Betablokátory

Petr Janský

6.10.2016

BetablokátoryTrocha historie

• 1948: R.P. Ahlquist “A study of the adrenotropic receptors”

• 1964: J.W. Black objevil propranolol

• První indikace – hypertenze

BetablokátoryTrocha historie

• Další indikace: angina pectoris, pozdějiarytmie, HKMP

• 1981: zlepšení prognózy po infarktu myokardu– The Norvegian Multicenter Study Group. Timolol-

induced reduction in mortality and reinfarction in patients surviving acute myocardial infarction.

N Engl J Med 1981; 304(14): 801–807.

• 1988: sir James Black, Nobelova cena

• 90. léta: léčba chronického srdečního selhání

Mechanismus účinku betablokátorů

• Snížení aktivity centrálního sympatiku

• Snížení periferní sympatické aktivity

• Inhibice tvorby reninu

• Změna citlivosti baroreceptorů

• Snížení uvolňování noradrenalinu

• Zvýšení uvolňování prostaglandinů

• Zvýšení produkce ANP

Fyziologické důsledky podání BB

• Snížení srdeční frekvence a kontraktility

• Snížení srdečního výdeje

• Snížení žilního návratu a plazmatickéhovolumu

• Snížení presorické odpovědi na katecholaminypři námaze a stresu

• Snížení spotřeby kyslíku v myokardu

Rozdělení betablokátorů

• Selektivní

– Atenolol

– Betaxolol

– Bisoprolol

– Metoprolol

– Nebivolol

– Esmolol

• Selektivní s ISA

– Acebutolol

– Celiprolol

• Neselektivní

– Metipranolol

– Sotalol

• Vazodilatační

– Karvedilol

Indikace betablokátorů

• Hypertenze

• Angina pectoris

• Němá ischémie

• Sekundární prevenceICHS

• Srdeční selhání

• Arytmie

• Thyreotoxikóza

• Neurovegetativnídystonie

• Glaukom

• Perioperační podávání

• CHOPN ?

Betablokátory u hypertenze

• Komplexní antihypertenzníúčinky

• Řadu let byly lékem 1. volby

• Velké množství klinickýchstudií

• Účinné v prevenci náhlé smrtia prevenci srdečního selhání

• Méně účinné u diabetiků, v primární prevenci DM, v navození regrese LVH

BB u hypertenzeKontroverze

• Lindholm LH, Carlberg B, Samuelsson O. Should beta-blockers remain first choice in the treatment of arterial hypertension? A meta-analysis. Lancet 2005; 366(9496): 1545–1553.

• Opie LH. Beta-blockade should not be among several choices for initial therapy of hypertension. J Hypertension 2008; 26(2): 161–163.

• Messerli FH, Bangalore R, Julius S. Risk/benefit assessment of beta-blockers and diuretics precludes their use for first-line therapy in hypertension. Circulation 2008; 117(20): 2706–2715.

• Carlberg B, Samuelson O, Lindholm LH. Atenolol in hypertension: is it a wise choice? Lancet 2004; 364(9446): 1684–1689.

• Khan N, McAlister FA. Re-examining the efficacy of beta-blockers for the treatment of hypertension: a meta-analysis. CMAJ 2006; 174(12): 1737–1742.

BB u hypertenzeKontroverze

Turnbull F, Niel B, Ninomiya T et al. Pressure Lowering Treatment Trialists’ Collaboration.

Effects of different regimens to lower blood pressure on major cardiovascular events in older and younger adults: meta-analysis of randomised trials.

Blood BMJ 2008; 336(7653): 1121–1123

Dosud největší metaanalýza BB u hypertenze,

190 000 pacientů,

stejné snížení KV rizika jako u jiných skupin antihypertenziv

Indikace BB u hypertenze

Vhodné

• ICHS, angina pectoris, stavpo infarktu myoakrdu (BB bez ISA)

• Chronické srdeční selhání

• Tachyarytmie

• Těhotenství (pouze β-1 selektivní)

• Mladí pacienti s hyperkinetickou cirkulací

Nevhodné

• Riziko vzniku diabetu čimanifestní diabetes mellitus

• Nefropatie s proteinurií

• Metabolický syndrom

• Bradykardie

• Asthma bronchiale

.

Indikace BB u hypertenze

Vhodné

• ICHS, angina pectoris, stavpo infarktu myoakrdu (BB bez ISA)

• Chronické srdeční selhání

• Tachyarytmie

• Těhotenství (pouze β-1 selektivní)

• Mladí pacienti s hyperkinetickou cirkulací

Nevhodné

• Riziko vzniku diabetu čimanifestní diabetes mellitus

• Nefropatie s proteinurií

• Metabolický syndrom

• Bradykardie

• Asthma bronchiale

.

Výrazné rozdíly mezi jednotlivými betablokátory !

