V poslední době se stále více ukazuje, žepříčina těchto negativních trendů spočí-vá skutečně v oslabení imunitních funk-cí. Každý člověk vyrůstá a žije v prostředíplném virů a bakterií. Náš imunitní systémse evolučně ustavil tak, že se musíme stá-le setkávat s antigenními stimuly, a to užod raného dětství. Když malé děti olizujíšpinavé prsty a předměty, jedí písek nebodělají podobné „nepřístojnosti“, budujízáklady své odolnosti. Avšak současnýživotní styl je „posedlý čistotou“. Ale kdyžsi uvědomíme, že se na Zemi vyskytuje1030 bakterií, jejichž celková hmotnost činíkolem 8 miliard tun (což mnohokrát pře-vyšuje hmotnost všech mnohobuněčných

organismů, hub, rostlin i živočichů dohro-mady), je zřejmé, že každý jedinec, kterýbyl od dětství vystavován přílišné hygie-ně, se pak nemůže optimálně vypořádats normálním „zamořeným“ světem. Řadanedávných studií prokázala, že prodělatv dětství relativně bezpečné infekční cho-roby neohrožující život je velmi užitečné,protože se v dospělém věku sníží výskytalergií, astmatu a některých nesdělnýchonemocnění, jako např. diabetu 2. typu.

Možnosti imunomodulaceAntigenní stimulaci jsme se naučili nahra-zovat vakcinací, o které lékaři stále disku -tují, kdy je vhodná a kdy zcela zbytečná,

nebo dokonce poškozující. Existují všakještě další možnosti jak získat odolnost pro-ti infekčním chorobám: podporovat imuni-tu bakteriálními polyvalentními extrakty,tedy vytrénovat imunitní systém proti pato-genním mikroorganismům pomocí směsiantigenů, které jsou jejich vlastními skla-debnými součástmi, anebo využít někte-rých přírodních látek z hub, rostlin, nebodokonce živočichů (viz seriál Léčivé látkyz živočišné říše, Živa 2001, 1–6).

Podle definice amerického National Can-cer Institute z r. 2009 je imunomodulace„změna imunitního systému způsobenálátkami, které aktivují, nebo potlačují imu-nitu.“ Imunomodulátory v širším pojetíjsou řazeny mezi tzv. modifikátory biolo-gických reakcí (Biological Response Mo -difiers, BRM). Terapeuticky se využívajík nastavení imunitních funkcí na žádoucíúrovni, od její podpory (imunopotenciace,imunostimulace, imunorestaurace) až pojejí potlačení (imunotolerance, imunosu -prese), např. při transplantacích.

V medicínské praxi se tak pod pojmemimunomodulace obvykle rozumí cílenáaplikace těch látek, které ovlivňují reakti-vitu imunitního systému v pozitivním smě-ru – s cílem stimulovat jakýmkoli způso-bem narušené dílčí imunitní mechanismytak, aby byla opět navozena homeostazevnitřního prostředí organismu, v obecnémsmyslu zdraví. Látky za tímto účelem použí -vané pocházejí z různých zdrojů, a protojsou chemicky odlišné a často velmi kom-plexní. Mohou to být bakteriální deriváty(DNA vakcíny, autovakcíny, např. známékomerční přípravky Biostim, Broncho-Va -xom, Imudon, Irs 19, Luivac, Ribomunyl,Stava, Stava-Nasal, Stafal aj.), látky živo -čišného původu a jejich směsi obsahujícísložky krve, hormony a jiné faktory (tymo-ziny, transfer faktor), syntetické imuno-modulátory (Isoprinosin, Decarin) neborostlinné složky (pektiny, glukany, arabino -glukany). Jejich účinky spočívají hlavněv aktivaci buněk, které hrají klíčovou úlo-hu při rozpoznávání antigenů (viz seriálRozpoznávání – základ imunity, Živa 2010,1–6). Imunostimulační charakter mají rov-něž další látky, jež jsou skladebnou sou-částí potravy, jako nukleotidy, flavonoidya vitamíny a také minerální látky a sto-pové prvky.

