penyerapan relatif nol.

a. Mukosa

Permukaan bagian dalam mulut lebih sempit, ditutupi oleh lapisan mukosa

yang sangat tipis, bening dan agak melekat: adanya anyaman kapiler tight

junctionpada mukosa yang tipis tersebut memudahkan penyerapan. Selanjutnya

rpinsip ini digunakan untuk pemberian zat aktif per lingual.

b. Pengeluaran air liur (saliva)

Air liur yang dikeluarkan oleh berbagai kelenjar liur mempunyai komposisi yang

beragam sesuai asalnya.


5/72


6/72


7/72

Semua bahan yang masuk ke dalam mulut akan dikunyah atau dihisap,

bercampur dengan air liur, dirasakan dan selanjutnya ditelan.

Jumlah air liur yang dikeluarkan berkisar antara 0,5-1 liter/hari.

Keasaman (pH) air liur akan mempengaruhi ionisasi zat aktif yang brsifat

asam lemah, atau agak netral dengan pH 6,7-7. pH air liur akan meningkat bila

debit air liur bertambah. Pada beberapa binatang pemakan tumbuhan, pH air

liurnya bersifat basa.

Osmolaritas air liur setengah dari osmolaritas plasma.Air liur terutama mengandung enzim ptialin yang merupakan suatu amilase

dengan pH aktivitas optimum 6,7. Proses hidrolisa ptialin terhadap amilum akan

berlanjut sekitar 30 menit di dalam lambung, walaupun pH-nya menurun karena

bercampur dengan cairan lambung.

Sejumlah kecil musin dikeluarkun oleh semua kelenjar liur dan terutama olehglandula parotis.


8/72

2.1.2 Vaskularisasi Lintasan Penyerapan

Vaskularisasi daerah lidah terutama dilakukan oleh arteria lingualis dan arteria

facialis yang merupakan eabang arteria earotis.

Pembuluh nadi balik terdiri atas :

- vena facialis dan kolateralnya- vena lingualis, terutama vena raninus

Vena-vena tersebut bergabung membentuk vena besar dan masuk ke vena jugularis

interna.

Darah vena dari daerah mulut mengalir ke jantung dan selanjutnya mengalir ke

organ-organ tubuh lainnya dan kemudian memasuki hati. Semua zat aktif yang

diserap pada jalur ini tidak segera mengalami metabolisme. Jadi semua zat aktif

yang diserap pada jalur ini tidak segera mengalami metabolisme hepatik yang

dapat berakibat inaktivasi sebelum diedarkan ke seluruh tubuh atau yang kita kenal

sebagai "efek lintasan pertama hepatik".


9/72

b. Vaskularisasi getah bening

Pembuluh getah bening berasal dari semua bagian mulut. Pembuluh ini dapat

mencapai limfonoduli yang sangat tersebar dan dengan demikian membantu

penyerapan dan pembagian zat aktif tertentu.

KEADAAN OBAT DI DALAM MULUT

Sebagian besar bentuk sediaan yang diberikan per oral akan ditelan dengan atau

tanpa segelas air. Waktu tinggal di mulut sangat singkat untuk memungkinkan

terjadinya suatu penyerapan. Adanya air liur ternyata berpengaruh pada

penyerapan dan dapat memulai peruraian amilum. Sebaliknya bentuk sediaanyang dihisap (tablet-hisap), dikunyah (permen atau kapsul kunyah), melebur atau

melarut di bawah lidah (gloset) memerlukan kontak dengan air liur dan hal tersebut

akan memudahkan proses pelepasan zat aktif tertentu setelah terjadinya hidrolisa

amilum.

Bila obat harus diserap saat makan maka keberadaannya tergantung jumlah

makanan saat itu. Dalam hal ini, kontak dengan air liur relatif penting.


10/72

2.2 OESOFAGUS

Oesofagus dimulai dari belakang rongga mulut sampai lambung serta dibatasi

oleh cardia lambung dan sphineterpharingo-oesophagiea yang membuka 0,5-1

detik saat penelanan. cardia merupakan saluran sempit yang relaks setelah

penelanan.

Oesofagus berukuran panjang 25 em dan diameter sekitar 3 em.

Dinding bagian dalam oesofagus dilapisi oleh mukosa tipis tanpa kelenjar

dengan epitel malfigi.Oesofagus dialiri oleh arteria oesophageae elan pembuluh balik vena porta.

Bagian superior didukung oleh sistem vena eava Superior.

Bolus (masa mamahan) yang ditelan berjalan sepanjang oesofagus dan

didorong oleh gelombang peristaltik lapisan otot. Gaya gravitasi berperan

sekunder sehingga tidak terlalu mempengaruhi pemberian obat pada penderita

yang berbaring.Gerakan peristaltik umumnya diawali dengan penelanan. Gerakan tersebut

merupakan kontraksi bergelombang dari oesafagus sepanjang beberapa

sentimeter yang bergerak dengan keeepatan 2-4 cm/detik.


11/72

2.3. LAMBUNG

2.3.1. Anatomi

Lamhung merupakan sebuah kantong dengan panjang sekitar 25 cm dan 10 cmsaat kosong, volume 1- 1,5 liter pada dewasa normal. Lambung diakhiri dengan

pylorus yang merupakan pintu pembuka lewatnya isi lambung ke dalam organ

berikutnya yaitu duodenum.

Bagian atas lambung disebut fundus. Sejumlah udara tinggal di lambung

pada bagian fundus dan membentuk kantong udara.

2.3.2. Histo-fisiologi

Tebal dinding lambung sekitar 3 mm terdiri dari beberapa lapisan otot yaitu satu

lapisan luar dengan serabut otot memanjang dan lapisan dalam dengan ototmelingkar. Mukosa kelenjar yang tebal merupakan lapisan yang paling penting pada

penyerapan obat. Dinding tersebut menyerupai sarang lebah" karena adanya

lipatan-lipatan.


12/72


13/72

Mukosa terdiri atas 4(empat) jenis sel penghasil getah :

- Sel utama (ehief eell) yang mengeluarkan pepsin dan labferment;

- Selparietal (oxyntie), yang menghasilkan ion H+dan el-. Sel-sel tersebut,

lebih kecil dari sel utama dan tidak terdapat pada daerah pylorus;- Permukaan mukosa dilapisi sel-sel epitel dan menghasilkan mukus yang sangat

kental;

- Sel "mukosa bening " menghasilkan mukus yang larut.

Sel-sel penghasil getah tersebut dapat digabungkan menjadi dua kelenjar utama :

-Kelenjar pylorus, terdiri atas sel mukosa dan mukoida yang mengasilkan getahalkali (sekitar 20 mEq/1 basa).

-Ke(enjar fundus yang menghasilkan asam, mengandung lebih banyak sel mukus

dan mukoida serta sel yang mengeluarkan pepsin dan yang menghasilkan asam

klorida.

3.2.1 Gelah lambungGetah lambung terdiri atas :

a. Enzim

- Pepsin : Enzim ini dikeluarkan dalam keadaan proenzim yaitu pepsinogen yang

merupakan bentuk inaktif. Pepsinogen berubah perlahan menjadi bentuk aktif

pepsin bila pH di bawah 6, perubahan ini dimulai dalam cairan lambung.


14/72

Kalepsin : Enzim ini juga merupakan suatu enzim proteolitik yang pH

optimumnya lebih tinggi dari pH pepsin yaitu: 3,5.

Kimosut/Rennin : Enzim ini mengendapkan susu dan pengaruhnya terhadap

ketersediaanhayati dapat diabaikan.

Lipase, seperti yang telah dibiearakan terdahulu, pengaruhnya terhadap

ketersediaanhayati kurang efektif.

b. Asam Klorida (HCl)

Getah yang dikeluarkan oleh selparietal ekivalen dengan HCl 0,5 N, tetapi

selanjutnya diencerkan oleh getah lainnya sehingga pH cairan lambung akhirnyamendekati 1(satu). Dalam cairan lambung konsentrasi maksimun asam klorida

adalah 145 mEq/1.

e. Mukus

Mukus merupakan senyawa yang sangat kental, dikeluarkan bersamaandengan bikarbonat oleh sel-sel mukosa tertentu. Mukus ini melapisi semua mukosa.