BB v sekundární prevenci ICHS

• Přínos byl prokázán v 80. letech (absence reperfuzní léčby a modernífarmakoterapie)

• Byl obecně přijat názor, že je třeba podávat BB doživotně

• Metaanalýzy, registry z posledních let – oslabení postavení BB

Bangalore S, Makani H, Radford M et al. Clinical outcomes with β-blockers for myocardial infarction: a metanalysis od randomized trials. Am J Med 2014; 127(10): 939–953

BB v sekundární prevenci ICHS

• Nová doporučení ESC – třída IIa, podávat pouze1 rok po IM– Widimský P, Kala P, Rokyta R. Souhrn Doporučených

postupů ESC pro diagnostiku a léčbu pacientů s akutním infarktem myokardu s elevacemi úseků ST z roku 2012. Připraven Českou kardiologickouspolečností. Cor Vasa 2012; 54(9–10): 447–463.

• Pacienti s CABG – opuštěno– Brinkman W, Herbert MA, O’Brien S et al.

Preoperative β-blocker use in coronary artery bypass grafting surgery: national database analysis. JAMA Intern Med 2014; 174(8): 1328–1329

BB u chronického srdečního selhání

• Významný pokles celkové i KV mortality (metoprolol, bisoprolol, karvedilol)

• Nebivolol –– Pokles kombinace mortality a KV hospitalizací, celková mortalita

nesnížena– Horší tolerance

• Dekompenzace SS – doklady o příznivém efektu bezprostředně postabilizaci stavu– Bhatia V, Bajaj NS, Sanam K et al. Beta-blocker use and 30-day all-

cause readmission in Medicare beneficiaries with systolic heart failure. Am J Med 2014

• Nižší účinnost u srdečního selhání s fibrilací síní– Kotecha, D, Holmes J, Krum H et al. Efficacy of beta-blockers in

patients with heart failure plus atrial fibrillation: an individual-patient data meta-analysis. Lancet 2014; 384(9961): 2235–2243

Perioperační podávání BBTrocha historie

• 1996 : Mangano et al. (atenolol), pozitivní prognostické účinky

• 1999: studie DECREASE, Poldermans et al. (bisoprolol), pozitivní prognostické účinky

• Po roce 2000 – opakovaně negativní studie• 2008: velká studie POISE (metoprolol) - negativní• 2009: doporučení ESA a ESC, Poldermans et al.• 2011: Poldermans propuštěn z Erasmovy university • 2013: metaanalýzy, výsledky registrů – rozporné výsledky

BB• 2014: články v laickém tisku o škodlivých účincích BB• 2014: nová evropská i americká doporučení

Vliv perioperačního rizika na účinky BB

P.J. Devereaux et al. Lancet 2008;371:1839-47.

Perioperative β-Blockers – POISE Trial Lancet 2008;371:1839-47.

• POISE Trial:

– Enrolled 8300 patients, age > 45

– who were undergoing non-cardiac surgery and

– who had CVD or who were at risk for atherosclerosis

– Randomized to:

• metoprolol extended release 100 mg 2-4 hrs prior to surgery

and 100-200 mg/day post-operatively or

• placebo

Perioperative β-Blockers – POISE Trial Lancet 2008;371:1839-47.

Metoprolol

(n=4174)

Placebo

(n=4177)

P value

Primary

composite*5.8% 6.9% .04

Nonfatal MI 3.6% 5.1% .0007

Total mortality 3.1% 2.3% .03

Stroke 1.0% 0.5% .005

Signif hypotension 15.0% 9.7% <.0001

Signif bradycardia 6.6% 2.4% <.0001

* CV death, non-fatal MI, or non-fatal cardiac arrest. All outcomes at 30 days.

Studie perioperačního podávání BB

Guidelines ESC/ESA , EHJ 2014

Metaanalýzy

• Angeli F, Verdecchia P, Karthikeyan G, Mazzotta G, Gentile G, Reboldi G. Beta-Blockers reduce mortality in patients undergoing high-risk non-cardiac surgery. Am J Cardiovasc Drugs 2010;10:247–259. – benefit of beta-blockade was found in five high-risk surgery studies

and in six studies using titration to targeted heart rate

• Bouri S, Shun-Shin MJ, Cole GD et al. Meta-analysis of secure randomized control trials of β-blockade to prevent perioperativedeath in non-cardiac surgery. Heart 2013; 100(6): 456–464.– In a meta-analysis that excluded the DECREASE trials,85 peri-

operative beta-blockade was associated with a statistically significant 27% (95% CI 1 – 60) increase in mortality (nine trials, 10 529 patients) but the POISE trial again largely explained this result, and also the reduced incidence of non-fatal myocardial infarction and increased incidence of non-fatal strokes.

Perioperační betablokátory -problémy

• Málo silných důkazů

• Nejasnosti ve volbě BB, cestě podání, cílové srdeční frekvenci, načasování, délce podávání

• Nejasnosti ve vymezení populace, výrazné interindividuální rozdíly v odpovědi na léčbu

BetablokátoryZávěry

• Pokles významu v léčbě hypertenze

– Pouze vybrané skupiny pacientů

• Oslabení indikace v sekundární prevenci ICHS

– Zkrácená doba podávání

• Zásadní význam v léčbě chronického srdečního selhání

– Pochybnosti u pacientů s fibrilací síní

• Opatrnost u perioperačního podávání

Děkuji za pozornost !