3

BILAG 1.

BILAG I RESUME AF PRODUKTEGENSKABERNE

4

1. L®GEMIDLETS NAVN CRIXIVAN 200 mg. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENS®TNING CRIXIVAN 200 mg kapsler indeholder 250 mg indinavir sulfat svarende til 200 mg indinavir. 3. L®GEMIDDELFORM Kapsler. 4. KLINISKE OPLYSNINGER

4.1 Terapeutiske indikationer CRIXIVAN er i kombination med antiretrovirale nukleosid analoger indikeret til behandling af voksne patienter med HIV-1 infektion med fremskreden eller progressiv immunsvækkelse. Kombinationerne med zidovudin, zidovudin/didanosin, og zidovudin/lamivudin reducerer den virale belastning i serum og øger CD4 celletal. En præliminær analyse af de tidlige og igangværende undersøgelser indicerer, at indinavir forsinker sygdommens progression. Kliniske undersøgelser til bekræftelse af kliniske fordele af indinavir er undervejs. Se afsnit 5.1 for farmakodynamiske resultater. 4.2 Dosering og indgivelsesmŒde Den anbefalede dosis af CRIXIVAN er 800 mg oralt hver 8. time. CRIXIVAN bør anvendes i kombination med andre antiretrovirale stoffer (dvs. nucleosid analoger). Kapslerne bør sluges hele. Da CRIXIVAN skal tages med 8 timers intervaller, bør der udarbejdes en plan tilpasset patienten. For optimal absorption, skal CRIXIVAN administreres uden mad men med vand 1 time før eller 2 timer efter et måltid. Alternativt kan CRIXIVAN administreres med et fedtfattigt, let måltid. For at sikre adækvat hydrering anbefales det, at patienten drikker mindst 1,5 liter væske i løbet af 24 timer. Ved samtidig administration af ketoconazol bør dosisreduktion af CRIXIVAN til 600 mg hver 8. time overvejes på grund af stigning i plasmakoncentrationen af indinavir. Hos patienter med mild til moderat leverinsufficiens forårsaget af cirrose bør CRIXIVAN dosis reduceres til 600 mg hver 8. time. Den medicinske behandling af patienter med en eller flere episoder af nefrolitiasis skal indbefatte adækvat hydrering og kan inkludere overvejelse af dosisreduktion til 600 mg hver 8. time. Denne dosis kan mindske risiko for nefrolitiasis, men kan også nedsætte indinavirs antiretrovirale aktivitet. Derfor bør potentielle risici og fordele af en dosisreduktion overvejes nøje. (Se også afsnit 5.1). 4.3 Kontraindikationer Klinisk betydningsfuld allergi over for enhver komponent i dette præparat.

5

Indinavir bør ikke administreres samtidig med stoffer med snævert terapeutisk vindue og som er substrater af CYP3A4. Co-administration kan resultere i kompetitiv inhibering af metabolismen af disse stoffer og give mulighed for alvorlige og/eller livstruende bivirkninger f.eks. kardiale arrytmier (f.eks. terfenadin, astemizol, cisaprid), forlænget sedering eller svækket respiration (f.eks. alprazolam, triazolam, midazolam). 4.4 S¾rlige advarsler og forsigtighedsregler vedr¿rende brugen Manifestationer på nefrolitiasis, inklusiv lændesmerter med eller uden hæmaturi (inklusive mikroskopisk hæmaturi) er beskrevet hos 2,6% af patienter (55/2077), som fik den anbefalede dosis af CRIXIVAN (2,4 g daglig) og 7% af patienterne (7/100) som fik CRIXIVAN i doser større end 2,4 g daglig. Adækvat hydrering anbefales til alle patienter på CRIXIVAN (se Dosering og administrationsmåde). Patienter med mild til moderat leverinsufficiens på grund af cirrose vil kræve en dosisreduktion af CRIXIVAN på grund af nedsat metabolisme af indinavir (se Dosering og administrationsmåde). Patienter med svær lever insufficiens er ikke undersøgt. P.g.a. manglen på sådanne studier bør der udvises forsigtighed, da forhøjede niveauer af indinavir kan forekomme. Sikkerhed hos patienter med nedsat nyrefunktion er ikke undersøgt; mindre end 20% indinavir udskilles imidlertid i urinen som uomdannet stof eller metabolitter. I kliniske undersøgelser var hovedparten af de undersøgte patienter hvide mænd. Sikkerhed og effektivitet hos børn er ikke undersøgt. I kliniske undersøgelser blev patienter behandlet med rifampicin, rifabutin eller kronisk med acyclovir ekskluderet. Imidlertid blev patienter i intermitterende behandling med acyclovir ikke ekskluderet fra de kliniske undersøgelser. Hver kapsel indeholder 74 mg laktose (vandfri). Denne mængde er sandsynligvis ikke tilstrækkelig til at give specifikke symptomer på intolerance. Hos patienter med hæmophili A og B har der været flere meddelelser om ¿get bl¿dningstendens med

spontane hudbl¿dninger og ledbl¿dninger under behandling med protease hæmmere. Hos nogle patienter blev der givet yderligere faktor VIII.

I flere end halvdelen af de meddelte tilfælde fortsattes behandlingen med protease hæmmere eller

behandlingen blev genoptaget, hvis behandlingen var seponeret.

Der er en mulig årsagssammenhæng, selvom virkningsmekanismen ikke er klarlagt. Patienter med hæmofili bør gøres opmærksom på muligheden for øget blødningstendens;

4.5 Interaktion med andre l¾gemidler og andre former for interaktion Specifikke interaktionsundersøgelser er udført for indinavir i forbindelse med følgende lægemidler: zidovudin, zidovudin/lamivudin, stavudin, trimethoprim/sulfamethoxazol, fluconazol, isoniazid, clarithromycin, quinidin, cimetidin og et oralt kontraceptivum (norethisteron/ ethinylestradiol 1/35). Der sås ingen klinisk betydningsfulde interaktioner med disse lægemidler. Klinisk betydningsfulde interaktioner med andre stoffer er beskrevet nedenfor: Rifabutin En klinisk betydningsfuld lægemiddelinteraktion blev observeret med rifabutin. Administration af indinavir i en dosis på 800 mg hver 8. time sammen med rifabutin i en dosis på 300 mg en gang daglig i 10 dage resulterede i et 34% fald i AUC og et 25% fald i Cmax af indinavir. I modsætning hertil steg AUC ca. 173% og Cmax steg med ca. 134% for rifubatin, en klinisk betydningsfuld interaktion. Denne stigning i rifabutin plasmakoncentrationer er sandsynligvis relateret til inhibering

6

af CYP3A4-medieret metabolisme af rifabutin forårsaget af indinavir. Dosisreduktion af rifabutin til det halve af anbefalede standarddosis er nødvendig, når indinavir og rifabutin administreres samtidig.

