Bi-estabilidad:

el equivalente continuo

Elisa Domínguez Hüttinger

13 de septiembre de 2016

Biología de sistemas, complejidad, desarrollo biológico y medicina:

tratamientos matemáticos y computacionales

2

Biestabilidad

Threshold behaviour

Decisiones fenotípicas abruptas en respuesta

a estímulos (ambientales) continuos. Memoria

Ejemplos de bi-estabilidad

• Apoptosis:• Harrington HA, et al Theor Biol Med Model 2008 [cited

2012 Jun 22];5:26. • Eissing T. J Biol Chem 2004;279.

• Entrada al ciclo celular:• Zhang, T., Schmierer, B., & Novak, B. (2011). Open

Biology, 1, 110009–110009.

• Höfer T et al, 2002;99:9364–8.

• Tanaka RJ et al PLoS One 2011

Respuesta inmune ante estímulos ambientales

• Sung MH, et al Sci Signal 2014;7:ra6.

Tiwari A, Ray JCJ, Narula J, Igoshin O a. Bistable responses in bacterial genetic networks: designs and dynamical consequences. 2011, 31:76–89.

¿Cómo se observa experimentalmente?O, ¿Qué sugiere que haya bi-estabilidad?

Single cell: Distribuciones bimodales

Fragmentación del espacio fenotípico

• Hwang S et al. Biphasic RLR − IFN- β Response Controls the Balance between Antiviral Immunity and Cell Damage. J Immunol 2013;190:1192–200.

• Espinar L, Dies M, Cagatay T, Suel GM, García-Ojalvo J. Circuit-level input integration in bacterial gene regulation. PNAS 2013;110.

Ejemplos de distribuciones bimodales

Notas: --Reproducción in silico de estas distribuciones: Versión estocástica-- no todos los sistemas bimodales son biestablesTo T-L, Maheshri et al, Science 2010

• Sladitschek HL, Neveu PA. The bimodallyexpressed microRNA miR- 142 gates exit from pluripotency. Mol Syst Biol 2015;1–16.

• Ferrell Jr. JE. The Biochemical Basis of an All-or-None Cell Fate Switch in Xenopus Oocytes. Science (80- ) 1998;280:895–8.

“Masked bistability”:

Two possible origins of a graded response.

Histéresis- fenotipo dependiente de memora

• Sung M-H, Li N, Lao Q, Gottschalk R a, Hager GL, Fraser IDC. Switching of the Relative Dominance Between Feedback Mechanisms in Lipopolysaccharide-Induced NF-κB Signaling. Sci Signal 201

¿Qué tipo de circuitería bioquímica genera bi-estabilidad?

• Shah N A y Sarkar CA. Robust network topologies for generating switch-like cellular responses. PLoS Comput Biol 2011;7:e1002085

¿Es posible asociar estructuras de red a bi-estabilidad?Método de fuerza bruta

• Shah N A y Sarkar CA. Robust network topologies for generating switch-like cellular responses. PLoS Comput Biol 2011;7:e1002085. Brute force method

Feedback positivo y cooperatividad

• Craciun G, Tang Y, Feinberg M. Understanding bistability in complex enzyme-driven reaction networks. PNAS 2006;103:8697–702.

• Caciun G, Feinberg M. Multiple equilibria in complex chemical reaction networks 2005, SIAM J Appl Math;65:1526–46.

• MacLean AL, Rosen Z, Byrne HM, Harrington H a. Parameter-free methods distinguish Wntpathway models and guide design of experiments. Proc Natl Acad Sci 2015;112:2652–7.

¿Es posible asociar estructuras de red a bi-estabilidad?

Vs. Dependencia paramétrica de las EDOs

Un método más elegante:

Chemical Reaction Network Theory CRNT (Feinberg et al)

Theorem. Consider a reaction network for which the

SR graph has both of the following properties. (i) Each

cycle in the graph is a 1-cycle, an odd-cycle, or both. (ii)

No c-pair is split by two even-cycles. For such a

reaction network, the corresponding mass- action

differential equations cannot admit more than one

positive steady state, no matter what (positive) values

the rate constants, effluent coefficients, or species

supply rates take.

Feedback positivo y cooperatividad

Angeli D, Ferrell JE, Sontag ED. Detection of multistability, bifurcations, and hysteresis in a large class of biological positive-feedback systems. PNAS 2004;101:1822–7.

Representación formal de la red de interaccionesFosforilación y defosforilación

• Sistema cerrado: x1+x2=1 y y1+y2=1:Ecuaciones de conservación: x1+x2=constante <-> 𝑥1 + 𝑥2=0 Reducción del número de variables dinámicas (se sustituyen por expresiones algebraicas)

x1 y1x2 y2

v

alpha1

beta1

K1, gamma1

x1 y1

alpha2

beta2

K2, gamma2

Angeli D, Ferrell JE, Sontag ED. Detection of multistability, bifurcations, and hysteresis in a large class of biological positive-feedback systems. PNAS 2004;101:1822–7.

