Upload
phamtu
View
239
Download
6
Embed Size (px)
Citation preview
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
1
INHOUD
Voorwoord ……………………………… 2
Opzet van het BeSt onderzoek ……… 3
Resultaten na 7 jaar …………………... 7
Langdurige remissie: medicatie stoppen of doorgaan?……... 13
Voorspellen van het dagelijks functioneren van patiënten …………… 17
De relatie tussen ziekteactiviteit en botdichtheid ………………………... 22 Wie kan stoppen met infliximab? ……. 26
Behandeldoelen en ziekteactiviteitin RA …………………………………... 29
Voorspellen van een toename van gewrichtsschade bij patiënten……...... 36
Blik op de toekomst …………………….. 40
Medewerkers BeSt ……………………… 44
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
2
Voorwoord
Tien jaar geleden, in maart 2000, ging het BeSt onderzoek van start.
Oorspronkelijk was het de bedoeling dat iedereen 2 jaar zou worden
gevolgd. Omdat de uitkomsten zo bijzonder waren, en omdat het
duidelijk was dat de deelnemende patiënten veel baat hadden bij het
type behandeling dat zij in BeSt kregen, is het protocol naderhand
aangepast en verlengd tot 10 jaar. Dat betekent dat dit jaar de eerste
patiënten het onderzoek hebben afgerond. Dit is niet ongemerkt
voorbijgegaan, en Jan van der Hulst, als eerste ‘BeSt-verlater’ is in het
zonnetje gezet.
In augustus 2002 is de laatste patiënt van totaal 508 deelnemers aan
het onderzoek begonnen. Het zal dus nog tot augustus 2012 duren
voordat alle patiënten de mijlpaal van 10 jaar zijn gepasseerd, en hun
medaille in ontvangst hebben genomen.
De resultaten van het onderzoek worden nog steeds nationaal en
internationaal met belangstelling en waardering gevolgd. In
Arthritis&Rheumatism, het internationale tijdschrift voor reumatologie,
werd BeSt geroemd als het meest vernieuwende en meest
baanbrekende onderzoek naar verbeteringen in de behandeling van
reuma. We zijn dan ook trots, vooral omdat we hebben gezien dat bij
de patiënten die meededen aan het BeSt onderzoek de reuma beter is
onderdrukt dan ooit tevoren.
Maar vooral zijn we trots op alle patiënten die, gedurende 10 jaar of
soms korter, ons hebben laten meten en weten hoe het met hun reuma,
en alles wat daarmee te maken heeft, in hun leven ging. Uw
bereidwilligheid om elke keer weer te komen, de vragenlijsten in te
vullen, bloed te laten prikken, foto’s te laten maken, heeft ertoe geleid
dat er hoop is voor reumapatiënten in de hele wereld. In dit boekje
vertellen we u graag de nieuwste resultaten van het BeSt onderzoek.
Veel leesplezier.
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
3
Opzet van het BeSt onderzoek
Dr. C.F. Allaart
Hoe was het ook alweer? Het BeSt (Behandel-Strategieën) onderzoek
is een onderzoek naar de beste behandeling van patiënten bij wie
recent reumatoïde artritis is vastgesteld. 508 patiënten hebben geloot
voor één van 4 verschillende manieren om de behandeling te starten
en zo nodig aan te passen als de behandeling onvoldoende effectief
was (gedefinieerd als een ziekteactiviteitsscore (DAS) van hoger dan
2,4.
De vier behandelstrategieën waren:
1. sequentiële monotherapie: beginnen met alleen methotrexaat
(MTX), en één voor één wisselen naar andere middelen als
MTX onvoldoende effectief is;
2. step up combinatietherapie: beginnen met alleen MTX, en
andere medicatie erbij ‘opstapelen’ als MTX onvoldoende is;
3. initiële combinatietherapie met prednison, MTX en
salazopyrine (SSA): beginnen met 3 middelen, waarvan
prednison in hoge dosering, en afbouwen combinaties;
4. initële combinatietherapie infliximab (Remicade, een anti-TNF)
en MTX: beginnen met een anti-TNF in plaats van dit te
bewaren tot aangetoond is dat MTX en andere middelen niet
helpen, zoals nu is toegestaan.
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
4
Kort samengevat: het BeSt onderzoek moest beantwoorden welke
behandelstrategie beter is: bij iedereen starten met een combinatie van
medicijnen (waaronder prednison of anti-TNF) of eerst kijken of de
‘oude’ antireumamiddelen (DMARDs) werken, en de combinaties
bewaren voor degenen die onvoldoende reageren op methotrexaat
alleen.