7

Ketoconazol Administration af en 400 mg dosis af ketoconazol, en potent hæmmer af CYP3A4, sammen med en 400 mg dosis af indinavir resulterede i en 62% stigning i AUC for indinavir, hvilket er af klinisk betydning og en 14% stigning af Cmax for indinavir. Når indinavir og ketoconazol administreres samtidig bør dosisreduktion af indinavir til 600 mg hver 8. time overvejes. Rifampicin Farmakokinetiske data fra interaktionsundersøgelse med rifampicin foreligger endnu ikke. Da rifampicin er en potent CYP3A4 induktor, som markant vil kunne formindske plasmakoncentrationerne af indinavir, kan samtidig behandling med indinavir og rifampicin ikke anbefales. Andre Der er ikke udført en formel interaktionsundersøgelse mellem indinavir og methadon. Samtidig brug kan resultere i forøget plasmakoncentration af methadon. Den kliniske relevans af dette er ukendt. Der er ikke udført en formel interaktionsundersøgelse mellem indinavir og itraconazol. Da itraconazol er en potent inhibitor af CYP3A4, kan samtidig brug resultere i klinisk signifikant stigning i plasmakoncentrationer af indinavir. Samtidig brug af andre lægemidler, som er CYP3A4 induktorer, så som phenobarbital, phenytoin, dexamethason og carbamazepin, kan også reducere indinavir plasmakoncentrationer. Effekt of sikkerhed af indinavir i kombination med andre proteasehæmmere er ikke udført. Co-administration med ritonavir kan resultere i signifikant stigning i plasmakoncentrationen af indinavir. En formel interaktionsundersøgelse mellem indinavir og didanosin er ikke udført. Et normalt (surt) gastrisk pH kan være nødvendig for at få optimal absorption af indinavir, hvorimod syre hurtigt nedbryder didanosin, som er formuleret med bufferstoffer for at øge pH. Indinavir og didanosin bør administreres med mindst en times mellemrum på tom mave (se producentens præparatbeskrivelse for didanosin). Den antiretrovirale aktivitet var uændret, når didanosin blev givet tre timer efter behandling med indinavir i en klinisk undersøgelse. For at opnå optimal absorption bør indinavir gives med vand 1 time før eller 2 timer efter et måltid. Alternativt kan indinavir tages med et fedtfattigt, let måltid. Hvis indinavir indtages med et kalorie-, fedt- og proteinrigt måltid reduceres absorptionen af indinavir. 4.6 Graviditet og amning Anvendelse under graviditet CRIXIVAN er ikke undersøgt hos gravide kvinder. Indtil yderligere data er tilgængelige, bør CRIXIVAN kun bruges under graviditet hvis de potientielle fordele retfærdiggør de potentielle risici for fostret. Hyperbilirubinæmi, fortrinsvis rapporteret som forhøjet indirekte bilirubin, er forekommet hos 10% af patienter under behandling med CRIXIVAN. Da det er uvist om indinavir vil forværre fysiologisk hyperbilirubinæmi hos nyfødte, må det nøje overvejes , om CRIXIVAN skal anvendes til gravide kvinder ved fødselstidspunktet (se Bivirkninger). Reproduktionsundersøgelser i rotter og kaniner med doser sammenlignelige med eller lidt større end human eksponering afslørede ingen tegn på teratogenicitet. Ingen behandlingsrelaterede eksterne eller viscerale forandringer blev set hos rotter. Hos rotter sås en behandlingsrelateret øget forekomst af overtallige ribben (ved doser omkring eller under human eksponering) samt af cervikale ribben (ved doser sammenlignelige med eller lidt større end human eksponering). Ingen behandlingsrelaterede eksterne, viscerale eller skeletale forandringer blev set hos kaniner. I begge arter sås ingen behandlingsrelaterede aborter eller påvirkning på embryon/fostrets overlevelse eller fostervægte observeret.

8

Anvendelse under amning Sundhedseksperter anbefaler at HIV-smittede kvinder ikke under nogen omstændigheder skal amme deres børn for at undgå overførsel af HIV. Det er uvist om indinavir udskilles i modermælk. Indinavir er imidlertid påvist i rottemælk og ekskretionen i rottemælk manifesterede sig også som nedsat vægtstigning hos ungen under diegivning. Indtil flere data bliver tilgængelige bør mødre instrueres i at ophøre med amning under behandling. 4.7 Virkninger pŒ evnen til at f¿re motork¿ret¿j eller betjene maskiner Der er ingen data, som antyder, at indinavir påvirker evnen til at køre bil og anvende maskiner. Patienterne bør imidlertid informeres om at svimmelhed og sløret syn er rapporteret under behandling med indinavir. 4.8 Bivirkninger I kontrollerede kliniske undersøgelser udført over hele verden blev indinavir administreret alene eller i kombination med andre antiretrovirale stoffer (zidovudin, didanosin, stavudin og/eller lamivudin) til ca. 2000 patienter, af hvilke hovedparten var hvide mænd (15% kvinder). Indinavir ændrede ikke type, frekvens eller sværhedsgrad af vigtigste kendte bivirkninger forbundet med anvendelse af zidovudin, didanosin eller lamivudin. Kliniske bivirkninger indberettet af undersøgerne som muligvis, sandsynligvis eller definitivt lægemiddelrelaterede hos ≥5% af patienterne behandlet med CRIXIVAN alene eller som kombination (n=309) i 24 uger er listet nedenfor. Mange af disse bivirkninger blev desuden fastlagt som almindeligt eller hyppigt forekommende tilstande i denne befolkningsgruppe. Disse bivirkninger var: kvalme (35,3%), hovedpine(25,2%), diarré(24,6%), asteni/træthed (24,3%), udslæt (19,1%), smagsforstyrrelse (19,1%), tør hud(16,2%) , abdominal smerte (14,6%), opkastning (11,0%), svimmelhed (10,7%), dyspepsi (10,7%), flatulens (7,8%), søvnløshed (7,4%), pruritus (7,4%), hypæstesi (7,1%), tør mund (6,8%), dysuri (6,5%), sure opstød (6,5%), paræstesier (5,2%) og myalgi (5,2%). Med undtagelse af tør hud, udslæt og smagsforstyrrelse var incidensen af kliniske bivirkninger den samme som eller større blandt patienter behandlet med antiretrovirale nukleosid analoger end blandt patienter behandlet med CRIXIVAN alene eller som kombination. Denne totale sikkerhedsprofil opretholdtes for 107 patienter behandlet med CRIXIVAN alene eller som kombination i op til 48 uger. Der er rapporteret om nefrolitiasis herunder lændesmerter med eller uden hæmaturi (inklusiv mikroskopisk hæmaturi) hos 2,6% (55/2077) af patienterne behandlet med CRIXIVAN alene eller i kombination med andre antiretrovirale stoffer. Disse episoder formodes at være lægemiddelrelaterede og var ikke forbundet med renal dysfunktion. Nefrolithiasis forekom hyppigere ved doser over 2,4 g daglig sammenlignet med doser mindre end 2,4 g daglig. Fund ved laboratorieundersøgelser De laboratoriemæssige abnormaliteter, der af undersøger ansås som muligvis, sandsynligvis eller definitivt lægemiddelrelaterede hos ≥10% af patienterne behandlet med CRIXIVAN alene eller som kombination, var forhøjelser af MCV, ALAT, ASAT, indirekte bilirubin, total serum bilirubin; fald i netrofile granulocytter; hæmaturi, proteinuri, krystaluria. Hos ca. 10% af patienterne behandlet med CRIXIVAN alene eller i kombination med andre antiretrovirale stoffer er set isoleret asymptomatisk hyperbilirubinæmi (total bilirubin ≥2,5 mg/dl, 43 µmol/l), der overvejende er rapporteret som forhøjet indirekte bilirubin og sjældent associeret med forhøjet ALAT, ASAT eller alkalisk fosfatase. De fleste patienter fortsatte behandlingen med CRIXIVAN uden dosisreduktion og bilirubin værdierne fald gradvist mod basisværdi. Hyperbilirubinæmi opstod hyppigere ved doser over 2,4 g daglig sammenlignet med doser under 2,4 g daglig.