Člověk se odnepaměti snažil využít pří-rodních látek z hub a rostlin pro předchá-zení i léčbu nemocí. Není pochyb, že tutoznalost měli už pravěcí lidé, protože staro -věké národy ji dokonce písemně zazname -naly. U mumie „ledového muže“ Ötzihoobjevené v Alpách, jejíž stáří se datujenejméně na 5 000 let, byl nalezen váček sesušenými houbami. Nejstarší psané doku-menty zmiňující léčivé účinky hub jsouindické a staré rovněž 5 000 let. Egypťané

ziva.avcr.cz 52 živa 2/2012

Petr Šíma

Betaglukany – nadějné přírodníimunomodulační látky

Převážná většina lidí na Zemi žije už po několik generací ve světě, který sediametrálně liší od toho, v němž se odehrávala evoluce Homo sapiens. Tak zvanýmoderní styl života přináší stále stoupající pracovní vypětí a zvýšenou psy-chickou zátěž. Není dostatek času pro aktivní fyzickou i duševní relaxaci. Pře-vratně se změnily stravovací návyky i skladba potravy. Technologicky ne zcelavhodně upravované potraviny postrádají řadu složek důležitých pro zdravíčlověka, což se často kompenzuje zvýšenou spotřebou podpůrných potravino-vých přípravků a v neposlední řadě léků. Všechna tato negativa snižují těles-nou zdatnost a hlavně připravenost imunity vzdorovat infekčním nemocem.Stále více specialistů, vědců i lékařů však dospívá k přesvědčení, že se oslabeníimunity odráží v rozkolísanosti rovnováhy (homeostaze) vnitřního prostředí,a je tak nepřímo spojeno jak s nebývalým nárůstem výskytu alergií a autoimu-nitních onemocnění, tak i nesdělných, chronických chorob, zejména kardio-vaskulárních, neurodegenerativních a nádorových, cukrovky 2. typu a osteo-poróz. Existuje však řada látek s imunomodulačními vlastnostmi, kteréprokazatelně imunitní funkce posilují. K těm nejúčinnějším patří betaglukany.

2

1

2 Struktura polysacharidu betaglukanutvořeného ß-glukózou. Z archivu autora

Kreslil V. Renčín

před 3 000 lety pokládali houby za posvát-nou potravu prodlužující život. V čínskéKnize písní z 11. stol. př. n. l. se pojedná-vá o léčení houbou pórnatkou kokosovou(Poria cocos). Stará japonská pověst vyprá-ví o opicích, které nikdy neonemocněly,ani neměly nádory, protože se živily hou-bou šíitake – houževnatcem jedlým (Len-tinus edodes). Využití hub v boji protinádorovým onemocněním bylo dobře zná-mo také korejským lékařům, indiánskýmmedicinmanům i asijským a africkýmšamanům.

Vědci a lékaři se začali zajímat, o jakélátky vlastně jde a zda by se daly šetrněizolovat tak, aby mohly být využity proléčbu a zároveň neztratily své účinky (tra-duje se, že výše zmíněná legenda o opi-cích byla podnětem pro japonské vý zkum -níky, aby studovali, které látky v šíitakemají ony zázračné účinky). Intenzivnívýzkum začal v 60. a 70. letech 20. stol.a ukázalo se, že tyto látky jsou makromo-lekuly polysacharidů tvořené propojenímmnoha molekul glukózy. Později dostalyoznačení glukany.

Imunoregulační účinky betaglukanůBetaglukany jsou polysacharidy, homopo -lymery ß-glukózy. V přírodě se vyskytujív nejrůznějších konfiguracích. Pro che-micky více orientované čtenáře může býtzajímavé, že jejich molekuly jsou tvořeny1,3-D-glukózovou kostrou s glykozidic -kými můstky v pozicích ß(1–3) a ß(1–6), naněž jsou navázány různě dlouhé po strannířetězce 1,6-D-glukózy. Protože ve většině

případů jde o řetězec větvený v po lohách1 a 3, užívá se termín ß-1,3-D-glukan (obr. 2).ß-1,4-glukany (větvené i lineární) praktic-ky imunitu nepodporují, větší účinky užmají ß-1,6-glukany a největší ß-1,3-glu-kany s 1,6 větvením. Účinnost betagluka-nů se zvyšuje s jejich četnějším větveníma vzrůstající molekulovou hmotností. Udá-vá se, že nejúčinnější jsou betaglukanys molekulovou hmotností kolem 5 000 až10 000 kD.

