Beyin Tümörlerinin Patogenezi

Doç. Dr. Ahmet Bekar

Uludağ Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroşirürji Anabilim DalıBursa

TND 2009-1

Kanserin farklı tiplerinde klinik özellikler çok büyük değişikliklere sahip olsa da;

tüm kanser tiplerindeki ortak özellik kontrolsüz hücre bölünmesi dir.

Kanser hemen her dokudan köken alabilen temelde genetik bir olaydır.

TND 2009-2

Normal hücreler çevreden aldıkları sinyaller doğrultusunda davranışlarını belirlerler.

Normal hücreler; Bölünebilirler Farklılaşabilirler Apoptozis ile ölebilirler

TND 2009-3

Normal erişkinde her gün yaklaşık 350 milyar hücre bölünmesi yaşanır.

Bu bölünmelerden birinde büyüme durdurucu sinyallere cevap vermeyen bir hücre ortaya çıktığında kanser başlayabilir.

TND 2009-4

Genellikle bir hücrenin kanser hücresine tam olarak dönüşebilmesi için birden fazla genetik mutasyonun gerçekleşmesi gerekmektedir.

Bu bir seri mutasyonun etkilediği genler: Hücre bölünmesiApopitozDNA tamirinde rol alan genlerdir.

TND 2009-5

Kanser hücresi oluştuktan sonra sonsuza kadar bölünebilme özelliği kazanır.

Kanser hücresini sınırlandıran tek etken; Besin kaynaklarının yetersizliği

(muhtemelen konaktaki yeni kan damarlarının gelişimi (angiogenez)

Konağın bağışıklık savunması başlatabilme becerisidir.

TND 2009-6

Normal koşullar altında hücre çoğalması ile programlanmış hücre ölümü (apopitozis) arasında bir denge vardır.

Bazı kanserlerin apopitotik yoldaki önemli bazı genlerin ekspresyonunun yitirilmesinden kaynaklandığı düşünülmektedir.

TND 2009-7

Kanser hücrelerinin belirgin özellikleri

Hücre çoğalmasında iç ve dış sinyallere bakmazlar

Apopitozise gitmezler Farklılaşma ve yaşlanmadan kaçarlar Genetik instabilite gösterirler Köken aldığı dokudan uzaklaşma isteği

(benign- malign farkı) Metastaz yapabilmesi (Uzak bölgelerde

yaşayabilme ve çoğalabilme özelliği)

TND 2009-8

Morfolojik olarak Kanser hücresinin ayırıcı özellikleri

Artmış mitotik hücre sayısı Hücrelerin doku bariyerlerini aştıklarını

gösteren bulgular Kısmi farklılaşmış veya farklılaşmamış hücre

tiplerinin varlığı Belirgin nukleoluslara sahip hücrelerin

varlığı

TND 2009-9

S

G1

M

G2

Boyut uygun mu?

Besin uygun mu ?

Adhezyon uygun mu?

Harici kontrol noktası R

Hücre büyümesi

Protein sentezi

Go

İstirahat

En son biçimlenme

Mitoz/sitokinez

Mitotik kontrol Noktasıİğ uygun bir araya geldi mi?

Dahili kontrol noktasıDNA replikasyonu tamamlandı mı?

DNA hasarı tamir edildi mi?

DNA sentezi

Kanserin Moleküler yapısını anlamak için kanser hücresinin biyolojisini ve onun bölünme mekanizmasını bilmek gerekmektedir.

TND 2009-10

• Tüm hücresel olaylar çok ciddi denetleme mekanizmalarına tabidir.

TND 2009-11

Hücre siklusunda rol alan önemli kimyasallar.

Protein kinazlar (PK) Siklinler (A,B,C,D ve E) Siklin bağımlı kinazlar (CDK) Siklin Bağımlı kinaz inhibitörler (CDKI) Siklkin ve CDK kompleksleri

TND 2009-12

CDKI lar siklin/CDK komplekslerini inhibe ederler. Bu nedenle hücre siklus proliferasyonunun inhibisyonunda bütünleştirici role sahiptir.