9

4.9 Overdosering Der findes ingen rapporter om overdosering hos mennesker. Det vides ikke om indinavir er dialyserbart ved peritoneal- eller hæmodialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiviralt middel, ATC kode: J05AE02 Virkningsmekanisme Indinavir inhiberer rekombinant HIV-1 og HIV-2 protease med ca. 10 gange selektivitet for HIV-1 i forhold til HIV-2 proteinase. Indinavir bindes reversibelt til det protease-aktive site og hæmmer kompetitivt enzymet og forebygger derved spaltning af det virale precursor polyproteiner, som sker under modning af den nydannede virale partikel. De resulterende umodne partikler er ikke-infektiøse, og er ude af stand til at etablere nye infektionscykler. Indinavir inhiberede ikke signifikant de eukaryote proteaser human renin, human katepsin D, human elastase og human faktor Xa. Mikrobiologi Indinavir medierede i koncentrationer på 50 til 100 nM 95% inhibering (IC95) af viral spredning (i forhold til en ubehandlet virus-inficeret kontrol) i humane T-lymfocytcellekulturer og primære humane monocyter/makrofager inficeret med HIV-1 varianterne LAI, MN, RF og en makrofagtrofisk variant SF-162 respektivt. Indinavir i koncentrationer på 25 til 100 nM medierede 95% inhibering af viral spredning i kulturer af mitogen-aktiverede blod mononukleære celler fra perifert blod inficeret med forskellige, primære kliniske isolater af HIV-1, inklusiv isolater som var resistente over for zidovudin, samt non-nukleosid revers transcriptase-hæmmere. Der fandtes synergistisk anti-retroviral aktivitet, når humane T-lymfeceller inficerede med LAI varianten af HIV-1 blev inkuberet med indinavir og enten zidovudin, didanosin eller en non-nukleosid revers transcriptase hæmmer. Lægemiddelresistens Nedsat suppression af virusRNA forekom hos nogle patienter; CD4-celletallet holdt sig imidlertid ofte over niveauet fra før behandlingen. Når nedsat virusRNA-suppression opstod, var det typisk forbundet med erstatning af cirkulerende følsomme virus med resistente virus varianter. Resistens var korreleret til akkumulering af mutationer i det virale genom, som førte til ekspression af aminosyresubstitutioner i den virale protease. Der er identificeret mindst elleve HIV-1 protease aminosyre restpositioner, ved hvilke substitutioner er forbundet med resistens. Ingen enkelt substitution var i stand til at skabe målelig resistens over for inhibitoren. Generelt skyldes højere grad af resistens co-ekspression af et større antal af substitutioner i de elleve fastlagte positioner. Substitutioner i disse positioner syntes at akkumuleres sekventielt muligvis som et resultat af løbende virus replikation. Det bør bemærkes, at faldet i suppression af virusRNA sås hyppigere, når behandling med CRIXIVAN blev initieret ved lavere doser end den anbefalede orale dosis på 2,4 g/dag. Derfor bør behandling med CRIXIVAN initieres ved den anbefalede dosis for at øge suppressionen af virus replikation og dermed hæmme udviklingen af resistent virus. Den samtidige brug af indinavir og nukleosid analoger (overfor hvilke patienten er naiv) kan mindske risikoen for udvikling af resistens over for både indinavir og nukleosid analoger. I en sammenlignede undersøgelse, gav kombinationsbehandling med nukleosid analoger (tripleterapi med zidovudin plus didanosin) beskyttelse mod selektion af virus med mindst en resistensassocieret aminosyresubstitution overfor både indinavir (fra 13/24 til 2/20 ved behandlingsuge 24) og overfor nukleosid analogerne (fra 10/16 til 0/20 ved behandlingsuge 24). Kombinationsbehandling med CRIXIVAN er at foretrække p.g.a. bekymring for opståen af resistens.

10

Krydsresistens Isolater fra HIV-1 patienter med nedsat følsomhed overfor indinavir udviste varierende mønstre og grader af krydsresistens overfor for serier af forskellige HIV proteasehæmmere, inklusiv ritonavir og saquinavir. Fuldstændig krydsresistens fandtes mellem indinavir og ritonavir, medens krydsresistens over for saquinavir varierede mellem isolaterne. Mange af de protease-aminosyresubstitutioner, som er fundet at være associeret med resistens mod ritonavir og saquinavir, er også forbundet med resistens over for indinavir. Farmakodynamiske effekter Ved behandling med indinavir alene eller i kombination med andre antiretrovirale stoffer (dvs. nukleosid analoger) er det til nu dokumenteret, at den virale belastning reduceres og at CD4 lymfocytter øges hos patienter med CD4 celletal <500 celler/mm3. Effekterne af indinavir (alene eller kombineret med andre antiretrovirale stoffer) på de biologiske markører for sygdomsaktivitet, CD4 celletal og serum virusRNA, blev vurderet i flere undersøgelser med HIV-1 seropositive patienter med CD4 celletal <500 celler/mm3. Disse undersøgelser har dokumenteret, at indinavir, 2,4 g/dag var uafladeligt forbundet med stigning i median CD4 celletal på 90-100 celler/mm3 og et fald i medianværdien af serum virusRNA på mindst 1 log10 kopier/ml, hvilket opretholdtes i mindst 24 uger. Hos ca. 40% af disse patienter faldt serum virus-RNA-niveauet til under 500 kopier/ml, assaydetektionsgrænsen. I en 24 ugers undersøgelse faldt medianværdien af serum virusRNA til 0,67 log10 (89%), 1,88 log10 (98%) og 0,66 log10 (78%) henholdsvis hos gruppen behandlet med indinavir alene, gruppen behandlet med indinavir i kombination med zidovudin og lamivudin, samt gruppen behandlet med zidovudin plus lamivudin. Ved 24 uger faldt serum virusRNA til under assaydetektionsgrænsen (<500 kopier/ml) hos 35% og 91% af patienterne behandlet med henholdsvis indinavir alene eller i kombination. Ialt 0% af patienterne i zidovudin plus lamivudingruppen udviste dette fald i serum virusRNA niveauet ved 24 ugers tidspunktet. Median CD4 celletal var øget hos alle behandlingsgrupper ved 24 uger. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption Indinavir absorberes hurtigt i fastende tilstand med 0,8 times varighed ± 0,3 time (middelværdi ± S.D.) til maksimalt plasma niveau nås. Ved dosisintervallet 200 - 800 mg var forøgelsen i plasmakoncentrationerne større end dosisproportional.. Ved doser mellem 800 mg og 1000 mg er afvigelsen fra dosis-proportionalitet mindre udtalt. Som resultat af den korte halveringstid 1,8 ± 0,4 timer, skete kun en minimal stigning i plasmakoncentrationer efter multiple doser. Administration af indinavir sammen med et måltid med højt indhold af kalorier, fedt og protein resulterede i en svækket og reduceret absorption med en reduktion på ca. 80% i AUC og 86% reduktion i Cmax. Administration sammen med lette måltider (f.eks. tørt ristet brød med syltetøj eller marmelade, æblejuice og kaffe med skummetmælk eller fedtfri mælk og sukker eller cornflakes med skummetmælk eller fedtfri mælk og sukker) resulterede i en plasmakoncentration sammenlignelig med de tilsvarende fastende værdier. Distribution Indinavir var ikke stærkt bundet til humane plasmaproteiner (39% ubundet). Der findes ingen data angående passage af indinavir ind i centralnervesystemet hos mennesker. Biotransformation Syv hovedmetabolitter er identificeret og de metaboliske veje fastlagt som glukoronidering ved pyridin-nitrogenatomet, pyridin-N-oxidation med og uden 3’-hydroxylering på indanringen, 3’-hydroxylering af indan, p-hydroxylering af phenylmethylgruppen, og N-depyridomethylering med og uden 3’-hydroxylering. In vitro studier med humane levermikrosomer viser at cytochrom CYP3A4 er det eneste P450 isozym, som spiller en større rolle i den oxidative metabolisme af indinavir. Analyser