Jadi peranan mukus adalah melindungi mukosa lambung terhadap cerna-diri oleh

pepsina. Semua rangsangan pada mukosa akan meningkatkan pembentukan

mukus.


15/72

d. Air

Air bergerak secara pasif, dari sel menuju lumen lambung, dan akan

diserap kembali di usus halus.

e. Faktor intrinsik

Faktor instriksik disebabkan oleh adanya mukoprotein termolabil yang

dihasilkan oleh sel utama. Gabungan mukoprotein dan vitamin B12 akan

membentuk kompleks sedemikian sehingga vitamin B12 dapat diserap.

f. Faktor bifidogen

Di samping berbagai getah utama, getah lambung mengandung pula faktor

bifidogen yaitu senyawa spesifik golongan darah, asam polisakarida (heparin), dan

lain-lain.

2.3.2.2 Volume Isi Lambung

Menurut beberapa peneliti, selama puasa lambung dapat menghasilkan

10-60 ml/jam cairan asam bila dilakukan pemasangan pipa. Pada saat puasa atau

di luar waktu makan dapat terjadi pengeluaran karena rangsangan psikis dan pada

keadaan ini tampaknya lambung hanya mengandung cairan yang bersifat asam

Iemah. Pemberian sediaan padat per oral saat puasa sebaiknya disertai segelas

air, agar mempercepat terjadinya peluruhan, pelarutan dan transit.


16/72

Dengan demikian nyatalah bahwa bentuk bentuk sediaan yang diberikan per

oral dapat mempunyai ketersediaanhayati yang berbeda-beda tergantung pada

penelanan:

- dengan atau tanpa air (peningkatan laju pelarutan, penurunan derajat

keasamaan karena pengenceran proses transit dipercepat bila subyek berpuasa).- Sebelum atau selama makan, awal atau akhir makan : keasamaan dan sekresi

proteolitik akan meningkat pada akhir makan.

2.3.2.3 pH Isi Lambung

Keasamaan (pH) cairan lambung mendekati satu, tetapi karena adanyapengenceran biasanya pH dapat berada antara 1 dan 3. Pengukuran pH sekresi

lambung pada umumnya dilakukan dengan pengambilan melalui pipa, sedangkan

pengukuran pH pada binatang dengan menusukkan fistula ke lambung melalui

kulit.

Pengukuran pH cairan lambung dengan elektroda gelas yang dimasukkan kedalam lambung memberikan hasil yang baik. Pada 42 subyek berpuasa,

Archambaulitmenemukan bahwa pH cairan lambung rata-rata adalah 1,7.


17/72

Kapsul Heidelberg" merupakan suatu pemancar transistor dengan frekuensi tinggi

yang peka pada pH, berukuran seperti kapsul, dan dapat ditelan oleh pasien.

"Kapsul" tersebut mengeluarkan gelombang ultra pendek yang dapat ditangkap

oleh antena berbentuk ikat pinggang yang melingkar di perut pasien. Dengan

memperbesar frekuensi gelombang yang dipancarkan sebagai fungsi daritegangan maka data direkam langsung dalam unit pH. Setelah kapsul berfungsi

selama 2-3 jam sejak diberikan lewat mulut maka diperoleh suatu gambaran

keadaan lambung dan bagian pertama usus halus.

Keadaan lapisan mukosa yang kurang asam dibandingkan dengan cairan

sekitarnya dapat meningkatkan fraksi zat aktif tak terionkan dan selanjutnya akanmempengaruhi penyerapan.

2.3.2.4 Konsistensi isi lambung

Kekentalan cairan lambung sangat berperan dan pemberian obat saat

puasa bersamaan dengan segelas air akan meningkatkan secara nyata lajupelarutan. Masa hancuran makanan dapat melewati pylorus hanya jika konsistensi

hancuran tersebut lebih encer dari "sop encer".


18/72

2.3.2.5 Tegangan permukaan isi Iambung

Tegangan permukaan cairan lambung relatif rendah (38-47 dyne/cm2),

oleh sebab itu mempunyai kemampuan membasahi. Senyawa-senyawa yang dapat

mengurangi tegangan permukaan cairan lambung misalnya garam empedu juga

mampu memacu aliran cairan menuju duodenal.

2.3.2.6 Gerakan Lambung dan Waktu-lewat

Para peneliti menyimpulkan bahwa gerakan lambung tidak sangat kuat

dan terjadi secara peristaltik. Gerakan tersebut merupakan gelombang kontraksi

yang dimulai dari daerah fundus bagian tengah dan berpindah menuju pylorus.Gerakan dimulai 5-10 menit sesudah makanan masuk ke dalam lambung dan

terjadi selama 4-6 gerakan setiap menit dan selanjutnya mencapai pylorus dalam

waktu 20 detik. Dengan demikian makanan tertimbun pada lapisan berikutnya tanpa

energi pengadukan.

Sediaan obat yang diserap tereampur dengan masa makanan tanpa

benar-benar teraduk bila ia berada dalam daerahpylorus. Pelepasan, pelarutan danpenyerapan di lambung terjadi dengan lambat bila obat digunakan bersamaan atau

setelah makan. Sebaliknya saat puasa dan disertai dengan segelas air, ketiga fase

tahapan pre-disposisi obat akan terjadi secara efektif.


19/72

Waktu t ing gal dalam lamb ung di t ingkatkan oleh faktor faktor:

- Volume

- Konsistensi

- Keasaman (pH)- Kandungan bahan berlemak, asam lemah, bahan pencerna daging, gula.

(Bahan-bahan tersebut terinduksi oleh kontak dengan mukosa duodenum,

sekresi hormon, enterogastron, dan akan menghambat pengosongan

lambung.

- Hipertonisitas larutan garam atau gula.

- Emosi yang menyebabkan penutupanpylorus.

Posisi tidur pada sisi kanan (13).

Pengo song an lamb ung dipercepat oleh:

- Kebasaan

- Gas CO2akan meningkatkan kontraksi, mempercepat pengosongan lambung

jadi tablet bergas (efervesen) akan segera diteruskan ke doudenum.

- Posisi tidur pada sisi kiri (13)

- Keadaan berjalan.


20/72


a. Vaskularisasi Darah

Debit darah pada lambung adalah 250 ml/menit (13). Pembuluh darah

arteri yang mengalir ke lambung berasal dari arteria coeliaca yang mengikuti dua

lekukan lambung. Sejalan dengan vena, darah arteri tersebut menuju hati dengan

perantaraan vena porta, sehingga dengan demikian darah akan mengaliri lambung.

b. Vaskularisasi getah bening (limfe)

Pembuluh getah bening pada saluran cerna berasal dari jaringan sub-

mukosa dan sub-serosa. Pembuluh tersebut berkumpul lagi dalam limfonoduli disekitar pembuluh arteri besar dan dalam simpul yang lebih kecil di dekat collateral.


21/72

2.4. USUS HALUS

2.4.1. Anatomi

Usus halus merupakan lanjutan lambung yang terdiri atas 3 (tiga) bagian

yaitu duodenum yang terfiksasi,jejunum dan ileum yang bebas bergerak. Diameter

usus halus beragam tergantung pada letaknya (2-3 em) dan panjang keseluruhan

antara 5-9 m. Panjang tersebut akan berkurang oleh gerakan regangan otot, yang

melingkari peritoneum.

Duodenum relatif pendek (etimologik 12 jari) terdiri atas beberapa simpangan.

Panjang jejunum dan ileum sekitar 6 meter, terbentuk atas 14-15 lipatanlipatanseperti telinga.

(keterangan lebih jelas dapat dilihat pada Aiache halaman 247).