CDKI lar hücre proliferasyonunun frenleridir.

Tüm CDKI lar aday tümör supressör genlerdir.

Ayrıca CDKI lar:Terminal hücre farklılaşmasıDNA replikasyonuApopitoz indüksiyonuHücresel yaşlanma gibi son derece farklı süreçlere de katılması olasıdır.

Bir CDKI ekspresyonunun yitirilmesi hücre açısından yıkıcı sonuçlara neden olabilir. örn: bir CDKI olan p16INK4A nın yitirilmesi ile insandaki birçok kanser arasında ilişki kurulmuştur.

TND 2009-13

Genetik çalışmalar kanserleşmede 3 çeşit gen sınıfının etkili olduğunu

göstermiştir Onkogenler: Proto-onkogenlerin mutasyona

uğramış şekilleridir. Tümör supressor genler:

Tümör supressör genler anti-proliferasyon sinyallerini ve mitoz ve hücre büyümesini baskılayan proteinleri kodlayan genlerdir. Proto-onkogen ve onkogenlerin aksine hücre büyümesi ve bölünmesine negatif yönde etki eden genlerdir.

DNA tamir genleri: DNA hasarının tamir edilemeden birikmesine dolayısıyla yeni mutasyonların oluşmasına neden olacaktır

TND 2009-14

• Bu değişikliklerin %90’ı çevresel etmenler ile meydana gelmektedir.

TND 2009-15

• Vücut hücrelerindeki genlerimizde her gün çeşitli mutasyonlar meydana gelebilmektedir.

Çevresel Faktörler

KANSER TİPİKANSER TİPİ

MesaneMesaneKanKanBeyin Beyin MemeMemeKolonKolonÖzefagusÖzefagusKaraciğerKaraciğerAkciğerAkciğerDalakDalakTiroidTiroid

TND 2009-16

Fiziksel ajanlar LetalKimyasal ajanlar DNA HASARI

Tamir edilirVirüsler Mutasyon

Hücresel fonksiyonlarda

değişiklik

İmmün Sistem tanıyarakİlgili hücreleri yok eder

KANSERTND 2009-17

İNSANDA KANSERE NEDEN OLAN FAKTÖRLER

ÇEVRESEL GENETİK

Çevre Beslenme YaşamKoşulları Biçimi Biçimi

(Alışkanlıklar)

TND 2009-18

Çevresel Faktörler

Yüksek gerilim Baz istasyonları Petrokimya sanayi Çeşitli yapıştırıcılar Cep telefonu Boya sanayisinde kullanılan çeşitli kimyasal

ajanlar Sigara Viruslar (Adenovirus, Herpes virus gibi)

TND 2009-19

Beyin Tümörlerinin Biyolojisi

Beyin Tümör Oluşumu

Hücre Çoğalması ve Programlanmış Hücre Ölümü

İnvazyon

Yeni damar teşekkülü

Tümörün Metastazı

TND 2009-20

Hücre kinetiği açısından beyin benzersizdir.

Nöronlar doğumdan sonra bölünme becerilerini kaybederler.

Glial hücrelerin genellikle inaktif durumda bulundukları ve çok az proliferatif potansiyele sahip oldukları düşünülmektedir.

İnsanlardaki glial tümörlerin belirgin bir proliferasyon potansiyeline sahip oldukları açıkça kanıtlanmıştır.

Normal glial bir hücreyi yüksek proliferasyon kapasitesine sahip bir malign hücre haline getiren olaylar tam olarak bilinmemektedir.

TND 2009-21

Bir tümörün saptanabilecek duruma gelmesi için çapının yaklaşık 1cm (yaklaşık 109 hücre) olması gerekir.

Bölünen hücre oranı’ nın yüksek olduğu dokular diğer dokularla karşılaştırıldığında antikanser ilaçların sitotoksik etkilerine daha duyarlıdır.