11

af plasma- og urinprøver fra personer, som fik indinavir, viste at indinavir-metabolitter har ringe proteinasehæmmende aktivitet. Elimination I dosisintervallet 200-1000 mg administreret til både raske frivillige og HIV smittede patienter, fandtes lidt større end dosisproportional stigning i indinavir i urinen. Den renale clearance (116 ml/min) af indinavir er koncentrations-uafhængig i det kliniske dosisinterval. Mindre end 20% af indinavir udskilles renalt. Den gennemsnitlige urinekskretion af uomdannet lægemiddel efter administration af enkeltdoser givet i fastende tilstand var 10,4% efter en 700 mg dosis og 12% efter en 1000 mg dosis. Indinavir blev hurtigt elimineret med en halveringstid på 1,8 timer. Karakteristika hos patienterne Farmakokinetikken af indinavir ser ikke ud til at påvirkes af køn og race. Patienter med mild til moderat leverinsufficiens og kliniske tegn på cirrose viste tegn på nedsat metabolisme af indinavir resulterende i ca. 60% højere gennemsnitlig AUC efter en 400 mg dosis. Den gennemsnitlige halveringstid for indinavir steg til ca. 2,8 timer. Ved steady state efter et dosis regime på 800 mg hver 8. time, opnåede HIV-seropositive patienter i et studie AUC værdier på 28,713 nM.h, maksimale plasmakoncentrationer på 11,144 nM og plasmakoncentrationer 8 timer efter dosering på 211 nM. 5.3 Pr¾kliniske sikkerhedsdata Krystaller er set i urinen fra rotter, én abe og én hund. Krystallerne er ikke blevet sat i forbindelse med lægemiddelinduceret renal skade. Forhøjet thyroideavægt og thyroidal follikelcellehyperplasi som følge forhøjet thyroxinclearance sås hos rotter behandlet med indinavir i doser ≥160 mg/kg/dag. Forhøjet levervægt forekom hos rotter behandlet med indinavir i doser ≥40 mg/kg/dag og blev ledsaget af hepatocellulær hypertrofi ved doser ≥320 mg/kg/dag. Den maksimale ikke letale orale dosis indinavir var mindst 5000 mg/kg hos rotter og mus, den højeste dosis undersøgt i akutte toksicitetsstudier. Rotte-undersøgelser indikerer, at optagelsen i hjernevæv er begrænset, distributionen ind og ud af det lymfatiske system er hurtig og ekskretionen i mælk fra diegivende rotter er ekstensiv. Distributionen af indinavir over placenta barrieren er signifikant hos rotter, men begrænset hos kaniner. Mutagenicitet: Indinavir havde ikke nogen mutagen eller genotoksisk aktivitet i undersøgelser med og uden metabolisk aktivering. Carcinogenicitet: Carcinogenitetsundersøgelser med indinavir er under udførelse. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hj¾lpestoffer Hver kapsel indeholder de hj¾lpestoffer vandfri laktose, og magnesiumstearat. Kapselskallen indeholder hjælpestofferne gelatine, titandioxid, siliciumdioxid og natriumlaurylsulfat. 200 mg kapslerne er påtrykt med trykke-blæk som indeholder titandioxid (E 171) og indigocarmin (E 132). Kapslerne er hvide uigennemsigtige og kodede CRIXIVAN™ 200 mg i blå. 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant.

12

6.3 Opbevaringstid Opbevaringstiden er 18 måneder. 6.4 S¾rlige opbevaringsforhold Følsom for fugt. Opbevares i en tætlukket beholder. 6.5 Emballage (art og indhold) CRIXIVAN 200 mg leveres i HDPE beholder med et polypropylen låg og en folielukning indeholdende 180, 270 eller 360 kapsler. Beholderen indeholder et fugtabsorberende middel som bør forblive i flasken. Patienterne bør instrueres i ikke at sluge det fugtabsorberende middel. 7. INDEHAVER AF MARKEDSF¯RINGSTILLADELSEN Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN 11 9BU UK 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR L®GEMIDLER 9. DATO FOR F¯RSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN 10. DATO FOR REVISION AF TEKSTEN

13

1. L®GEMIDLETS NAVN CRIXIVAN 400 mg. 2. KVALITATIV OG KVANTITATIV SAMMENS®TNING CRIXIVAN 400 mg kapsler indeholder 500 mg indinavir sulfat svarende til 400 mg indinavir. 3. L®GEMIDDELFORM Kapsler. 4. KLINISKE OPLYSNINGER 4.1 Terapeutiske indikationer CRIXIVAN er i kombination med antiretrovirale nukleosid analoger indikeret til behandling af voksne patienter med HIV-1 infektion med fremskreden eller progressiv immunsvækkelse. Kombinationerne med zidovudin, zidovudin/didanosin, og zidovudin/lamivudin reducerer den virale belastning i serum og øger CD4 celletal. En præliminær analyse af de tidlige og igangværende undersøgelser indicerer, at indinavir forsinker sygdommens progression. Kliniske undersøgelser til bekræftelse af kliniske fordele af indinavir er undervejs. Se afsnit 5.1 for farmakodynamiske resultater. 4.2 Dosering og indgivelsesmŒde Den anbefalede dosis af CRIXIVAN er 800 mg oralt hver 8. time. CRIXIVAN bør anvendes i kombination med andre antiretrovirale stoffer (dvs. nucleosid analoger). Kapslerne bør sluges hele. Da CRIXIVAN skal tages med 8 timers intervaller, bør der udarbejdes en plan tilpasset patienten. For optimal absorption, skal CRIXIVAN administreres uden mad men med vand 1 time før eller 2 timer efter et måltid. Alternativt kan CRIXIVAN administreres med et fedtfattigt, let måltid. For at sikre adækvat hydrering anbefales det, at patienten drikker mindst 1,5 liter væske i løbet af 24 timer. Ved samtidig administration af ketoconazol bør dosisreduktion af CRIXIVAN til 600 mg hver 8. time overvejes på grund af stigning i plasmakoncentrationen af indinavir. Hos patienter med mild til moderat leverinsufficiens forårsaget af cirrose bør CRIXIVAN dosis reduceres til 600 mg hver 8. time. Den medicinske behandling af patienter med en eller flere episoder af nefrolitiasis skal indbefatte adækvat hydrering og kan inkludere overvejelse af dosisreduktion til 600 mg hver 8. time. Denne dosis kan mindske risiko for nefrolitiasis, men kan også nedsætte indinavirs antiretrovirale aktivitet. Derfor bør potentielle risici og fordele af en dosisreduktion overvejes nøje. (Se afsnit også 5.1). 4.3 Kontraindikationer Klinisk betydningsfuld allergi over for enhver komponent i dette præparat.