2.4.2. Histologi

secara histologik, usus halus terdiri atas 5 lapisan melingkar, berupa lapisan otot(museulus) dan lapisan lendir (mukosa). Lapisan yang paling dalam (lapisan

mukosa) sangat berperan pada proses penyerapan obat.


22/72


23/72

Mukosa usus halus, kecuali yang terletak pada bagian atas duodenum berbentuk

lipatan-lipatan atau disebut juga valvula conniventes. Lipatan-lipatan inilah yang

berfungsi sebagai permukaan penyerapan dan penuh dengan villi yang tingginya

0,75-1 mm dan selalu bergerak. Adanya villi ini lebih memperluas permukaan

mukosa penyerapan hingga 40-50 m2.


24/72

Fungsi utama usus halus adalah fungsi penyerapan dan fungsi pencernaan

oleh pengeluaran enzim. Sel-sel yang menyusun mukosa penyerap terdiri dari 2

jenis utama yaitu :- Sel yang berfungsi sebagai penyerap yaitu enteroeyte

Sel-sel tersebut berbentuk silinder, ramping, pilar-pilarnya tersusun seperti

lempeng (kekakuannya seperti helai bulu sikat)

- Sel yang berfungsi sebagai penghasil getah :

* Sel goblet menghasilkan mukus yang melindungi mukosa terhadap getah

lambung, terhadap kerja enrim proteolitik.* Sel enteroehromaffine menghasilkan serotonin yang berperan pada motilitas

usus.

Diantara vili-vili usus terdapat kelenjar tubulus Lieberkuhn, yang terdiri atas

ketiga jenis sel penghasil getah atau yang disebut juga sel Paneth yang dipenuhi

oleh granulasi proenzim.

Pada duodenum terdapat kelenjar Brunner yang dikelompokkan sebagai sel

mukus.


25/72

2.4.3. Fisio logi

Duodenum dan bagian pertama jejunum mempunyai fungsi pencernaan yang

sangat nyata, sedangkan bagian kedua jejunum dan ileum fungsi penyerapannya

lebih berperan.

2.4.3.1 Fungsi Penggetahan

Proses penggetahan terjadi pada berbagai sumber yaitu pankreas, kantong

empedu dan usus.

a. Getah pankreas

Getah eksokrin pankreas berasal dari aeini seeretoris dan disalurkan ke dalam

bagian kedua duodenum. Getah pankreas merupakan cairan agak kental (karena

mengandung musin), pH alkalis (8-9) karena mengandung bikarbonat yang pekat

(80-120 mEq/1) dan bersifat isotonik terhadap plasma. Pada keadaan puasa tidak

terjadi pengeluaran getah pankreas dan hanya akan dikeluarkan bila ada makananmasuk ke mulut (refleks neorogenik) dan bila terjadi kontak dengan getah kimus

(ehynme aeid) yang berasal dari lambung. Pengeluaran getah kimus tersebut

dikendalikan oleh aksi hormon sekretin dan pankreosimin.


26/72

Pengaktifan terjadi di usus, terutama karena adanya enzim dalam cairan usus.

Enzim-enzim tersebut jenisnya banyak dan aktif pada berbagai jenis substrat

Enzim-enzim tersebut adalah :

- Amilase : Enzim tersebut berfungsi memutuskan ikatan amilum 1-4 glukosidik dan

menghasilkan molekul maltose.Stabil pada pH 4-11, dan pH optimalnya adalah 7.

- Lipase : Enzim ini berfungsi menghidrolisa trigliserida dari asam Iemah, merusak

sempurna pada asam lemak rantai pendek (e4-eIO) dan merusak sebagian pada

asam lemak yang berantai lebih panjang. Aktif pada pH dengan pH optimum sekitar

8. Lipase diaktifkan oleh garam empedu menurut dua eara yaitu :Pengaktifan spesifik di satu sisi,

Pengemulsian gliserida di sisi yang lain.

- Kolesterol esterase yang mengesterifikasi kolesterol agar dapat diserap

- Enzim proteolitik, tripsin, kimotripsin dan karboksi peptidase yang dikeluarkan

dalam bentuk proenzim inaktif dan diaktifkan dengan pemutusan rantai polipeptidaoleh senyawa-senyawa yang terdapat dalam duodenum :

tripsinogen menjadi tripsin

kimotripsinogen menjadi kimotripsin

prokarboksipeptidase menjadi karboksipeptidase.

- Ribonuklease dan deoksiribonuklease : Enzim tersebut bereaksi dengan asam

nukleat membentuk nukleotida.


27/72

b. Getah Empedu

Getah empedu merupakan cairan kuning berlendir, kental, mempunyai pH 6 dalam

kantong empedu dan pH 7-7,5 saat memasuki duodenum.

Kandungan getah empedu adalah :- musin,

- garam empedu, yang merupakan turunan asam kolat terkonjugasi dengan taurin

(asam taurokolat) atau dengan glisin (asam glikolat). Di duodenum getah diserap

kembali dan memasuki hati lewat vena porta. Hal tersebut merupakan daur entero-

hepatik garam empedu.

e. Sekresi usus halus

Pada bagian pertama duodenum, ditemukan valvula eonni ventes dan jonjot usus

(villi intestinalis), kelenjar Brunner yang mengeluarkan cairan sangat berlendir

karena mengandung musin yang banyak, dan bersifat alkalis pH 8 karena

mengandung banyak bikarbonat yang berfungsi sebagai dapar. Bikarbonatberperan melindungi mukosa duodenum dengan eara menetralkan kimus yang

berasal dari lambung.


28/72

Enzim yang dihasilkan mukosa tersebut antara lain :

erepsine : gabungan peptidase yang menyempurnakan pemeeahan protein;

nuklease dan nukleotidase yang memeeah dislokasi asam nukleat beriinti purin

dan pirimidin;

enzim yang menghidrolisa gula : invertase/sakarose menghidrolisa sakarosa,

maltase menghidrolisa maltosa, laktose menghidrolisa laktosa.

2.4.3.2pH Isi Usus Halus

Getah pencernaan yang masuk ke dalam usus halus pada umumnya

bersifat basa dengan pH sekitar 8. Kebasaan ini menetralkan asam kimus darisaluran cerna yang masuk ke dalam usus dan relatif masih bersifat asam didalam

duodenum. Saat memasuki jejunum, secara bertahap dan secara perlahan mulai

dinetralkan hingga saat berada di bagian akhir ileum pH nya menjadi agak basa (pH

7,5-8).

2.4.3.3 Konsistensi Isi Usus HalusKonsistensi isi usus halus berupa pasta lunak pada bagian superior dan

agak eair pada bagian inferior. Oleh sebab itulah kontak dengan getah cerna dan

mukus penyerap menjadi lebih baik.


29/72

2.4.3.4 Tegangan Permukaan di dalam Usus Halus

Tegangan permukaan dalam usus halus secara nyata diturunkan oleh adanya

garam-garam empedu.

2.4.3.5 Gerakan Usus Halus saat Transit

a. Gerakan segmentasi

Gerakan tersebut merupakan rangkaian kontraksi yang tidak disebabkan oleh

asam kimus, tetapi karena bercampur dengan getah cerna dan meningkatkan

kontak dengan jonjot usus (villi intestinalis) (dimana terjadi peningkatanpenyerapan) dan yang mendorong darah dan getah bening dari pembuluh darah

usus menuju hati dan dada (thorax).

b. Gerakan peristaltik

Gerakan peristaltik terjadi akibat regangan usus karena adanya aksi volume

makanan yang meningkat. Gerakan tersebut merupakan gelombang pengkerutan

yang terjadi liba-tiba dalam beberapa menit.


30/72


31/72

e. Gerakan penduler

Gerakan penduler terjadi pada lengkungan usus, menghambur keseluruh

dinding usus dan menecampur homogen semua isi usus.