Análisis numérico: Dinámica del sistemaIntegración en su programa favorito…

Dependencia de condiciones iniciales

Espacio fase:Caracterización de las cuencas de atracción

Angeli D, Ferrell JE, Sontag ED. Detection of multistability, bifurcations, and hysteresis in a large class of biological positive-feedback systems. PNAS 2004;101:1822–7.

Dependencia de condiciones iniciales

Puntos estables (atractores)

Separatriz

Cuencas de atracción (tamaño, posición de separatriz) cambian conforme cambia el parámetro de bifurcación

• Cuencas de atracción (tamaño, posición de separatriz) cambian conforme cambia el parámetro de bifurcación

Angeli D, Ferrell JE, Sontag ED. Detection of multistability, bifurcations, and hysteresis in a large class of biological positive-feedback systems. PNAS 2004;101:1822–7.

Domínguez-Hüttinger E, Christodoulides P, Miyauchi K, Irvine AD, Okada-hatakeyama M, Kubo M, et al. “ Double switch” mechanisms underlying onset , progression and prevention of atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol 2016;

Diagrama de bifurcaciónAnálisis sistemático de cómo un parámetro de

bifurcación altera el comportamiento del sistema

Angeli D, Ferrell JE, Sontag ED. PNAS 2004;101:1822–7.

Dados 𝑑 𝑥

𝑑𝑡= 𝑓 𝑥 𝑐𝑜𝑛 (𝑣 input)

1. Encontrar las raíces 𝑥1𝑠𝑠, 𝑥2

𝑠𝑠,…, 𝑥𝑛𝑠𝑠, que satisfacen

0 = 𝑓 𝑥𝑘𝑠𝑠

2. Evaluar su estabilidad 1. Aproximación lineal del sistema cerca del

punto de equilibrio: Jacobiano de 𝑓 𝑥 , 𝐽 =𝑑𝑓 𝑥

𝑑 𝑥

2. Sustituir las raíces 𝑥1𝑠𝑠, 𝑥2

𝑠𝑠,…, 𝑥𝑛𝑠𝑠, i.e. 𝐽𝑥=𝑥𝑘

𝑠𝑠

, 𝑘 = 1, 2, … , 𝑛3. Sistema asintóticamente estable < -> la parte

real de todos los Eigenvalores del Jacobianoes menor a 0 (pues corresponden a los exponentes de la aproximación lineal de la ODE)

(Más info: Strogatz S. Nonlinear dynamics and chaos. 2000.

• Puntos de equilibrio del sistema: no es posible obtenerlos analíticamente.

• Cuidado: Métodos numéricos tradicionales, ej. Newton-Raphson, dependen del initial guess, y paran una vez encontrado el equilibrio (mínimo local). i.e. ¡no es ideal para analizar un Sistema multi-estable!

• algoritmos de continuación, implementados porprogramas como XPPAUT, Oscill8, MatCont…

Algunos retos numéricos

•XPPAUT : http://www.math.pitt.edu/~bard/xpp/xpp.html

•Oscill8 (no sirve muy bien en Linux… en realidad no lo

recomiendo mucho…aunque es muy sencillo de usar,

pero creo que xppaut es mejor):

http://oscill8.sourceforge.net/

•Copasi: este programa está basado en descomponer

las ecuaciones en sus reacciones bioquímicas

individuales (ej. degradación, dimerización, … ):

http://copasi.org/

•GRIND, desarrollado por el grupo de Niels de Bohr en

Utrecht (Países Bajos): http://www-

binf.bio.uu.nl/rdb/grind.html

•MatCont: para hacer este análisis en Matlab:

http://www.matcont.ugent.be/

Software para continuación numérica

Un ejemplo más sencillo: la ecuación logística(de los pocos ejemplos de ODEs no lineales con solución

analítica)

𝑑𝑦(𝑡)

𝑑𝑡= 𝑦(𝑡)(1 − 𝑦 𝑡 )

• Equilibrios• Dependencia a condiciones iniciales• ¿Estabilidad?

Con tanto rollo, ¿para qué romperse la cabeza con ecuaciones diferenciales?

Decisiones fenotípicas en respuesta a estímulos ambientales transitorios: Necesidad de un enfoque cuantitativo y

explícitamente dinámico

• Caracterización de la magnitud y la amplitud mínimos para cambiar de atractor.

• ¿Otros factores (ruido, crosstalk, …) que modulen el transitorio? • Análisis de robustez ante perturbaciones transitorias. Equivalente booleano:

Martinez-Sanchez ME, et al PLoS Comput Biol. 2015;11:1–23.

Domínguez-Hüttinger E, et al.J Allergy Clin Immunol 2016;

• Separación de escalas temporales:

Simplificación: variables rápidas descritas

algebraicamente (aunque… ver punto

anterior sobre los retos numéricos

asociados a encontrar los (todos) los

puntos de equilibrio, y describir su

estabilidad…

Modelos multi-escala con un input

(“parámetro de bifurcación”) dinámico

Modelos híbridos:

Representación fenomenológica de un switch embebido en un

sistemas dinámico más lento (sistemas multi-escala)

Próximamente….

Domínguez-Hüttinger E;2015

Oyarzún D, Chaves M, Hoff-Hoffmeyer-Zlotnik M.JTB 2012 ; 295:139–53.