14

Indinavir bør ikke administreres samtidig med stoffer med snævert terapeutisk vindue og som er substrater af CYP3A4. Co-administration kan resultere i kompetitiv inhibering af metabolismen af disse stoffer og give mulighed for alvorlige og/eller livstruende bivirkninger f.eks. kardiale arrytmier (f.eks. terfenadin, astemizol, cisaprid), forlænget sedering eller svækket respiration (f.eks. alprazolam, triazolam, midazolam). 4.4 S¾rlige advarsler og forsigtighedsregler vedr¿rende brugen Manifestationer på nefrolitiasis, inklusiv lændesmerter med eller uden hæmaturi (inklusive mikroskopisk hæmaturi) er beskrevet hos 2,6% af patienter (55/2077), som fik den anbefalede dosis af CRIXIVAN (2,4 g daglig) og 7% af patienterne (7/100) som fik CRIXIVAN i doser større end 2,4 g daglig. Adækvat hydrering anbefales til alle patienter på CRIXIVAN (se Dosering og administrationsmåde). Patienter med mild til moderat leverinsufficiens på grund af cirrose vil kræve en dosisreduktion af CRIXIVAN på grund af nedsat metabolisme af indinavir (se Dosering og administrationsmåde). Patienter med svær lever insufficiens er ikke undersøgt. P.g.a. manglen på sådanne studier bør der udvises forsigtighed, da forhøjede niveauer af indinavir kan forekomme. Sikkerhed hos patienter med nedsat nyrefunktion er ikke undersøgt; mindre end 20% indinavir udskilles imidlertid i urinen som uomdannet stof eller metabolitter. I kliniske undersøgelser var hovedparten af de undersøgte patienter hvide mænd. Sikkerhed og effektivitet hos børn er ikke undersøgt. I kliniske undersøgelser blev patienter behandlet med rifampicin, rifabutin eller kronisk med acyclovir ekskluderet. Imidlertid blev patienter i intermitterende behandling med acyclovir ikke ekskluderet fra de kliniske undersøgelser. Hver kapsel indeholder 149 mg laktose (vandfri). Denne mængde er sandsynligvis ikke tilstrækkelig til at give specifikke symptomer på intolerance. Hos patienter med hæmophili A og B har der været flere meddelelser om ¿get bl¿dningstendens med

spontane hudbl¿dninger og ledbl¿dninger under behandling med protease hæmmere. Hos nogle patienter blev der givet yderligere faktor VIII.

I flere end halvdelen af de meddelte tilfælde fortsattes behandlingen med protease hæmmere eller

behandlingen blev genoptaget, hvis behandlingen var seponeret.

Der er en mulig årsagssammenhæng, selvom virkningsmekanismen ikke er klarlagt. Patienter med hæmofili bør gøres opmærksom på muligheden for øget blødningstendens. 4.5 Interaktion med andre l¾gemidler og andre former for interaktion Specifikke interaktionsundersøgelser er udført for indinavir i forbindelse med følgende lægemidler: zidovudin, zidovudin/lamivudin, stavudin, trimethoprim/sulfamethoxazol, fluconazol, isoniazid, clarithromycin, quinidin, cimetidin og et oralt kontraceptivum (norethisteron/ethinylestradiol 1/35). Der sås ingen klinisk betydningsfulde interaktioner med disse lægemidler. Klinisk betydningsfulde interaktioner med andre stoffer er beskrevet nedenfor: Rifabutin En klinisk betydningsfuld lægemiddelinteraktion blev observeret med rifabutin. Administration af indinavir i en dosis på 800 mg hver 8. time sammen med rifabutin i en dosis på 300 mg en gang daglig i 10 dage resulterede i et 34% fald i AUC og et 25% fald i Cmax af indinavir. I modsætning hertil steg AUC ca. 173% og Cmax steg med ca. 134% for rifubatin, en klinisk betydningsfuld interaktion. Denne stigning i rifabutin plasmakoncentrationer er sandsynligvis relateret til inhibering

15

af CYP3A4-medieret metabolisme af rifabutin forårsaget af indinavir. Dosisreduktion af rifabutin til det halve af anbefalede standarddosis er nødvendig, når indinavir og rifabutin administreres samtidig.

16

Ketoconazol Administration af en 400 mg dosis af ketoconazol, en potent hæmmer af CYP3A4, sammen med en 400 mg dosis af indinavir resulterede i en 62% stigning i AUC for indinavir, hvilket er af klinisk betydning og en 14% stigning af Cmax for indinavir. Når indinavir og ketoconazol administreres samtidig bør dosisreduktion af indinavir til 600 mg hver 8. time overvejes. Rifampicin Farmakokinetiske data fra interaktionsundersøgelse med rifampicin foreligger endnu ikke. Da rifampicin er en potent CYP3A4 induktor, som markant vil kunne formindske plasmakoncentrationerne af indinavir, kan samtidig behandling med indinavir og rifampicin ikke anbefales. Andre Der er ikke udført en formel interaktionsundersøgelse mellem indinavir og methadon. Samtidig brug kan resultere i forøget plasmakoncentration af methadon. Den kliniske relevans af dette er ukendt. Der er ikke udført en formel interaktionsundersøgelse mellem indinavir og itraconazol. Da itraconazol er en potent inhibitor af CYP3A4, kan samtidig brug resultere i klinisk signifikant stigning i plasmakoncentrationer af indinavir. Samtidig brug af andre lægemidler, som er CYP3A4 induktorer, så som phenobarbital, phenytoin, dexamethason og carbamazepin, kan også reducere indinavir plasmakoncentrationer. Effekt of sikkerhed af indinavir i kombination med andre proteasehæmmere er ikke udført. Co-administration med ritonavir kan resultere i signifikant stigning i plasmakoncentrationen af indinavir. En formel interaktionsundersøgelse mellem indinavir og didanosin er ikke udført. Et normalt (surt) gastrisk pH kan være nødvendig for at få optimal absorption af indinavir, hvorimod syre hurtigt nedbryder didanosin, som er formuleret med bufferstoffer for at øge pH. Indinavir og didanosin bør administreres med mindst en times mellemrum på tom mave (se producentens præparatbeskrivelse for didanosin). Den antiretrovirale aktivitet var uændret, når didanosin blev givet tre timer efter behandling med indinavir i en klinisk undersøgelse. For at opnå optimal absorption bør indinavir gives med vand 1 time før eller 2 timer efter et måltid. Alternativt kan indinavir tages med et fedtfattigt, let måltid. Hvis indinavir indtages med et kalorie-, fedt- og proteinrigt måltid reduceres absorptionen af indinavir. 4.6 Graviditet og amning Anvendelse under graviditet CRIXIVAN er ikke undersøgt hos gravide kvinder. Indtil yderligere data er tilgængelige, bør CRIXIVAN kun bruges under graviditet hvis de potientielle fordele retfærdiggør de potentielle risici for fostret. Hyperbilirubinæmi, fortrinsvis rapporteret som forhøjet indirekte bilirubin, er forekommet hos 10% af patienter under behandling med CRIXIVAN. Da det er uvist om indinavir vil forværre fysiologisk hyperbilirubinæmi hos nyfødte, må det nøje overvejes , om CRIXIVAN skal anvendes til gravide kvinder ved fødselstidspunktet (se Bivirkninger). Reproduktionsundersøgelser i rotter og kaniner med doser sammenlignelige med eller lidt større end human eksponering afslørede ingen tegn på teratogenicitet. Ingen behandlingsrelaterede eksterne eller viscerale forandringer blev set hos rotter. Hos rotter sås en behandlingsrelateret øget forekomst af overtallige ribben (ved doser omkring eller under human eksponering) samt af cervikale ribben (ved doser sammenlignelige med eller lidt større end human eksponering). Ingen behandlingsrelaterede eksterne, viscerale eller skeletale forandringer blev set hos kaniner. I begge arter sås ingen behandlingsrelaterede aborter eller påvirkning på embryon/fostrets overlevelse eller fostervægte observeret.