Sphineter ileoeaeeal (gelang usus) yang mengatur perjalanan isi usus biasanya

tertutup, gelang tersebut akan terbuka bila tiba sebuah gelombang peristaltik lewat

dan setiap gerakan melewatkan 2 ml isi usus halus. Gerakan yang perlahan ini

disebabkan adanya hambatan pada bagian akhir ileum, hingga memungkinkan

adanya suatu penyerapan di tempat tersebut.

2.4.4. Vaskularisasi Lintasan Penyerapan

a. Vaskularisasi darah.

Jumlah aliran darah pada usus halus sekitar 900 ml/menit. Puasa

memperlambat aliran darah, hal yang sama terjadi bila zat aktif merupakan

vasokonstriktor. Pengurangan jumlah aliran darah menyebabkan penurunan

penyerapan karena adanya perubahan konsentrasi di kedua sisi membran biologik

dan selanjutnya terjadi hambatan transpor aktif karena pengurangan kandunganoksigen.


32/72


Setiap jonjot usus mempunyai eertral laeteal. Gerakan jonjol - jonjot tersebut

mencerminkan kandungan pembuluh getah bening.yang menuju kanal yang

menyatu. Seperti yang kita ketahui ada 2(dua) jaringan pembuluh getah bening

yaitu yang terdapat di sub-mukosa dan sub-serosa.

2.5. USUS BESAR (KOLON)

2.5.1 Anatomi

Posisi usus besar seperti kerangka pigura. Berukuran panjang 1,4-1,8 meter dan

diameternya ke arah distal semakin membesar. Usus besar dibedakan atas :- Usus besar menaik (eolon aseendens) dimulai dari eaeeum, segmen yang

membesar dengan bentukan vertikel berupa appendix/usus buntu. eolon

aseendens ini pendek berukuran sekitsr 15 em dan berdiameter eukup besar (6

em) dan terfiksasi.

- Usus besar melintang (eolon transverstun), mengambang dan berukuran panjang

sekitar 50 em dan berdiameter 4-5 em. Muneul dari sudut hepatik (flexura hepatiea)menuju sudut limpa (lien) dan sebagian besar menempel pada lengkungan

lambung.

- Usus besar menurun (eolon deseendens), melekat dan relatif pendek (12 em),

berdiameter kecil (3 em).

- eolon ileoeaeeal, diLinjutkan dengan eolon pelvinal atau signtoida yang muaranya

lebih lebar.


33/72


34/72

2.5.2. Histologi

Usus besar mempunyai 4(empat) lapisan yang terdiri atas banyak lapisan serabut

longitudinal atau sirkuler dan mukosa yang kaya akan elemen limfoid yang tebal

dan berlipat tetapi tidak didapatkan valvula eorutiventes dan villi intestinalis.

Pada usus besar terdapat :- Sel-sel pipih bergaris

- Sejumlah sel goblet yang menghasilkan mukus untuk melieinkan lewatnya

bahan-bahan feses.

- Glandula lieberkuhn

2.5.3. Fisiologi

2.5.3.1 Fungsi Penggetahan

Di usus besar, aktivitas penggetahan sangat Iemah. Kemampuan mencerna

oleh enzim di usus besar mendekati nol. Getah tersebut merupakan cairan jernih

dan sangat kental karena konsentrasi mukus yang tinggi. Rangsangan

pengeluaran enzim terjadi secara mekanik.


35/72

2.5.3.2 pH Isi Usus Besar

Pada bagian akhir ileum, pH berkisar antara 7,5-8, tetapi di eaeeum hidup flora

mikroba yang dapat merusak lapisan selulosa tertentu untuk mendapatkan zat

tepung. elostridium tertentu yang berada di eaeeum menghasilkan selulose yang

sangat aktif. Dalam proses fermentasi tersebut dihasilkan karbohidrat yangmengkatalisir pelepasan asam formiat, asetat, laktat, propionat, dan butirat (10-15

meq/l).

2.5.3.3 Konsistensi isi usus besar

Penyerapan kembali air di usus besar menyebabkan terjadinya pengentalan secaranyata isi usus besar hingga bahan-bahan feses dalam eolon sigmoid mencapai

konsistensi pasta. Di sini garam-garam empedu tidak ditemukan lagi.

2.5.3.4 Gerakan Usus Besar dan Transit

eaeeum dan usus besar sebelah kanan mengalami gerakan peristaltik dan anti

peristaltik, sehingga isi usus dapat bergerak.ealon transversum dikosongkan 2-3 kali setiap hari ke dalam eolon deseendens

diikuti oIeh kontraksi yang makin kuat. Usus besar Iebih leluasa bergerak dan

kontraksinya diiringi kontraksi segmen, sehingga dapat mengalirkan isi usus.


36/72

Transit merupakan akibat dari gerakan tersebut yang relatif pelan. Menurut Bonfils

(3) perpindahan isi usus besar sebelah kanan akan berlangsung selama 6-9 jam

dan bila ada stagnasi akan berhenti selama 6-10 jam.


a. Vaskularisasi Darah

Usus besar mendapatkan aliran darah dari arteria mesenterieum superior. dan

inferior.

Pembuluh darah balik pada usus besar adalah :

- Vena mesenterieum superior yang mengalir darah dari eaeeum dan usus besar

sebelah kanan,- Vena mesenterieum inferior yang mengalirkan darah dari sigmoid atau sigmioida.

- Bila akan diraneang suatu obat per oral dengan penyerapan efektif pada saluran

cerna, maka harus dipertimbangkan kemungkinan lewatnya obat melalui hati dan

akibat-akibat yang ditimbulkan seperti yang telah dibahas pada bab sebelumnya.


Seperti pada semua saluran cerna, terdapat 2 (dua) rangkaian pembuluh getah

bening yaitu yang sub-mukosa dan sub-serosa. Jaringan ini dikeluarkan oleh

limfonoduli coeliaca sub-mukosa. Di samping kanan terdapat ileocoeliaca yang

sangat penting.


37/72

3. FAKTOR PATO-FISIOLOGIK YANG BERPERAN PADA PENYERAPAN

OBAT PERORAL

3.1 FAKTOR FISIOLOGIK

3.1.1 Permukaan Penyerapan

Mukosa lambung dapat menyerap obat yang diberikan per oral, dan

tergantung pada keadaan, lama kontak menentukan terjadinya penyerapan pasif

dari zat aktif lipofil dan bentuk tak terionkan pada pH lambung yang asam (asam

lemah seperti asam salisilat, barbiturat).

Usus halus mempunyai luas permukaan penyerap 40-50 m2. Penyerapanpasif dapat terjadi secara kuat pada daerah tertentu tanpa mengabaikan

peranan pH yang akan mengionisasi zat aktif atau menyebabkan pengendapan.

sehingga penyerapan hanya terjadi pada daerah tertentu.

3.1.2. Umur

Saluran cerna pada bayi yang baru lahir bersifat sangat permeabel dibandingkanbayi yang berumur beberapa bulan.

Terjadinya keadaan dosis-lebih disebabkan oleh adanya penyerapan tak

terkontrol.


38/72

3.1.3. Sifat Membran Biologik

Sifat membran biologik sel-sel penyerap pada mukosa pencernaan akan

mempengaruhi proses penyerapan. Sifat utama lipida memungkinkan terjadinya

difusi pasif zat aktif dengan sifat lipofil tertentu dari bentuk yang tak terionkan di

lambung dan terutama di usus besar.

3.1.4. Laju Pelewatan dan Waktu Tinggal Dalam Lambung

Laju transit dan waktu tinggal di lambung merupakan salah satu faktor

yang sangat penting, yang mempengaruhi intensitas penyerapan. Suatu zat aktif

yang sukar diserap di lambung seharusnya tidak tinggal lama di lambung. Oleh

sebab itulah waktu pengosongan lambung sebaiknya diusahakan terjadi Iebiheepat. Sebaliknya bila transit di usus berjalan lambat, hal tersebut menguntungkan

bagi zat aktif yang hanya diserap pada bagian tertentu saluran cerna, terutama

dalam hal transpor aktif.