Pro úplnost je třeba se zmínit, že vedlebetaglukanů existují také alfaglukany, kdejsou molekuly glukózy propojeny α-vaz-bou. Jako příklady alfaglukanů lze uvéstdextran (α-1,6-glukan), škrob (α-1,4- a α--1,6-glukan) nebo glykogen (α-1,4- a α-1,6--glukan). V porovnání s betaglukany sevšak výzkumem těchto látek z hlediskajejich imunomodulačních účinků zabýva-lo jen málo badatelů. Podpůrný vliv naimunitu byl např. prokázán u polysacha -ridové frakce pečárky dvouvýtrusé (Agari -cus bisporus, obsahuje 90 % alfaglukanů),dále u alfaglukanů ze spor leskloporkylesklé (Ganoderma lucidum), léčivé rostli-ny chebule srdčité (Tinospora cordifolia)nebo lišejníku Ramalia celastri (který tvo-ří tradiční součást stravy novozélandskýchMaorů). V r. 2005 popsali čínští výzkum-níci imunomodulační vlastnosti alfaglu-kanů povijnice jedlé, tzv. sladkých bram-bor neboli batátů (Ipomoea batatas), ježtvoří převažující složku výživy jako boha-tý zdroj škrobů hlavně v rozvojovýchzemích a u nichž už dříve byly prokázányantidiabetické účinky.

Historie imunomodulací betaglukanyUžívání polysacharidů co by imunomodu -látorů je záležitost dlouhodobá, poprvé byltakto aplikován tzv. Shearův polysacharid,a to před více než 60 lety (1943). Zájempotom na 20 let opadl a objevil se až v sou-vislosti s průkazem účinku hrubého ex -traktu buněčných stěn kvasinek na akti -vaci komplementového systému, který jehlavní součástí přirozené imunity. Studiebiologických vlastností betaglukanů senejdříve zaměřily na antiinfekční imunitua později na problematiku rakoviny. Poúspěšných výsledcích byly v polovině80. let minulého stol. v Japonsku povole-ny dva typy betaglukanů – lentinan a schi-zofylan – pro podpůrnou léčbu některýchtypů zhoubných nádorů. V této době prud-ce vzrostl zájem vědců z celého světa o lé -čivé vlastnosti betaglukanů. Významnémezníky v objevování a definování imu-nomodulačních vlastností betaglukanůa hlavní autory dnes už klasických studiíuvádí tab. 1.

Zdroje betaglukanůPočet molekulárních variant betagluka-nů je téměř tak velký jako počet zdrojů,z nichž jsou izolovány. Betaglukany jsoustrukturální komponenty buněčných stěnbakterií, sinic, řas, kvasinek a hub, dokon-ce se v hojné míře nacházejí také v zrnechobilovin. Primární zdroje betaglukanů proimunomodulační studie i pro léčebné apli-kace jsou víceméně tradiční, jen částečnědané jejich větší dostupností. V Evropěa USA jde o zymozan z kvasnic využíva-ných v pekařství a pivovarnictví, ve Fran-cii glukany z mořských řas, v Kanaděa Brazílii glukany z obilovin, v Japonsku,Číně a Rusku jsou to nejrůznější druhyhub (šíitake, maitake, reiši).

Princip účinkuOd 90. let až dodnes se výzkum soustře-ďuje na otázku, jak vlastně betaglukanyfungují. Ukázalo se, že stimulují funkceimunitního systému v principu stejnýmmechanismem jako jiné imunomodulačnílátky. Jako stavební složky potenciálníchpatogenních organismů – bakterií, kvasi-nek i hub představují evolučně konzervo-vané struktury označované jako moleku-lární struktury vlastní mikrobům – MAMPs(Microbe-Associated Molecular Patterns).Mnohobuněční živočichové se za stami -liony let evoluce naučili rozpoznávat jea pokud by pronikly do jejich vnitřníhoprostředí, umějí proti nim okamžitě rea-govat svými obrannými mechanismy. Zna-mená to tedy, že schopnost rozpoznávatbetaglukany je fylogeneticky zakódovánaod bezobratlých až po člověka.