Bir tümörde veya normal dokuda bölünen hücrelerin oranına genellikle büyüme fraksiyonu adı verilir. (aktif bölünme siklusunda bulunan hücre fraksiyonu)

Doğal olarak bir neoplazi kitlesinin iki katına çıkması için gereken süre büyüme fraksiyonu ile ters orantılıdır.

TND 2009-22

Gliomlarda büyüme fraksiyonu, işaretleme indeksi (labeling index)ve hücre siklus zamanının önemi kanıtlanmıştır.

Yüksek işaretleme indeksine, yüksek büyüme fraksiyonuna ve kısa hücre siklus zamanlarına sahip olan gliomaların hastanın kısa sürede ölmesine yol açtığı belirlenmiştir.

TND 2009-23

Ki67 indeksi

G1, S, G2 ve M fazlarındaki hücreleri işaretleyebilir. İstirahat halindeki hücreler veya Go hücreler bu antikor tarafından farkedilemezler. Bu nedenle Ki67 malignitenin biyolojik davranışını gösteren objektif bir belirteçtir.

Pek çok çalışmada pozitif hücre sayısının total neoplastik hc sayısına bölünmesi olarak tanımlanan Ki67 skorunun %0-%40 arasında değiştiği ve tümörün histopatolojik malignite grade ile iyi korelasyon gösterdiği belirlenmiştir.

TND 2009-24

KÖK HÜCRE KÖK HÜCRE

p53 fonksiyon kaybı (%65) PDGF ve PDGFR co- ekspresyonu Olig 2 ekspresyonu

EGFR amplifikasyonu (%40) EGFR mutasyonu (%16) MDM2 gen amplifikasyonu (%8-10) MDM2 protein over- ekspresyonu (>%50) P16INK4A (%36) P14ARF delesyonu (%36) PTEN kaybı (%30-40) Olig2 ekspresyonu

Düşük Evreli ASTROSİTOM

Rb mutasyonu (%25) CDK4 gen amplifikasyonu (%15) MDM2 protein over-ekspresyonu (%10) P16INK4A (%4) P14ARF delesyonu (%4)

ANAPLASTİK ASTROSİTOM

PDGFR-alpha gen amplifikasyonu PTEN kaybı (%4)

SEKONDER GLİOBLASTOM PRİMER GLİOBLASTOM

Astrositom’un GBM’e transformasyonu sırasında oluşan moleküler ve genetik lezyonlar

TND 2009-25

Büyüme faktör işaretlerinde en sık görülen genetik defektler; Platelet bağımlı büyüme faktörü (PDGF)ve epidermal büyüme faktörü (EGF)işaret yollarındadır.

EGFR; bir transmembran reseptör tirozin kinazdır.

Reseptör tirozin kinazın aktivasyon işareti; proliferasyonda artış ve apopitozda azalma ile sonuçlanır.

TND 2009-26

P53 bir tümör supressör gendir. Apopitoz sırasında DNA hasarına sellüler cevapta, hücre siklusunun durmasında, ve neovaskülarizasyonda kritik rol oynar. Mutant hücrelerin içinde apopitozu tetikler, hücre

siklusunu durdurur, angiogenezi baskılar.

TND 2009-27

PTEN:Bir tümör supressor gendir.

Mutasyonları ve kayıpları bir çok kanserde tesbit edilir.

Hücre migrasyonu ve invazyonunda rol alan bir fosfataz proteini içerir.

Kromozom lokalizasyonu 10q23 dür. PTEN kaybı özellikle Primer GBM’ de tesbit

edilir.