Faktor yang meningkatkan waktu pengosongan lambung :

Volume,Konsistensi

Keasaman,

Kandungan bahan-bahan tertentu yang berada di saluran cerna.

Hipertonisitas,

Keadaan emosi,

Posisi berbaring pada sisi kanan.


39/72

3.1.5 pH dan perubahan pH karena formulasi

Derajat keasaman pH cairan saluran cerna berbatas 1-8, sehingga memungkinkan

terjadinya pelarutan sebagian besar zat aktif pada daerah tertentu di saluran cerna.

Jadi pH merupakan faktor yang mempengaruhi seluruh proses penyerapan.

Menurut teori "partisi pH", hanya bentuk zat aktif tak terionkan yang

mengalami penyerapan pasif, dan ditinjau dari pH lambung dan usus maka hanya

zat aktif yang bersifat asam lemah yang dapat diserap di lambung dan yang bersifat

basa lemah diserap di usus. Tampaknya ada kekeliruan yang menyelimuti

pernyataan tersebut yaitu :- pH duodenum dan bagian pertama jejunum masih agak asam, dan dengan

besarnya luas permukaan penyerapan maka masih dimungkinkan terjadi

penyerapan senyawa asam lemah dalam jumlah yang berarti.

- pH mukosa lebih mempengaruhi penyerapan senyawa yang terlarut

dibandingkan pH cairan. Telah dieatat adanya masalah dengan lapisan mukus alkali

lemah pada mukosa usus. Hal tersebut dapat mempengaruhi teori yang berlakudan telah diterima.


40/72

Perubahan pH dengan formulasi

Hampir tidak mungkin membuat formula yang sesuai dengan keragaman pH

seluruh usus, sebaliknya hal tersebut dapat dilakukan pada cairan lambung

dengan tujuan untuk :

meningkatkan ketersediaanhayati zat aktif yang tak larut pada pH lambung(asam salisilat menjadi lebih larut).

mengurangi iritasi bentuk asam dari zat aktif (salisilat),

meneegah peruraian yang disebabkan oleh keasaman cairan lambung.

3.1.6. Tegangan Permukaan

Tegangan permukaan pada cairan usus menurun karena adanya garam empedu.

3.1.7 Kekentalan

Kekentalan relatif dari cairan cerna berpengaruh pada proses penyerapan,

yaitu dengan menghambat pembasahan partikel dan menekan laju pelarutan.Kekentalan juga menghambat proses difusi molekul zat aktif saat proses

pelarutan di mukosa penyerap.


41/72

3.1.8. Isi Saluran cerna yang Dapat Mengubah Aksi Zat Aktif

. a. Musin

Senyawa ini merupakan mukopolisakarida alami yang melapisi saluran

cerna, dapat membentuk kompleks dengan zat aktif dan menghambat proses

penyerapan.

b. Garam Empedu

Konsentrasi garam empedu, bahan penurun tegangan permukaan fisiologik berada

di atas konsentrasi miseler kritik (eMe). Jadi dapat terjadi interaksi antara garam

empedu dan zat-zat aktif dengan miselinisasi yang dapat "melarutkan zat aktiftertentu yang tidak larut dalam air dan dengan demikian memperbaiki

penyerapannya.

e. lon-ion tertentu : ea, Mg, Fe

Molekul-molekul tertentu dengan ion-ion bervalensi dua atau tiga, seperti

kalsium atau magnesium akan membentuk kelat yang tak terserap.

d. Flora Usus

Flora usus menge]uarkan enzim, misalnya penisilinase yang menginaktifkan zat aktif tertentu.

E i


42/72

e. Enzim

Enzim dapat merusak zat aktif tertentu. misalnya zat aktif peptida dirusak

oleh enzim proteolitik (insulin, ositosin).

Kadang-kadang terjadi hal yang sebaliknya, enzim tersebut merangsang

pembentukan metabolit aktif yang semula tidak aktif misalnyn esterasemenghidrolisa kloramfenikol palmitat menjadi kloramfenikol aktif.

3.2. FAKTOR PATOLOGI

Faktor patologi berpengaruh pada 3 hal utama, yaitu penggetahan, pergerakan dan

penyerapan.

3.2.1. Gangguan Fungsi Penggetahan

Psikis merupakan satu faktor yang dapat meningkatkan atau menghambat

proses pengeluaran getah. Pada orang Pemarah akan terjadi peningkatan

pengeluaran getah dan sebaliknya akan terjadi hambatan pengeluaran getah pada

seseorang yang depresif.

3.2.2 Gangguan Transit

Waktu tinggal dalam lambung berkurang pada keadaan duodenal (UIeus

duodenalis), keeemasan dan meningkatnya aktivitas (parasymphatieotonieal).


43/72

Waktu tinggal dalam lambung pada umumnya akan meningkat pada keadaan :

penyempitan pilorus (stenose phylorus)

tukak lambung (uleus ventrieuli) pada bagianjuxta pylorus

kelainan pembuluh darah tertentu

sprue myxeodemia (salah satu bentuk peradangan kelenjar)

3.2.3. Gangguan Penyerapan

a. Pengurangan luas pemukaan penyerap

-Pembedahan

-Anomalib. perubahan Media Usus

e. Tidak adanya molekul pembawa

d. Hambatan pada pembuluh balik darah

5 KINETIKA PELEPASAN ZAT AKTIF DARI SEDIAAN ORAL


44/72

5. KINETIKA PELEPASAN ZAT AKTIF DARI SEDIAAN ORAL.

FAKTOR TEKNOLOGI DAN FORMULASI YANG BERPENGARUH

Selengkapnya dapat dilihat pada Aiache, J.M., Devissaguet, J., dan Guyot-

Hermann, A.M. (1993). Farmasetika 2 Biofarmasi. Edisi Kedua. Penerjemah: W.Soeratri. Surabaya: Airlangga University Press. hal: 233 403


45/72




46/72




47/72




48/72




49/72




50/72

6. SEDIAAN ORAL DENGAN KETERSEDIAANHAYATI TERKENDALISampai saat ini telah dibahas berbagai faktor yang mempengaruhi

ketersediaanhayati suatu obat.

Kadang-kadang seorang formulator diminta untuk mengubah

ketersediaanhayati suatu obat dengan berbagai tujuan, misalnya untukmendapatkan efek penyembuhan lebih eepat, lama, teratur atau lebih tertuju pada

tempat tertentu yang dikehendaki hingga penyembuhan penyakit lebih eepat, untuk

waktu kerja yang lebih lama dan untuk pengurangan efek toksik dan dengan

efektivitas penyembuhan yang optimum

6 1 MEMPERPENDEK WAKTU LATEN


51/72

6.1 MEMPERPENDEK WAKTU LATEN

Telah dijelaskan berbagai faktor formulasi dan teknologi yang berpengaruh

pada laju pelepasan, pelarutan dan laju penyerapan zat aktif .

6.1.1 Memilih Bentuk SediaanBentuk sediaan eair (terutama larutan) memungkinkan terjadinya

penyerapan yang lebih eepat dibandingkan dengan sediaan bentuk padat dengan

zat aktif yang sama. Telah kita ketahui pula bahwa zat aktif dapat dibuat larut

dengan pembentukkan garam, kompleks, perubahan tetapan dielektrik atau

penglarutan miseler dengan bantuan surfaktan.

6.1.2 Mempercepat Pelepasan

Pelepasan zat aktif sangat penting pada sediaan padat. Pelepasan

tersebut terjadi setelah ada kontak antara sediaan dan cairan cerna. Sediaan harus

dibasahi sempurna dan secara keseluruhan semua bentuk bersalut akan

menghambat proses pelepasan zat aktif kecuali bila penyalutnya larut sempurna

dalam air pada semua pH.

Untuk mempermudah pembasahan dapat pula ditambahkan pembasah


52/72

Untuk mempermudah pembasahan dapat pula ditambahkan pembasah.

Pada penggunaan bahan pembasah harus dihindari hal-hal sebagai berikut :

- Konsentrasi bahan penghancur larut-air yang terlalu tinggi, terutama bila

menimbulkan larutan yang kental.