Die vraag is door de resultaten van de eerste 2 jaar van het onderzoek
inmiddels beantwoord: over het algemeen is het beter om te starten
met een combinatie van medicijnen. Dat geeft bij de meeste patiënten
direct een goede reactie, met snel vermindering van klachten en
verbetering van algeheel functioneren en kwaliteit van leven, daarbij de
kans om de medicijnen ook weer af te bouwen, en minder toename van
schade op de röntgenfoto’s. Beginnen met een combinatie van
medicijnen geeft bovendien niet meer (ernstige) bijwerkingen, dan de
combinatie bewaren tot later in het ziektebeloop, als DMARDs alleen
niet (meer) werken. De meeste mensen die met één middel begonnen
(groep 1 en 2) moesten namelijk juist vaker medicijnen ophogen,
toevoegen, of overstappen op prednison of infliximab.
In de meeste uitkomsten maakte het niet uit of werd begonnen met een
combinatie met prednison of met infliximab, maar patiënten gaven de
voorkeur aan infliximab boven prednison. Dit heeft mogelijk verband
met een snellere verbetering in de kwaliteit van leven bij behandeling
met prednison. In de eerste 2 jaar van het onderzoek konden meer
patiënten die behandeld waren met infliximab aan het werk blijven. Het
Beginnen met combinatie met
infliximab(128 patiënten)
GROEP 4
Beginnen met combinatie met
prednison (133 patiënten)
GROEP 3
Opbouw naar combinatie
(121 patiënten)GROEP 2
Eén voor één therapie
(126 patiënten)GROEP1
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
5
financiële voordeel hiervan voor de gemeenschap als geheel, weegt
mogelijk op tegen de hoge kosten van vergoeding van infliximab (en
andere anti-TNFs). Nu de minister plannen heeft om de regels van
vergoeden van anti-TNF te veranderen, met het doel hierop te
bezuinigen, is het van groot belang om ook de financiële gevolgen van
het hebben van reuma, en het effect daarop van de verschillende
behandelingen, in kaart te blijven brengen. Vandaar nog steeds de
vragenlijsten over uw werk en de kosten die voortkomen uit leven met
reuma.
Een minstens even belangwekkend resultaat van het BeSt onderzoek
is, dat reumatologen in de hele wereld steeds meer hun medicijnen
gaan voorschrijven en aanpassen op geleide van een meting van de
ziekteactiviteit. De resultaten van het BeSt onderzoek laten duidelijk
zien, dat actief aanpassen van de medicijnen zolang een voorafgesteld
doel van lage ziekteactiviteit niet is gehaald, er vaker toe leidt dat dat
voorafgestelde doel wordt gehaald.
‘Als je het niet probeert, dan lukt het ook niet’. Het klinkt zo logisch,
maar voortkomend uit de tijd toen er geen echt effectieve medicijnen
waren om reuma af te remmen, en al helemaal geen betrouwbare
methode om de ziekteactiviteit tot op een cijfer achter de komma te
meten en te vergelijken met eerdere controles, bleven veel
reumatologen nog lang hun medicijnen afstemmen op een gesprek met
de patiënt (‘Hoe gaat het met u?’ ‘O dokter, ik vind, ik mag niet klagen.’)
en zo nodig gewrichtsonderzoek. Of patiënt en arts tevreden waren
over de behandeling hing sterk af van de verwachtingen. Als je
verwacht dat je achteruit gaat, en je blijft stabiel, kun je tevreden zijn.
Wie niet weet dat reuma in remissie kan worden gebracht, zal eerder
geneigd zijn om ontstoken gewrichten te accepteren.
In het BeSt onderzoek werd voor het eerst bij alle patiënten iedere 3
maanden systematisch een ziekteactiviteitsscore (DAS) gemeten, en
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
6
zolang die DAS niet 2,4 of lager was, moesten de medicijnen
aangepast worden. We hebben aangetoond dat, door het te proberen,
bij meer patiënten een lage DAS kon worden bereikt dan we tevoren
hadden verwacht. Sommige patiënten kregen zelfs zo lage
ziekteactiviteit dat gesproken kon worden van remissie. En sommige
patiënten konden zelfs met alle medicijnen stoppen zonder dat de
reuma weer actief werd.