17

Anvendelse under amning Sundhedseksperter anbefaler at HIV-smittede kvinder ikke under nogen omstændigheder skal amme deres børn for at undgå overførsel af HIV. Det er uvist om indinavir udskilles i modermælk. Indinavir er imidlertid påvist i rottemælk og ekskretionen i rottemælk manifesterede sig også som nedsat vægtstigning hos ungen under diegivning. Indtil flere data bliver tilgængelige bør mødre instrueres i at ophøre med amning under behandling. 4.7 Virkninger pŒ evnen til at f¿re motork¿ret¿j eller betjene maskiner Der er ingen data, som antyder, at indinavir påvirker evnen til at køre bil og anvende maskiner. Patienterne bør imidlertid informeres om at svimmelhed og sløret syn er rapporteret under behandling med indinavir. 4.8 Bivirkninger I kontrollerede kliniske undersøgelser udført over hele verden blev indinavir administreret alene eller i kombination med andre antiretrovirale stoffer (zidovudin, didanosin, stavudin og/eller lamivudin) til ca. 2000 patienter, af hvilke hovedparten var hvide mænd (15% kvinder). Indinavir ændrede ikke type, frekvens eller sværhedsgrad af vigtigste kendte bivirkninger forbundet med anvendelse af zidovudin, didanosin eller lamivudin. Kliniske bivirkninger indberettet af undersøgerne som muligvis, sandsynligvis eller definitivt lægemiddelrelaterede hos ≥5% af patienterne behandlet med CRIXIVAN alene eller som kombination (n=309) i 24 uger er listet nedenfor. Mange af disse bivirkninger blev desuden fastlagt som almindeligt eller hyppigt forekommende tilstande i denne befolkningsgruppe. Disse bivirkninger var: kvalme (35,3%), hovedpine(25,2%), diarré(24,6%), asteni/træthed (24,3%), udslæt (19,1%), smagsforstyrrelse (19,1%), tør hud(16,2%) , abdominal smerte (14,6%), opkastning (11,0%), svimmelhed (10,7%), dyspepsi (10,7%), flatulens (7,8%), søvnløshed (7,4%), pruritus (7,4%), hypæstesi (7,1%), tør mund (6,8%), dysuri (6,5%), sure opstød (6,5%), paræstesier (5,2%) og myalgi (5,2%). Med undtagelse af tør hud, udslæt og smagsforstyrrelse var incidensen af kliniske bivirkninger den samme som eller større blandt patienter behandlet med antiretrovirale nukleosid analoger end blandt patienter behandlet med CRIXIVAN alene eller som kombination. Denne totale sikkerhedsprofil opretholdtes for 107 patienter behandlet med CRIXIVAN alene eller som kombination i op til 48 uger. Der er rapporteret om nefrolitiasis herunder lændesmerter med eller uden hæmaturi (inklusiv mikroskopisk hæmaturi) hos 2,6% (55/2077) af patienterne behandlet med CRIXIVAN alene eller i kombination med andre antiretrovirale stoffer. Disse episoder formodes at være lægemiddelrelaterede og var ikke forbundet med renal dysfunktion. Nefrolithiasis forekom hyppigere ved doser over 2,4 g daglig sammenlignet med doser mindre end 2,4 g daglig. Fund ved laboratorieundersøgelser De laboratoriemæssige abnormaliteter, der af undersøger ansås som muligvis, sandsynligvis eller definitivt lægemiddelrelaterede hos ≥10% af patienterne behandlet med CRIXIVAN alene eller som kombination, var forhøjelser af MCV, ALAT, ASAT, indirekte bilirubin; total serum bilirubin, fald i netrofile granulocytter; hæmaturi, proteinuri, krystaluria. Hos ca. 10% af patienterne behandlet med CRIXIVAN alene eller i kombination med andre antiretrovirale stoffer er set isoleret asymptomatisk hyperbilirubinæmi (total bilirubin ≥2,5 mg/dl, 43 µmol/l), der overvejende er rapporteret som forhøjet indirekte bilirubin og sjældent associeret med forhøjet ALAT, ASAT eller alkalisk fosfatase. De fleste patienter fortsatte behandlingen med CRIXIVAN uden dosisreduktion og bilirubin værdierne fald gradvist mod basisværdi. Hyperbilirubinæmi opstod hyppigere ved doser over 2,4 g daglig sammenlignet med doser under 2,4 g daglig.

18

4.9 Overdosering Der findes ingen rapporter om overdosering hos mennesker. Det vides ikke om indinavir er dialyserbart ved peritoneal- eller hæmodialyse. 5. FARMAKOLOGISKE EGENSKABER 5.1 Farmakodynamiske egenskaber Farmakoterapeutisk klassifikation: Antiviralt middel, ATC kode: J05AE02 Virkningsmekanisme Indinavir inhiberer rekombinant HIV-1 og HIV-2 protease med ca. 10 gange selektivitet for HIV-1 i forhold til HIV-2 proteinase. Indinavir bindes reversibelt til det protease-aktive site og hæmmer kompetitivt enzymet og forebygger derved spaltning af det virale precursor polyproteiner, som sker under modning af den nydannede virale partikel. De resulterende umodne partikler er ikke-infektiøse, og er ude af stand til at etablere nye infektionscykler. Indinavir inhiberede ikke signifikant de eukaryote proteaser human renin, human katepsin D, human elastase og human faktor Xa. Mikrobiologi Indinavir medierede i koncentrationer på 50 til 100 nM 95% inhibering (IC95) af viral spredning (i forhold til en ubehandlet virus-inficeret kontrol) i humane T-lymfocytcellekulturer og primære humane monocyter/makrofager inficeret med HIV-1 varianterne LAI, MN, RF og en makrofagtrofisk variant SF-162 respektivt. Indinavir i koncentrationer på 25 til 100 nM medierede 95% inhibering af viral spredning i kulturer af mitogen-aktiverede blod mononukleære celler fra perifert blod inficeret med forskellige, primære kliniske isolater af HIV-1, inklusiv isolater som var resistente over for zidovudin, samt non-nukleosid revers transcriptase-hæmmere. Der fandtes synergistisk anti-retroviral aktivitet, når humane T-lymfeceller inficerede med LAI varianten af HIV-1 blev inkuberet med indinavir og enten zidovudin, didanosin eller en non-nukleosid revers transcriptase hæmmer. Lægemiddelresistens Nedsat suppression af virusRNA forekom hos nogle patienter; CD4-celletallet holdt sig imidlertid ofte over niveauet fra før behandlingen. Når nedsat virusRNA-suppression opstod, var det typisk forbundet med erstatning af cirkulerende følsomme virus med resistente virus varianter. Resistens var korreleret til akkumulering af mutationer i det virale genom, som førte til ekspression af aminosyresubstitutioner i den virale protease. Der er identificeret mindst elleve HIV-1 protease aminosyre restpositioner, ved hvilke substitutioner er forbundet med resistens. Ingen enkelt substitution var i stand til at skabe målelig resistens over for inhibitoren. Generelt skyldes højere grad af resistens co-ekspression af et større antal af substitutioner i de elleve fastlagte positioner. Substitutioner i disse positioner syntes at akkumuleres sekventielt muligvis som et resultat af løbende virus replikation. Det bør bemærkes, at faldet i suppression af virusRNA sås hyppigere, når behandling med CRIXIVAN blev initieret ved lavere doser end den anbefalede orale dosis på 2,4 g/dag. Derfor bør behandling med CRIXIVAN initieres ved den anbefalede dosis for at øge suppressionen af virus replikation og dermed hæmme udviklingen af resistent virus. Den samtidige brug af indinavir og nukleosid analoger (overfor hvilke patienten er naiv) kan mindske risikoen for udvikling af resistens over for både indinavir og nukleosid analoger. I en sammenlignede undersøgelse, gav kombinationsbehandling med nukleosid analoger (tripleterapi med zidovudin plus didanosin) beskyttelse mod selektion af virus med mindst en resistensassocieret aminosyresubstitution overfor både indinavir (fra 13/24 til 2/20 ved behandlingsuge 24) og overfor nukleosid analogerne (fra 10/16 til 0/20 ved behandlingsuge 24). Kombinationsbehandling med CRIXIVAN er at foretrække p.g.a. bekymring for opståen af resistens.