- Konsentrasi yang terlalu tinggi dan bahan pelicin turunan asam lemak terutama

bila suhu leburnya tinggi

Konsentrasi bahan pengisi yang besar, terutama bila dosis zat aktifnya sangat

kecil (resiko terjadi penyerapan zat aktif).

6.1.3. Mempercepat Pelarutan

Sifat fisiko-kimia zat aktif merupakan salah salu faktor yang menentukan laju

pelarutan suatu sediaan. Pada bab IV telah diungkapkan berbagai cara yang dapat

digunakan untuk meningkatkan laju pelarutan, di antaranya

- Pemilihan bentuk garam yang larut-air dari zat aktif yang sukar larut air.

- Pemilihan bentuk amorf, tetapi harus berhati-hati dengan penambahan yang

dilakukan saat proses pembuatan, misalnya pada granulasi basah.

Pemilihan bentuk kristal metastabil bila diketahui cara untuk menstabilkannya.Pengecilan ukuran partikel, tetapi hal ini menjadi tidak berarti bahkan merugikan

untuk senyawa-senyawa yang sukar dibasahi, yang ukuran partikelnya dikecilkan

hingga di bawah ukuran granulometri tertentu dan yang pengecilan ukuran

dilakukan dengan penggerusan mekanik untuk sediaan berbentuk serbuk (kapsul,

serbuk terbagi).

6 1 4 M i k tk P


53/72

6.1.4 Meningkatkan Penyerapan

Penyerapan dapat dipercerat dengan cara :

- Perubahan bentuk kimia zat aktif

Secara teori perbaikan penyerapan dapat dilakukan dengan menggunakan zat aktifdalam bentuk garam organik yang sedikit terionkan, yang dapat diserap pada

daerah tertentu di saluran cerna.

- Perbaikan formulasi

Berkaitan dengan cara pemberian, telah dibahas beberapa keuntungan pemberian

zat aktif dalam cairan encer dan pentingnya sifat bahan tambahan yang dapatmembentuk kompleks, menyerap atau membentuk misel dengan aktif baik

reversibel maupun tidak reversible di dalam cairan saluran cerna.

- Perubahan transit usus halus

Peningkatan transit lambung dimaksudkan untuk mendapatkan aksi obat yang lebih

cepat dan efektif pada cairan usus (pada pemberian obat setengah jam sebelum

makan dengan segelas air, dapat memberikan pengaruh yang menguntungkankarena terjadinya peningkatan pH lambung atau pelepasan gas karbondioksida dari

sediaan berbuih (efirvesen).

6 2 MEMPERPANJANG WAKTU AKSI OBAT


54/72

6.2.MEMPERPANJANG WAKTU AKSI OBAT

6.2.1 Tujuan

Bila diinginkan penderita mendapatkan aksi terapetik dalam waktu yang cukup

lama dan dengan aksi tetap maka sebaiknya konsentrasi dalam darah dijaga

selama mungkin berada di atas nilai ambang efektkif. Selanjutnya dipikirkankemungkinan pemakaian dosis tunggal. Setiap rentang waktu tertentu, akan

terjadi penyerapan sejumlah zat aktif dan sementara menunggu peniadaan zat

aktif secara total untuk pemberian dosis berikutnya, maka konsentrasi dalam darah

mulai berkurang.

Tetapi bila obat diberikan pada interval terpilih dan dengan dosis tertentu, maka

diharapkan konsentrasi dalam darah tetap dalam daerah terapetik, semua hal

tersebut merupakan problema yang berkaitan dengan posologi dan alur terapetik

yang memadai.

Dalam beberapa hal masih mungkin memperpanjang waktu bertahannya


55/72

Dalam beberapa hal masih mungkin memperpanjang waktu bertahannya

konsentrasi efektif dalam darah dengan menghambat laju peniadaan zat aktif

dengan cara menghambat pengeluaran atau metabolismenya. Selain itu aktivitas

farmakologik dapat diubah dengan mengubah molekul kimia ataupun dengan

perubahan formulasi.

Namun, pada pemberian obal per oral maka perubahan tersebut dapat

berpengaruh pada proses penyerapan zat aktif. Kita kaji kembali rangkaian klasik

tahapan pre-disposisi zat aktif dari sediaan oral di dalam tubuh.

Jadi hambatan laju penyerapan dapat terjadi dengan cara :

- pengurangan laju pelarutan (dengan mengubah keadaan fisik zat aktif: ukuran

partikel, bentuk kristal, dll).

-:pengurangan laju pelepasan zat aktif dari sediaan, yang mana faktor tersebut

merupakan tahap penentu pada proses penyerapan.

Pencapaian tujuan tersebut umumnya diperhitungkan pada tahap pelepasan zat


56/72

Pencapaian tujuan tersebut umumnya diperhitungkan pada tahap pelepasan zat

aktif dari dosis awal yang diperlukan untuk mendapatkan konsentrasi efektif. Tahap

itu disebut juga "depot", yaitu tahap pelepasan dosis penjagaan secara progresif

untuk menjaga dosis efektif.

Gambar 3 : Kurva konsentrasi dalam plasma yang diperoleh setelah pemberian

dosis penjagaan D yang disertai dengan atau tidak disertai dosis tambahan D*

dengam rentang T yang sama dengan waktu t1/2 biologik obat.Bila harga D* / D =

2, maka keseimbangan segera terjadi setelah pemberian dosis awal. (E. Kruger-

Thiemer dan P Burger, Chemotherapia, 10,61-73 (1965-l966) dari Wagner (5O).

6 2 2 Sediaan Oral Dengan Pelepasan Terkendali


57/72

6.2.2. Sediaan Oral Dengan Pelepasan Terkendali

Bentuk sediaan dengan pelepasan terkendali dibedakan atas waktu

lepasan, sedangkan jumlah awal zat aktif yang dilepaskan harus

berkesinambungan dan tidak tergantung pada tempat dimana sediaan berada atau

pada laju perlintasan dari lambung ke usus.Nelson (4,35,50) mengelompokkan sediaan dengan aksi terkendali atas tiga

golongan yaitu :

- Sediaan dengan pelepasan atau aksi dipertahankan, merupakan bentuk sediaan

yang mula-mula melepaskan zat aktif dalam jumlah cukup untuk mendapatkan

ketersediaanhayati yang dikehenaki atau untuk menimhulkan efek farmakologi

secepatnya (terutama bila ketersediaanhayati obat ditentukan oleh

keterserapannya) dan dapat menjaga aktivitasnya dalam waktu yang lebih lama

dari bila obat diberikan dalam dosis tunggal.

- Sediaan dengan aksi diperpanjang, merupakan sediaan yang memberikan

ketersediaanhayati yang diinginkan dengan jumlah zat aktif yang yang cukup, atau

mungkin berlebih (tapi tidak berbahaya) dibandingkan jumlah yang diperlukanuntuk mendapatkan aksi terapetik yang serupa pada pemberian dosis tunggal.

- Sediaan dengan aksi berulang, merupakan sediaan seperti penyediaan dosis

tunggal, dan melepaskan dosis-dosis tunggal berikutnya dalam waktu tertentu

setelah pemberian obat.


58/72

Gambar 5: Profil kadar dalam plasma dari sediaan dengan pelepasan terkendali; I

Sediaan dosis tunggal normal; II : Sediaan "retard" atau dosis kedua dari sediaandengail aksi berulang; III: Sediaan dengan aksi dipertahankan; IV : Sediaan dengan

aksi diperpanjang

6.2.3. Keuntungan Dan Kerugian Sediaan Dengan Pelepasan Terkendali

Kelebihan dibandingkan dengan bentuk sediaan biasa adalah :

-Pengobatan berkesinambungan, terutama untuk obat "nycthemere" sehinggadengan demikian dapat dihindari pemakaian pada malam hari.