TND 2009-28

Oligodendrogliom gelişimi süresince ortaya çıkan moleküler ve genetik lezyonlar

CELL OF ORIGIN

Loss-of heterozygosity 1p, 19q

EGFR overexpressionu

PDGF and PDGFR co-expression

p14ARF promoter hypermetilation

Olig2 expression

GRADE II OLIGODENDROGLIOMA

CDK4 amplification

p16INK4a deletion

p14ARF deletion

Rb mutations

P53 protein accumulation

PTEN mutations

Loss-of heterozygosity 10q

GRADE III ANAPLASTIC OLIGODENDROGLIOMA TND 2009-

29

Meningioma gelişimi süresince ortaya çıkan moleküler ve genetik lezyonlar

CELL OF ORIGIN

NF2 mutations /loss of chromosome 22q

Protein 4.1B(DAL-1) loss

Protein 4.1R loss

Progesterone receptor gain (96% meningiomas)

Co-expession of PDGF-beta receptor and PDGF-BB ligands

Co-expression of EGFR and its ligands EGF and TGF-alpha

BENIGN MENINGIOMA

Loss on chromosomal arms 1p, 6q, 10q, 14q, 18q

Amplifications/gains on chromosomal arms 1p, 9q, 12q, 15q, 17q, 20q

Telomerase protein expression (60% meningiomas)

Co-expression of IGFBP2 receptor expression and IGF-II ligand

ATYPICAL MENINGIOMA

Loss on chromosome 9p

Telomerase protein expression (90% meningiomas)

Progesterone recepor loss (40%)

Increased co-expression of PDGF receptors and ligands

PTEN mutations (rare)

CDK deletions (rare)

ANAPLASTIC MENINGIOMATND 2009-30

Metastaz nedir ?

3. Cancer cells reinvade and grow at new location

Blood vessel

1. Cancer cells invade surrounding tissues and vessels

2. Cancer cellsare transported by the circulatorysystem to distant sites

1. Kanser hücreleri çevre dokulara ve damarlara yayılır.

2. Kanser hücreleri dolaşım sistemi ile uzak bölgelere taşınır

3. Kanser hücreleri yeni lokalizasyonda yayılır ve büyür.

Kan damarı

TND 2009-31

Metastaz Angiogenez gerektirir.

Angiogenez

TND 2009-32

Tümör Angiogenezi nedir?

Kan damarı

Büyüyüp yayılabilir tümörKüçük lokalize olmuş tümör

Uyarıcı moleküller

Angiogenez

Büyümenin devam edebilmesi için bir tümör mevcut damardan yeni mikrodamarların gelişmesini uyarmak zorundadır. Angiogenik cevap proteaz sekresyonu, bazal membran oluşumu, endotelial hücre proliferasyonu, kapiller filizlerin ve neovasküler tübül formasyonunu içeren bir biyokimyasal olaylar döngüsü gerektirir. TND 2009-

33

Angiogenez olmaksızın Tümör büyümesi durur

Enjekte edilen CA hücrelerinin büyümesi 1-2 mm sonra durdu.

İzole edilmiş organÖrn:Tiroid bezi

Besleyici solüsyon infüzyonu

Kan damarlarına bağlantı yok

TND 2009-34

Angiogenez ile Tümör büyümesi

Anterior chamber da asılı duran tümör

Tu

mo

r si

ze

Days

Iris

Lens

İris üzerinde büyüyen tümör

Anterior chamber da asılı duran tümör

Korneaİris üzerinde büyüyen tümör

TND 2009-35

Angiogenezi başlatan nedir?

TND 2009-36

Kanser hücresi

Uyarıcı molekül

Tümör hücresi içeren chamber deney hayvanı cilt altına konuldu

Angiogenez

Angiogenez inhibitörleri

TND 2009-37

Yeni Tedavi Seçenekleri

Gen TerapiDeğişmiş genlerin düzeltilmesi (Direkt)İntihar genlerin girişi (İndirekt)

Onkolitik ViroterapiHerpes virusAdeno virusPolio virus

İmmuno terapiSistemik aşılanmaLokal sitokinlerin hedeflenmesiPasif antikor hedefli

Multimodal moleküler Terapiİmmüno gen terapiOnkolitik gen terapiSinerjistik kombinasyon terapisi

TND 2009-38