19

Krydsresistens Isolater fra HIV-1 patienter med nedsat følsomhed overfor indinavir udviste varierende mønstre og grader af krydsresistens overfor for serier af forskellige HIV proteasehæmmere, inklusiv ritonavir og saquinavir. Fuldstændig krydsresistens fandtes mellem indinavir og ritonavir, medens krydsresistens over for saquinavir varierede mellem isolaterne. Mange af de protease-aminosyresubstitutioner, som er fundet at være associeret med resistens mod ritonavir og saquinavir, er også forbundet med resistens over for indinavir. Farmakodynamiske effekter Ved behandling med indinavir alene eller i kombination med andre antiretrovirale stoffer (dvs. nukleosid analoger) er det til nu dokumenteret, at den virale belastning reduceres og at CD4 lymfocytter øges hos patienter med CD4 celletal <500 celler/mm3. Effekterne af indinavir (alene eller kombineret med andre antiretrovirale stoffer) på de biologiske markører for sygdomsaktivitet, CD4 celletal og serum virusRNA, blev vurderet i flere undersøgelser med HIV-1 seropositive patienter med CD4 celletal <500 celler/mm3. Disse undersøgelser har dokumenteret, at indinavir, 2,4 g/dag var uafladeligt forbundet med stigning i median CD4 celletal på 90-100 celler/mm3 og et fald i medianværdien af serum virusRNA på mindst 1 log10 kopier/ml, hvilket opretholdtes i mindst 24 uger. Hos ca. 40% af disse patienter faldt serum virus-RNA-niveauet til under 500 kopier/ml, assaydetektionsgrænsen. I en 24 ugers undersøgelse faldt medianværdien af serum virusRNA til 0,67 log10 (89%), 1,88 log10 (98%) og 0,66 log10 (78%) henholdsvis hos gruppen behandlet med indinavir alene, gruppen behandlet med indinavir i kombination med zidovudin og lamivudin, samt gruppen behandlet med zidovudin plus lamivudin. Ved 24 uger faldt serum virusRNA til under assaydetektionsgrænsen (<500 kopier/ml) hos 35% og 91% af patienterne behandlet med henholdsvis indinavir alene eller i kombination. Ialt 0% af patienterne i zidovudin plus lamivudingruppen udviste dette fald i serum virusRNA niveauet ved 24 ugers tidspunktet. Median CD4 celletal var øget hos alle behandlingsgrupper ved 24 uger. 5.2 Farmakokinetiske egenskaber Absorption Indinavir absorberes hurtigt i fastende tilstand med 0,8 times varighed ± 0,3 time (middelværdi ± S.D.) til maksimalt plasma niveau nås. Ved dosisintervallet 200 - 800 mg var forøgelsen i plasmakoncentrationerne større end dosisproportional.. Ved doser mellem 800 mg og 1000 mg er afvigelsen fra dosis-proportionalitet mindre udtalt. Som resultat af den korte halveringstid 1,8 ± 0,4 timer, skete kun en minimal stigning i plasmakoncentrationer efter multiple doser. Administration af indinavir sammen med et måltid med højt indhold af kalorier, fedt og protein resulterede i en svækket og reduceret absorption med en reduktion på ca. 80% i AUC og 86% reduktion i Cmax. Administration sammen med lette måltider (f.eks. tørt ristet brød med syltetøj eller marmelade, æblejuice og kaffe med skummetmælk eller fedtfri mælk og sukker eller cornflakes med skummetmælk eller fedtfri mælk og sukker) resulterede i en plasmakoncentration sammenlignelig med de tilsvarende fastende værdier. Distribution Indinavir var ikke stærkt bundet til humane plasmaproteiner (39% ubundet). Der findes ingen data angående passage af indinavir ind i centralnervesystemet hos mennesker. Biotransformation Syv hovedmetabolitter er identificeret og de metaboliske veje fastlagt som glukoronidering ved pyridin-nitrogenatomet, pyridin-N-oxidation med og uden 3’-hydroxylering på indanringen, 3’-hydroxylering af indan, p-hydroxylering af phenylmethylgruppen, og N-depyridomethylering med og uden 3’-hydroxylering. In vitro studier med humane levermikrosomer viser at cytochrom CYP3A4 er

20

det eneste P450 isozym, som spiller en større rolle i den oxidative metabolisme af indinavir. Analyser af plasma- og urinprøver fra personer, som fik indinavir, viste at indinavir-metabolitter har ringe proteinasehæmmende aktivitet.

21

Elimination I dosisintervallet 200-1000 mg administreret til både raske frivillige og HIV smittede patienter, fandtes lidt større end dosisproportional stigning i indinavir i urinen. Den renale clearance (116 ml/min) af indinavir er koncentrations-uafhængig i det kliniske dosisinterval. Mindre end 20% af indinavir udskilles renalt. Den gennemsnitlige urinekskretion af uomdannet lægemiddel efter administration af enkeltdoser givet i fastende tilstand var 10,4% efter en 700 mg dosis og 12% efter en 1000 mg dosis. Indinavir blev hurtigt elimineret med en halveringstid på 1,8 timer. Karakteristika hos patienterne Farmakokinetikken af indinavir ser ikke ud til at påvirkes af køn og race. Patienter med mild til moderat leverinsufficiens og kliniske tegn på cirrose viste tegn på nedsat metabolisme af indinavir resulterende i ca. 60% højere gennemsnitlig AUC efter en 400 mg dosis. Den gennemsnitlige halveringstid for indinavir steg til ca. 2,8 timer. Ved steady state efter et dosis regime på 800 mg hver 8. time, opnåede HIV-seropositive patienter i et studie AUC værdier på 28,713 nM.h, maksimale plasmakoncentrationer på 11,144 nM og plasmakoncentrationer 8 timer efter dosering på 211 nM. 5.3 Pr¾kliniske sikkerhedsdata Krystaller er set i urinen fra rotter, én abe og én hund. Krystallerne er ikke blevet sat i forbindelse med lægemiddelinduceret renal skade. Forhøjet thyroideavægt og thyroidal follikelcellehyperplasi som følge forhøjet thyroxinclearance sås hos rotter behandlet med indinavir i doser ≥160 mg/kg/dag. Forhøjet levervægt forekom hos rotter behandlet med indinavir i doser ≥40 mg/kg/dag og blev ledsaget af hepatocellulær hypertrofi ved doser ≥320 mg/kg/dag. Den maksimale ikke letale orale dosis indinavir var mindst 5000 mg/kg hos rotter og mus, den højeste dosis undersøgt i akutte toksicitetsstudier. Rotte-undersøgelser indikerer, at optagelsen i hjernevæv er begrænset, distributionen ind og ud af det lymfatiske system er hurtig og ekskretionen i mælk fra diegivende rotter er ekstensiv. Distributionen af indinavir over placenta barrieren er signifikant hos rotter, men begrænset hos kaniner. Mutagenicitet: Indinavir havde ikke nogen mutagen eller genotoksisk aktivitet i undersøgelser med og uden metabolisk aktivering. Carcinogenicitet: Carcinogenitetsundersøgelser med indinavir er under udførelse. 6. FARMACEUTISKE OPLYSNINGER 6.1 Fortegnelse over hj¾lpestoffer Hver kapsel indeholder de hj¾lpestoffer vandfri laktose, og magnesiumstearat. Kapselskallen indeholder hjælpestofferne gelatine, titandioxid, siliciumdioxid og natriumlaurylsulfat. 400 mg kapslerne er påtrykt med trykke-blæk som indeholder titandioxid (E 171), indigocarmin (E 132) og jernoxid (E172). Kapslerne er hvide uigennemsigtige og kodede CRIXIVAN™ 400 mg i grøn. 6.2 Uforligeligheder Ikke relevant. 6.3 Opbevaringstid Opbevaringstiden er 18 måneder.