Verlenging van het BeSt onderzoek heeft aangetoond dat bij de meeste
patiënten de verbetering in dagelijks functioneren die in het eerste jaar
werd behaald, vastgehouden kon worden in de jaren daarop, omdat de
medicijnen steeds maar weer aangepast werden met het doel een lage
DAS te hebben. Hiermee zijn de BeSt deelnemers de eerste groep
patiënten met bij aanvang ernstige reuma die in de loop van hun ziekte
niet achteruit gaan, maar verbeterden en stabiel bleven.
De zogenaamde DAS-gestuurde behandeling wordt nu ook buiten
onderzoeksverband meer en meer toegepast. Het METEOR
programma is ontwikkeld om reumatologen hierbij te ondersteunen. Het
gaat ons alleen nog niet snel genoeg. Reden om steeds nieuw bewijs
en nieuwe argumenten aan te dragen om reumatologen én patiënten te
motiveren om te investeren in DASsen meten en de behandeling
daarop aanscherpen. Want wij vinden: het is beter om de medicijnen
aan te passen, dan je leven aan te passen aan reuma.
Veel artsen en onderzoekers werken aan het BeSt onderzoek om met
de resultaten te ontrafelen en te gebruiken om de behandeling en zorg
voor reumapatiënten te verbeteren. En er is een nieuw onderzoek van
start gegaan, het IMPROVED (‘verbeterd’) onderzoek, dat erop gericht
is om reuma nog vroeger en effectiever te behandelen. Zeshonderd
patiënten doen hieraan mee. Het behandeldoel is remissie zonder
medicijnen.
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
7
Resultaten na 7 jaar
L. Dirven MSc
Zeven jaar geleden zijn 508 patiënten geïncludeerd in het BeSt
onderzoek. Aan het eind van het 7e jaar deden er nog steeds 378
patiënten mee. Wie zijn uitgevallen?
Vanaf het begin tot het einde van jaar 6 hebben 99 patiënten gezegd
dat ze niet meer mee willen doen, en in het 7e jaar kwamen er nog 31
uitvallers bij. In totaal hebben nu iets meer dan 25% van alle
oorspronkelijke deelnemers het onderzoek vóór het einde verlaten. In
groep 2 waren het er wat meer, in groep 4 wat minder, maar verder
ontliep het elkaar niet veel. Voor een onderzoek dat zó intensief is als
het BeSt onderzoek, is 25% een opvallend klein aantal uitvallers. Veel
internationale onderzoekers vragen ons hoe we bereikt hebben dat
zoveel patiënten mee bleven doen. Het antwoord op die vraag hebben
we eigenlijk niet. We kunnen wel wat raden, maar we zouden het veel
liever wetenschappelijk onderbouwen. Daarom hebben we een extra
vragenlijst opgesteld waarmee in kaart wordt gebracht waarom de BeSt
patiënten zo lang mee blijven doen met het onderzoek (of waarom niet,
in geval van voortijdige uitval). Deze vragenlijst wordt aan het eind van
het 10e jaar voorgelegd aan iedereen die dan nog meedoet, en
opgestuurd aan iedereen die voortijdig is uitgevallen. Voor het opzetten
van dit soort langlopende onderzoeken zijn de resultaten van deze
vragenlijst van groot belang. U bent als BeSt deelnemer alwéér een
voortrekker in het wetenschappelijk onderzoek!
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
8
Overleden
Aan het eind van het 7e jaar denken we terug aan 24 patiënten die aan
het BeSt onderzoek zijn begonnen, en die inmiddels zijn overleden. De
gemiddelde leeftijd van deze patiënten bij aanvang van het onderzoek
was 61.4 jaar. Uit eerder onderzoek zo’n 20-30 jaar geleden is
gebleken dat, althans in die tijd, patiënten met reumatoïde artritis ten
opzichte van de ‘gezonde’ bevolking een kortere levensverwachting
hadden. Het is onbekend of dit in BeSt, in de tijd van nieuwe medicijnen
en DAS gestuurd behandelen, nog zo is. Aan het eind van het 10e jaar
hebben we hopelijk voldoende gegevens om dit te onderzoeken.
Ziekteactiviteit
Aan het eind van het 7e jaar had 79% van de patiënten die nog
meededen het doel van een lage ziekteactiviteit (DAS ≤2.4) bereikt.
Vierenvijftig procent was in remissie (DAS <1.6) en 17% was in
medicijnvrije remissie, dat wil zeggen, zij gebruikten geen
antireumamiddelen meer terwijl er geen ziekteactiviteit meetbaar was.