MAMPs jsou rozpoznávány specifický-mi buněčnými receptory. Jako příkladyreceptorů, jimiž nejrůznější buňky rozpo-znávají betaglukany, lze jmenovat TLR2,dektin-1, nebo makrofágový receptor protřetí složku komplementu (označovanýtaké jako Mac-1 nebo CD11b/CD18). Po dleposledních výzkumů se zdá, že právě tentoposlední receptor je nejdůležitější. Po vaz-bě molekuly betaglukanu dochází ke sti-mulaci složek nespecifické imunity, tedyk aktivaci zejména makrofágů. Přitom sezvyšuje nejen fagocytóza, ale také jejichprodukce cytokinů (interleukiny – IL-1,

živa 2/2012 53 ziva.avcr.cz

Rok Látka Autor Poznámka

1941 zymozan L. Pillemer a E. E. Ecker frakce kvasnic

1943 Shearův M. J. Shear a kol. mannóza, glukóza,polysacharid extrakty z bakterie Serratia

marcescens

1951 laminarin W. Black a kol. izolace z mořských řas

1956–64 zymozan řada studií rezistence k Escherichia coliprotinádorové vlastnosti

1968 kurdlan T. Harada a kol. imunomodulační vlastnosti

1969 lentinan G. Chihara izolace z hubschizofylan N. R. DiLuzio protinádorové vlastnostiglukany izolace z kvasnic

1970 glukany různého N. R. DiLuzio složky zymozanupůvodu S. J. Riggi

1974 kvasničný glukan S. Kobayashi a kol. složka buněčné stěny

1978 glukany různého klinické zkoušky, Angliepůvodu

1980 kvasničný glukan M. L. Patchenová stimulace krvetvorby a E. Lotzová, USA po ozářeníV. Palisa a kol., stimulace přirozené imunityLF UK v Plzni

1983 lentinan I. Nakao a kol. první průkaz a schizofylan protinádorových účinků

1985 povolení v Japonskujako protinádorový lék

1994– glukany různého klinické zkoušky tvorba protilátek

2004 původu různé státy a společnosti stres

2006 (Sloan Kettering, rakovina plic

2007 Biothera, Brown Cancer rakovina střev

2008 Center, University rezistence k antraxu

2010– of Louisville, USA snížení cholesterolu

2012 Mikrobiologický ústav, ČR) tvorba protilátek

Tab. 1 Přehled významných objevů betaglukanů a jejich autorů

IL-2 a IL-6, faktor nekrotizující nádoryTNF-α a interferon gama). Fagocytóza mávýznam při odstraňování mikroorganismůa cizorodých látek z organismu. Cytokinystimulují různé složky imunity, a to je pří-činou zvýšení pohotovosti a účinnosti proti -nádorové a antiinfekční imunity.

Vedle tohoto přímého efektu na imunit-ní systém bylo zjištěno, že betaglukanypůsobí také antioxidačně (zachycují volnéradikály vyvolávající vznik nádorů). Volnéradikály vznikají i následkem nesprávnéhostravování (např. nadměrný příjem potra-vin s konzervačními látkami). Betagluka -ny lze využít jako vhodné potravinové do -plňky při kardiovaskulárním onemocněnía diabetu 2. typu, protože korigují tvorbunutričních volných radikálů, snižují hla-dinu cholesterolu a krevního cukru a jakonespecifická vláknina upravují střevní mi -krobiální skladbu, čímž podporují regene-raci sorpčních funkcí střeva. Jejich imuno -modulační působení na lymfoidní tkáňobklopující střevo, která představuje nej-

větší imunitní orgán, je systémové, cožvysvětluje, že betaglukany podávané per -orálně mají generalizovaný imunostimu-lační efekt.

V posledních letech se ukázalo, že beta -glukany zasahují rovněž do regulačníchhomeostatických pochodů. Ve stadiu vý -zkumů je jejich aplikace při fyzické, psy-chické, environmentální nebo postinfekčnízátěži a při léčbě chronického únavovéhosyndromu. Už od 80. let minulého stol.známe jejich podpůrný vliv na krvetvorbu,takže se podávají pro zmírnění vedlejšíchúčinků radiačního poškození, chemotera-pie a intoxikace těžkými kovy.