22

23

6.4 S¾rlige opbevaringsforhold Følsom for fugt. Opbevares i en tætlukket beholder. 6.5 Emballage (art og indhold) CRIXIVAN 400 mg leveres i HDPE beholder med et polypropylen låg og en folielukning indeholdende 90 eller 180 kapsler. Beholderen indeholder et fugtabsorberende middel som bør forblive i flasken. Patienterne bør instrueres i ikke at sluge det fugtabsorberende middel. 7. INDEHAVER AF MARKEDSF¯RINGSTILLADELSEN Merck Sharp & Dohme Limited Hertford Road, Hoddesdon Hertfordshire EN 11 9BU UK 8. NUMMER (NUMRE) I EU-REGISTRET FOR L®GEMIDLER 9. DATO FOR F¯RSTE TILLADELSE/FORNYELSE AF TILLADELSEN

10. DATO FOR REVISION AF TEKSTEN

24

BILAG II

INDEHAVER(E) AF VIRKSOMHEDSGODKENDELSE(R) ANSVARLIG(E) FOR BATCHFRIGIVELSE SAMT VILKÅR FOR

MARKEDSF¯RINGSTILLADELSEN

25

A. INDEHAVERE AF FREMSTILLINGSTILLADELSERNE

Fremstiller af det f¾rdige l¾gemiddel og ansvarlig for import og batchfrigivelse i E¯S:

Merck Sharp & Dohme B.V., Waarderweg 39, P.O. Box 581, 2003 PC Haarlem, Nederlandene

Fremstillingstilladelse udstedt den 13. februar 1996 af Ministeriet for Sundhed, Velf¾rd og Sport, P.O. Box 5850, 5850 HW Rijswijk, Nederlandene.

B. BETINGELSER ELLER RESTRIKTIONER FOR UDLEVERING OG BRUG

L¾gemidlet mŒ kun udleveres til sygehuse. (BEGR).

C. S®RLIGE FORPLIGTELSER FOR INDEHAVEREN AF MARKEDSF¯RINGSTILLADELSEN

Efter at firmaet var blevet rŒdspurgt (brev af 19. juni 1996), erkl¾rede det sig villigt til at fremsende de oplysninger, som CPMP har anmodet om, til EMEA

inden for den fastsatte tidsramme.

Forpligtelser med hensyn til de kliniske aspekter i afsnit 1 danner grundlag for en ny vurdering af l¾gemidlets "benefit/risk"-profil i henhold til artikel 13, stk.

2, i RŒdets forordning (E¯F) nr. 2309/93 og 4. del, afsnit G, i bilaget til rŒdets direktiv 75/318/E¯F.

1. Ny vurdering

Regelm¾ssige statusrapporter fra unders¿gelser 033 (indinavir og zidovudin og indinavir/zidovudin), 037 (indinavir og stavudin og indinavir/stavudin) og 039

(indinavir og zidovudin/lamivudin og zidovudin/lamivudin/indinavir) fremsendes hver 6. mŒned efter CPMP-udtalelse, og de endelige unders¿gelsesrapporter

fremsendes hurtigst muligt og senest den 31. december 1997.

Med hensyn til de kliniske "end-point" unders¿gelser, 028 (indinavir og zidovudin og indinavir/zidovudin) og ACTG320 (zidovudin/lamivudin og

zidovudin/lamivudin/indinavir), fremsendes resultaterne senest den 30. juni 1998.

Regelm¾ssige statusrapporter om de pŒg¾ldende unders¿gelser fremsendes hver 6. mŒned. Resultaterne af den planlagte forel¿bige analyse (028)

fremsendes, sŒsnart de foreligger.

26

2. Andre forpligtelser

1. Der b¿r kun anvendes kapsler fra Capsugel. Hvis der anvendes kapsler fra Shionogi, b¿r de svare til de samme specifikationer.

2. Ans¿geren bør udvikle en s¾rlig analysemetode for blanding I i Crixivan-kapslerne senest den 31. oktober 1996 og tage holdbarhedsspecifikationerne for

nedbrydningsprodukterne op til en ny vurdering, nŒr der er indsamlet produktionsdata for to hele Œr.

3. Tungmetalstesten (Ph.Eur.), hvor der bruges hydrogensulfid i stedet for thioacetamid ved sulfatkilden, beskrives detaljeret og valideres senest den 31.

oktober 1996.

4. Komplette stabilitetsdata om produktionsbatches af det f¾rdige produkt fremsendes senest den 31. december 1997.

5. En identifikationstest for plastmaterialet b¿r indgŒ i de regelm¾ssige specifikationer for de anvendte låg senest den 31. oktober 1996.

6. Resultaterne af kontrollerede kliniske tests, som gŒr ud pŒ at unders¿ge interaktioner med f¿lgende produkter, fremsendes, nŒr de foreligger og inden den

frist, der er angivet nedenstŒende for de enkelte l¾gemidler:

- metadon (senest den 31. juli 1997)

- rifampicin (senest den 30. november 1996)

- bel¾g for anbefalet dosering under sidel¿bende rifabutin-behandling

(senest den 31. december 1997)

- bel¾g for anbefalet dosering under sidel¿bende ketokonazol-behandling

(senest den 31. juli 1997)

- f¿devarer (senest den 30. september 1997)

7. Det henstilles til firmaet at fremsende en udviklingsplan for p¾diatriske patienter inden for nedenstŒende frister, og firmaet indviljer i at informere EMEA

om unders¿gelsesresultaterne:

¥ Resultaterne af den igangv¾rende effektivitetsunders¿gelse af kapsler til b¿rn

(>3 Œr - 18 Œr) pŒ basis af surrogatmark¿rer fremsendes senest den 30. juni 1997.

¥ Resultaterne af en unders¿gelse af muligheden for et pr¾parat i flydende form og farmakokinetiske informationer fra voksne, som bruger

pr¾paratet i flydende form, fremsendes senest den 30. september 1997. PŒ grundlag af de pŒg¾ldende resultater besluttet det, om der skal

foretages flere unders¿gelser med b¿rn.