Er waren voor deze resultaten geen verschillen tussen de 4
oorspronkelijke behandelgroepen: in groep 1 is 49% in remissie
waarvan 16% in medicijnvrije remissie, in groep 2 is 39% in remissie en
16% in medicijnvrije remissie, in groep 3 is 53% in remissie en 17% in
medicijnvrije remissie en in groep 4 is 44% in remissie waarvan 17% in
medicijnvrije remissie. De gemiddelde duur van medicijnvrije remissie
was 3 jaar en 3 maanden. Deze patiënten zou je voorzichtig ‘genezen’
kunnen noemen.
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
9
Functioneren
Dagelijks functioneren wordt in het BeSt onderzoek iedere 3 maanden
onderzocht door middel van de HAQ vragenlijst. Daarop staan
alledaagse handelingen die zonder moeite, met enige moeite, met veel
moeite of helemaal niet kunnen worden verricht door degene die de lijst
invult. Ook wordt genoteerd of er gebruik gemaakt wordt van
hulpmiddelen. Afhankelijk van hoeveel moeite een handeling kost,
wordt een score toegekend van 0, 1, 2 of 3 punten. De vragen staan
gerangschikt in een aantal categorieën. Per categorie telt de hoogste
score, en het eindresultaat is de optelsom van die hoogste scores
gedeeld door het aantal categorieën, 8. Zo is de maximale score 3, en
de minimale score 0.
Bij aanvang van het onderzoek was de gemiddelde HAQ van de
deelnemende patiënten 1.4. In de eerste maanden daalde de HAQ het
snelste in de groepen waarbij met een combinatie van middelen werd
begonnen, groep 3 en 4. Bij deze patiënten werd de ziekteactiviteit
sneller onderdrukt dan bij de patiënten in groep 1 en groep 2. In groep
1 en groep 2 moesten bij veel patiënten daarom de medicijnen een
paar keer worden aangepast. Uiteindelijk werd hiermee ook de
ziekteactiviteit goed onderdrukt en daalde de HAQ. Aan het eind van
het 1e jaar was er al geen belangrijke verschil in HAQ meer tussen de 4
groepen.
In jaar 2 tot en met jaar 7 is te zien dat gemiddeld de HAQ stabiel blijft
in alle groepen. Dit is bij een groep patiënten met het type ernstige
reumatoïde artritis zoals in het BeSt onderzoek tamelijk uitzonderlijk. In
eerdere groepen die over de tijd werden gevolgd, en ook in een recente
groep in Zweden, ging de HAQ in de loop van de tijd weer stijgen. Dat
wil zeggen, patiënten gingen langzaam achteruit en kregen meer
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
10
beperkingen. In het BeSt onderzoek gebeurt dat dus niet en we zijn er
redelijk zeker van dat dit komt omdat we aldoor op basis van de
gemeten DAS de medicijnen aan blijven passen.
Figuur 1. Verloop van de HAQ over 7 jaar BeSt. Lijn met ruit: groep 1. Lijn met vierkant:
groep 2. Lijn met driehoek: groep 3. Lijn met rondje: groep 4. Vanaf het eind van het 1e
jaar zijn er geen relevante verschillen meer tussen de groepen.
In figuur 1 is te zien dat de lijn van groep 4, de groep die begon met
een combinatie van middelen waaronder infliximab, meestal het laagst
ligt. Over de tijd gemeten heeft deze groep de minste beperkingen in
dagelijks functioneren gehad, vergeleken met de andere groepen.
Röntgenschade
Aan het begin van het BeSt onderzoek had 72% van de patiënten al
een kleine beschadiging op de röntgenfoto’s die gemaakt waren van
handen en voeten. Aan het eind van het 7e jaar was er een significante
toename van schade (> 5 punten op de Sharp- Van der Heijde Score)
bij 62% van alle patiënten. Bij de meeste patiënten was de toename
van schade niet heel ernstig, maar er waren uitzonderingen waardoor
0
0,2
0,4
0,6
0,8
1
1,2
1,4
1,6
0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 4 4,5 5 5,5 6 6,5 7Jaar
HA
Q s
core
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
11
het gemiddeld in sommige groepen hoger lag dan in andere: in groep 1
was er een gemiddelde toename van 15 punten (op een schaal die
totaal 448 punten heeft), maar de meeste patiënten hadden gemiddeld
4 punten toename, in groep 2 was er een gemiddelde toename van 11
punten (maar de meeste patiënten hadden gemiddeld 3.5 punt
toename). In groep 3 en groep 4 was er ook na 7 jaar nog steeds
minder schade dan in de andere groepen: gemiddeld 8 punten in groep
3, en 5.5 punten in groep 4, en de meeste patiënten hadden rond de 2
punten toename van schade (op diezelfde schaal die tot 448 loopt). De
verschillen tussen de groepen zijn in de loop van de jaren steeds
kleiner geworden, omdat na het 1e jaar de toename van schade per
jaar in alle groepen heel gering is, als gevolg van de lage ziekteactiviteit
in alle groepen.