Betaglukany se aplikují pro podporuimunity převážně jako potravinové do -plňky. Jsou však také součástí některýchkosmetických přípravků (slouží zejménak udržování optimální vlhkosti pokožkya mají protizánětlivý účinek). Jejich imuno -modulační působení se rozsáhle využívái ve veterinárním lékařství ke zvýšení anti-parazitární imunity např. v chovech pra-

sat, k podpoře antiinfekční imunity a sní-žení mortality v akvakulturách ryb (krmi-vo pro více než 80 % všech komerčně cho-vaných lososů obsahuje betaglukany) nebokrevet.

ZávěryBetaglukany mají nesporně kladné imu-nomodulační účinky, doposud nebyly po -zorovány toxické ani jiné vedlejší následkypři jejich perorálním podávání. Americ-kým Úřadem pro léky a potraviny (Foodand Drug Administration, FDA) byly ozna-čeny jako „bezpečné látky“ – GRAS (Gene-rally Recognized as Safe). Je však třeba siuvědomit, že se nikdy nestanou univerzál -ním lékem. Ne vše o mechanismech půso -bení betaglukanů v organismu víme, pře-devším neznáme jejich interakce s jinýmiléky (např. při současném podávání anti-biotik nebo chemoterapeutik). V současnédobě lze např. na internetu nalézt mnohopozitivních vyjádření ke glukanům a stov-ky vděčných komentářů od lidí trpícíchrozličnými neduhy. Avšak v některých pří-padech nezabírají. Ani zkušený odborníkpřitom není s to vysvětlit, proč v dané si -tuaci tato léčba nepomohla. Probíhajícíklinické zkoušky dávají naději, že v prů-běhu několika příštích let budou vybranébetaglukany po vzoru Japonska povolenyjako lék také v jiných státech.

ziva.avcr.cz 54 živa 2/2012

543

Název Původ

AM-ASN muchomůrka červená (Amanita muscaria)

betaglukan I (AAG) bolcovitka bezová, ucho Jidášovo (Auricularia auricula-judae)

flammulin penízovka sametonohá (Flammulina velutipes)

ganopol lesklokorka lesklá – reiši (Ganoderma lucidum)

grifolan trsnatec lupenitý – maitake (Grifola frondosa)

chryzolaminaran slanomilná rozsivka Chaetoceros mülleri

krestin outkovka pestrá – junši (Trametes versicolor)

kurdlan gramnegativní bakterie z tlustého střeva Alcaligenes faecalis

Alcaligenes, půdní bakterie Agrobacterium, Rhizobium

kvasničný glukan kvasinka pivní (Saccharomyces cerevisiae)

laminarin hnědé řasy (čepelatky) Laminaria sp.

lentinan* houževnatec jedlý – šíitake (Lentinus edodes)

pachymaran** pórnatka kokosová (Poria cocos)

pleuran hlíva ústřičná (Pleurotus ostreatus)

schizofylan* klanolístka obecná (Schizophyllum commune)

sklerotinan hlízenka hlíznatá (Sclerotinia sclerotiorum)

skleroglukan hlízečka hlíznatá (Sclerotinum glucanicum)

tylopilan hřib žlučník (Tylopilus felleus)

T-4-N, T-5-N hadovka smrdutá (Dictyophora indusiata, syn. Phallus indusiatus)

zymosan kvasinka pivní

*) Přes 1 000 let se tradičně pěstuje v Japonsku, Koreji a Číně; povoleny v Japonsku jako součáststandardní léčby některých nádorů. **) První zmínka v čínské Knize písní z 11. stol. př. n. l.

Tab. 2 Nejčastěji využívané betaglukany a jejich zdroje

3–6 Příklady druhů hub (viz tab. 2)obsahujících betaglukany: outkovkapestrá (Trametes versicolor, 3), penízovkasametonohá (Flammulina velutipes, 4),hlízenka hlíznatá (Sclerotinia sclerotio-rum, 5) a klanolístka obecná (Schizo -phyllum commune, 6). Snímky M. Kříže

6