-Pemasukan obat ke dalam tubuh terjadi secara tetap dan perlahan, sehingga

dapat dihindari terjadinya puncak dan Iembah" plasmatik yang dapat

menggagalkan terapi.

Pengurangan atau penekanan efek samping yang disebabkan oleh terjadinya


59/72

- Pengurangan atau penekanan efek samping yang disebabkan oleh terjadinya

pelepasan zat aktif pada dosis tinggi yang menyebabkan puncak plasmatik yang

tinggi dan diikuti "Iembah" plasmalik dengan efek terapetik yang tidak memadai.

-Efcktivitas tinggi karena kadar efektif dalam darah bertahan Iebih lama, terutama

untuk zat aktif dengan t1/2 biologik singkat (kurang dari 6 jam). Hal tersebut justrudapat menghemat obat karena tidak perlu menambah dosis untuk mendapatkan

kadar tertentu pada pemakaian yang lama.

-Obat yang diserap dengan proses penjenuhan (misalnya tiamin) akan diserap

Iebih efektif bila diberikan sebagai sediaan dengan pelepasan perlahan daripada

dengan pelepasan cepat.

Beberapa kerugian pemberian sediaan dengan aksi diperlama yang tidak dapat

diabaikan adalah :

- Risiko terjadinya penumpukkan bila laju peniadaan lambat dan obat harus selalu

bekerja selama 24 jam.

- Kesulitan pengeluaran obat dengan cepat bila terjadi toksisitas gawat atau alergi.

- Dapatnya pengulangan dan keteraturan efek farmakologik tergantung pada laju

pengosongan lambung.

- Sering terjadi perubahan skema pelepasan zat aktif bila obat tidak seluruhnya

ditelan melainkan dipecah, digerus atau dikunyah, dengan resiko terjadi lewat-

dosis, pelepasan tidak pada tempatnya dan sangat berbahaya terutama bila obat

sangat aktif dan selanjutnya terjadi keadaan kurang-dosis .

6 2 4 Evaluasi Sediaan Oral Dengan Pelepasan Terkendali


60/72

6.2.4. Evaluasi Sediaan Oral Dengan Pelepasan Terkendali

Dengan pengenalan sifat fisiko-kimia zat aktif dapat diprakirakan efek farmakologikdan farmakokinetiknya. Paling tidak harus diketahui hal-hal berikut ini:

- kelarutan zat aktif dalam berbagai pH

- t1/2 biologik

- kemungkinan penyerapan pada bagian saluran cerna tertentu.

bagian saluran cerna yang merupakan tempat penyerapan optimum.

ketersediaanhayati absolut sediaan oralhubungan antara konsentrasi zat aktif dalam darah dan efek terapetik.

Langkah pertama adalah mengetahui apakah sediaan dengan pelepasan zat aktif

yang terkendali telah terbukti.

Langkah kedua adalah mendapatkan parameter farmakokinetik yang diperlukan

untuk menghitung jumlah obat yang diberikan pada tahap awal dan pada tahap

pelepasan terkendali.

Langkah ketiga adalah pemilihan bentuk sediaan yang sesuai dengan pelepasanterkendali yang optimum.

Langkah keempat adalah menetapkan laju pelepasan zat aktif dari sediaan.

Langkah terakhir adalah melakukan uji klinik untuk membuktikan kesahihan bentuk

sediaan.

6 2 4 1 Batasan kesahihan sediaan dengan pelepasan terkendali


61/72

6.2.4.1 Batasan kesahihan sediaan dengan pelepasan terkendali

Prinsip batasan sediaan dengan pelepasan terkendali adalah waktu paruh

biologik. Obat dengan t1/2 lebih besar atau sama dengan 8 jam merupakan

sediaan dengan aksi yang cukup lama.

Sediaan dengan aksi diperpanjang hanya dapat dibuktikan bila mempunyai t1/2antara 4 - 6 jam.

6 .2.4.2 Studi mekanisme pelepasan terkendali, Bentuk sediaan yang sesusai dan

Evaluasi tetapan laju pelepasan

Berdasarkan cara pelepasan zat aktif, maka bentuk sediaan dengan pelepasanterkendali dibagi atas beberapa jenis yaitu :

- PeIepasan berkesinambungan, diperoleh dari sediaan dengan pelarutan atau

pelepasan zat aktif yang terjadi secara teratur, tidak terputus sejak awal hingga

dosis berakhir dan ini merupakan sediaan dengan pelepasan ideal.

- Pelepasan bertahap atau tidak berkesinambungan, zat aktif dilepaskan dari

sediaan atau terlarut sebagian dalam rentang waktu tertentu (selama waktu-antara seharusnya tidak terjadi pelepasan). Penghancuran yang terkendali

menyebabkan pelepasan zat aktif secara bertahap.

Berbagai tehnik pembuatan dapat diterapkan untuk bentuk sediaan yang sama :


62/72

Berbagai tehnik pembuatan dapat diterapkan untuk bentuk sediaan yang sama :

a. Pelepasan bertahap, pelepasan terjadi oleh penghancuran yang lerkendali

Studi pelepasan zat aktif dari sediaan dengan pelepasan terkendali telah

berkembang, pendekatan pertama adalah menurut kinetik order 1(38,41) jumlahobat yang dilepaskan Qt dalam Aktu t adalah :

Qt = (1 - e -kr . t)

kr adalah tetapan laju pelepasan.

Bila sediaan segera melepaskan bagian fi dari dosis Qo dan dan

dilanjutkan dengan bagian lain fs, maka pelepasan mengikuti kinetik order 1:

Q, = Qo - fl + Qo , fs (1 - c -kr.t )

fi + fs = 1 bila semua obat dilepaskan dari sediaan.

b. Pelepasan berkesinambungan


63/72

p g

Dasar mekanismenya adalah prinsip difusi.

1. Difusi secara dialisis melintasi membran permeabel (penyalutan "sawar")

permeabilitas tergantung pada :

komposisi lapisan penyalut

- tipe bahan penyalut

- ada atau tidaknya bahan peliat

- ada atau tidaknya senyawa berion

- ada atau tidaknya bahan pcmbasah

- ada atau tidaknya bahan hidrofil mikropori

parositas salutan

ketebalan membran

keadaan permukaan.

Pelepasan zat aktif terjadi dalam tiga tahap:

perembesan cairan pelarutan melintasi membran dan disertai dengan

mengembangnya membran tersebut, dan hal ini menentukan waktu laten;

Pelarutan zat aktif didalam mikrogranul;

Penembusan zat aktif yang terlarut ke bagian luar membran.

Proses difusi zat aktif melintasi sawar penyalut terjadi sesuai dengan hukum fick


64/72

dX

dCSD

dt

dQ..

difusilajudt

dQ

ikonsentrasgradiendx

dC

tCCSe

DQ ).21.(.

Proses difusi zat aktif melintasi sawar penyalut terjadi sesuai dengan hukum fick.

Q = jumlah zat aktif yang melintasi sawar setiap satuan waktu

D = koefisien difusi obat melintasi membran dengan tebal e

S = luas daerah difusiC1 = konsentrasi zat aktif di sisi dalam membran

C2 = konsentrasi zat aktif di sisi luar membran

Persamaan tersebut membuktikan adanya hubungan selaras antara laju difusi

dengan kelarutan zat aktif.

Menurut Ritchel (41) bila suatu senyawa melintasi sebuah film maka jumlah obat


65/72

Krr

Dkr

f

.0..0

3

Menurut Ritchel (41), bila suatu senyawa melintasi sebuah film maka jumlah obat

yang dilepaskan F dalam waktu t adalah :

F = 1 - e-kr.t

kr adalah tetapan lain pelepasan obat, diperoleh dari rumus :

Df = tetapan laju difusi melintasi membranro = jari-jari dalam dari lapisan setcebal ro

K = koefisien penyebaran obat dari cairan dalam ke lapisan luar

2. Pencucian dan penembusan dari matriks inert yang lidak larut

Pada matriks tipe tersebut, zat aktif yang terserbuk dibualt tablet denganberbagai cara setelah zat aktif disalut, digranul, dicampur dengan satu atau Iebih

bahan tambahan yang tidak larut dalam saluran cerna, misalnya senyawa mineral

tak larut atau bahan peliat inert dan tak larut misalnya polivinilklorida,

metilpolimetikrilat, dll atau bahan penyalut tak larut, misalnya etil selulosa, Eudragit

lambat, dll.

Laju penembusan cairan cerna ke dalam matriks V, dapat dinyatakan dengan

difik i N d With


66/72

modifikasi persamaan Noyes dan Withncy.

a = jumlah obat yang berada dalam matriksM = berat matriks

L = panjang kanal atau kapiler dari matriks

Cm = konsentrasi zat aktif maksimal yang dapat menembus kapiler

C = konsentrasi zat aktif dalam kapiler

K = tetapan gabungan antara kemampuan matriks mcmbentuk kapiler (porosit)

dan koefisien difusi cairan ke dalam matriks

LM

aCCmKV

.)..(

Higuchi membuktikan bahwa laju pelepasan obat dari matriks yang tidak larut,

mcngikuti persamaan berikut ini :

Q = jumlah zat aktif yang dibebaskan setiap satuan luas permukaan tablet yang

terpapar pada setiap waktu tD = koefisien difusi zat aktif dalam cairan cerna

Cs = kelarutan zat aktif dalam aluran cerna

E = porositas matriks

t = kerumitan matriks atau sinusitas kanal-kanal

A = jumlah obat yang terdapat dalam matriks setiap satuan volume matriks

(konsentrasi dalam matriks))

tCsCsAD

Q .).2.(.

Corby, Mayersohn dan Walker mempelajari pengaruh bentuk matriks terhadap

l j l B d k Hi hi dik b k t


67/72

laju pelepasan. Berdasarkan persamaan Higuchi, dikembangkan suatu persamaan

yang melibalkan parameter-parameter yang terkait dengan bentuk geometrik dari

matriks :

Fi = G1 . Kr. t1/2G2 (Kr- t

t/2 )2+ G3 ( Kr. t1/2)3

Fi = jumlah yang dilepaskan dalam waktu t

G1,G2,G3 = factor bentuk matriks bundar, silinder dan cembung rangkap

Kr = Tetapan pelepasan

Kb adalah tetapan laju penciutan permukaan pelarutan yang menunjukka

penurunan luas permukaan pelarutan, ro adalah jari-jari awal.

3. Difusi pada matriks hidrofil

Matriks hidrofil diperoleh dari pengempaan campuran zat aktif yang relatiflarut dengan polimer atau gom hidrofil tak tercerna, bahan pengental yang akan

terbasahi dan mengembang bila kontak dengan cairan cerna. Selanjutnya

membentuk membran jeli yang akan ditembus oleh zat aktif secara bertahap.

Pelepasan zat aktif dapat terjadi dalam 4 (empat) tahap :


68/72

1. Perembesan cairan pelarutan ke dalam tablet bersamaan dengan sejumlah

kecil dosis zat aktif (dosis awal).

2. Pengembangan gom hidrofil karena penyerapan air dan pembentukan lapisan

berlendir yang menghambat laju pelepasan.

3. Perembesan cairan Iebih dalam dengan melintasi lapisan berlendir danpelarutan zat aktif.

4. Difusi keluar zat aktif melintasi lapisan berlendir.

Bila kelarutan obat dalam air terbatas dan tidak terlarut sempurna saat polimer

terbasahi maka proses difusi dimulai dari larutan jenuh dan dapat dinyatakan

dengan persamaan berikut ini : 2/10

2/1 ).

2(.'.

Cs

V

QCsDS

t

Qt

Ot

Qo

= jumlah zat aktif yang dilepaskan selama waktu t

= dosis zat aktif dalam tablet

V

S

Ls

= volume efektif dari matriks dengan porositas F

= permukaan difusi efektif

= kelarutan zat aktif dalam cairan pelarutan

D'

D'

= Koefisien difusi yang teramati dalam matriks yang terbasahi;

= D/t (D = koefisien difusi dalam cairan pelarutan;

t = derajat kerumitan matriks).

Bila zat obat terlarut sempurna saat pembasahan matriks, maka persamaan berikut


69/72

ini dapat diterapkan :

2/1

02/1 )

').((2

D

V

SQ

t

Qt

4. Pengikisan dan difusi matriks hidrofob

Pada tipe matriks hidrofob atau yang disebut juga matriks lilin zat aktif

tersuspensi dan terjerat dalam bahan berlemak, selanjutnya bercampur dengan

lilin, lemak alkohol, asam lemak dan esternya, selanjutnya mengerak

terhidrogen atau gliserida sintetis yang setelah digranulasi lalu dikempa.

Zat aktif akan dilepaskan dengan cara berkesinambungan menurut mekanisme

rangkap sebagai berikut :

- Pengikisan terus menerus permukaan tablet bersamaan dengan pelarut zat aktif.

- Penembusan perlahan zat aktif menuju cairan luar. Dengan demikian semua

matriks plastik dan matriks berlemak dicirikan olch porositas e yangdisebabkan

oleh adanya kanal-kanal berisi d' udara di dalam rongga eudara dan adanyaruang bebas yang setelah pelarutan obat EPA.

Jadi pelepasan zat aktif dari matriks hidrofob ditentukan oleh sifat dan

persentase bahan pembawa berlemak, ukuran granula, jumlah, granulometri,

kelarutan zat aktif dan gaya-kempa. Selain itu pelepasan sangat dipengaruhi oleh

faktor individual yaitu pH saluran cerna dan reaksi enzimatik.

5. Matriks jenis lainnya


70/72

Zat aktif juga dapat dicampur dengan matriks lainnya dengan mekanisme

pelepasan yang sama ataupun berbeda.

6. Elusi dari kompleks yang sukar larut

-Resin pengganti ionPenggunaan resin pengganti ion dapat memperlama efek obat didasarkan atas

lambatnya perpindahan ion dari kompleks tak larut yang terbentuk dengan

resin.Secara in vivo obat yang dikompleks dengan resin dielusi menurut reaksi

peruraian rangkap yaitu oleh ion yang terdapat dalam saluran cerna seperti

yang tertera pada skema berikut ini.

HCl larnbung NaCI usus

Resin asam + Obat-resinat Resin asam + Na resinat +

obat bersifat basa klor obat klor obat

Resin basa + Garam resin Klor resin obat Klor resin +

obat bersifat

asam

bersifat asam garam Na obat

- Kompleks lain yang sukar larut


71/72

p y g

Berbagai kompleks dari obat yang bersifat basa, amina (alkaloida, antihistamin,

amfetamin, dll) dengan makromolekul yang bersifat asam telah dibahas seperti

halnya kompleks antara atropin dan amfetamin) atau kuinidina poligalakturonat.

Kompleks tersebut selanjutnya dicampur dengan bahan tambahan dan di kempa.

7. Pembuatan sediaan cair dengan pelepasan terkendali

Penggunaanya sediaan tersebut masih jarang dan mempunyai prinsip

sang sama dengan sediaan yang telah dibahas sebelumnya tentang partikel,

miikrogranul dll. dalam sediaan lepas lambat yang dibuat dengan mensuspensikan

zat aktif dalam cairan berair yang selanjutnya dimasukkan ke dalam kapsul ataudibuat tablet.


Hermann, A.M. (1993). Farmasetika 2 Biofarmasi. Edisi Kedua. Penerjemah: W.

Soeratri. Surabaya: Airlangga University Press. hal: 233 403


72/72

DAFTAR PUSTAKA

Aiache, J.M., Devissaguet, J., dan Guyot-Hermann, A.M. (1993). Farmasetika 2

Biofarmasi. Edisi Kedua. Penerjemah: W. Soeratri. Surabaya: AirlanggaUniversity Press. hal: 233 - 403

Documents

Biofarmasi Per Oral