Over de tijd is er steeds een duidelijke relatie geweest tussen de
hoogte van de ziekteactiviteit, de hoogte van de HAQ en de toename
van schade: hoe lager de ziekteactiviteit, hoe lager de HAQ en hoe
minder toename van schade.
Verder was opvallend dat 55% van de patiënten in groep 4 nog steeds
in de stap methotrexaat + inflixmab zaten en niet over hoefden te gaan
naar de volgende stap in het protocol. Sommige patiënten hebben de
medicatie kunnen afbouwen en anderen (21%) in groep 4 gebruikten
infliximab nog steeds (of weer), vergeleken met 14% in groep 1, 6% in
groep 2 en 11% in groep die later met infliximab moesten beginnen en
het nog steeds gebruiken.
Conclusie
Het succes van BeSt zat het 1e jaar vooral in de verschillen in de eerste
behandeling: de groepen die begonnen met een combinatie knapten
sneller op en hadden minder toename van schade dan de groepen die
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
12
begonnen met alleen methotrexaat. In de jaren daarna zit het succes
van BeSt in het consequent volhouden van DAS gestuurde
behandeling: de DAS moet 2.4 of lager komen, en daar blijven, en
daarop wordt aldoor de behandeling bijgesteld. Hierdoor treedt in geen
van de groepen verslechtering in functioneren op en is de toename van
schade zeer gering. Bij de meeste patiënten die bij aanvang van het
onderzoek ernstige reumatoïde artritis hadden, kan de ziekte goed
beheerst worden en in een veel groter percentage dan ooit gedacht
wordt de ziekte zelfs zo rustig, dat van remissie gesproken kan worden.
Bij deze patiënten zijn de beperkingen nog geringer en treedt er bijna
helemaal geen schade op.
Waar niemand op gerekend had, bij deze ernst van ziekte en op deze
relatief korte termijn, is het feit dat tussen 16 en 17% van de patiënten
zelfs met alle medicijnen kan stoppen. Nu de internationale
reumatologische wereld een paar jaar naar deze getallen heeft kunnen
kijken gaan steeds meer stemmen op om remissie het doel van
behandeling te maken voor alle patiënten. Het doel is om vaker te
proberen om de ziekte zó vroeg en effectief te behandelen dat steeds
méér patiënten zullen kunnen gaan stoppen met de medicijnen.
Eigenlijk is 16 tot 17% in medicijnvrije remissie natuurlijk te weinig:
iederéén zou na een tijdelijke behandeling genezen moeten kunnen
worden verklaard! Er zijn nieuwe onderzoeken gestart om te kijken of
dat mogelijk wordt. De patiënten in het BeSt onderzoek hebben de weg
gewezen voor de volgende patiënten en hun behandelaars.
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
13
Langdurige remissie: medicatie stoppen of doorgaan?
Drs. N.B. Klarenbeek
Inleiding
Snel starten met anti-reumamedicatie (Disease Modifying
Antirheumatic Drugs (DMARDs) is essentieel voor een goede
behandeling van reumatoïde artritis. Er zijn sterke aanwijzingen dat er
een periode is in het begin van de ziekte waarin door behandeling met
effectieve medicijnen het ziekteproces zó kan worden beïnvloed, dat er
géén chronische ontsteking en voortschrijdende schade ontstaat. Dit
wordt de ‘window of opportunity’ (‘grijp je kans moment’) genoemd.
In het BeSt onderzoek hebben we geprobeerd om zo snel mogelijk de
meest effectieve behandeling te vinden. Groepen 3 en 4 begonnen
zelfs met een combinatie van middelen, om de kans dat er in elk geval
één effectieve bij zat te vergroten, en in alle groepen werd de
behandeling iedere 3 maanden aangepast tot het effect voldoende was.
Als gevolg hiervan is een groot aantal patiënten in remissie gekomen,
dat wil zeggen, er was geen ziekteactiviteit meer meetbaar. In theorie
zouden daar patiënten bij kunnen zijn, bij wie de ontsteking zó goed is
onderdrukt dat er geen medicijnen nodig zijn om te klachten te
behandelen. Mede op verzoek van deze patiënten zelf hebben we
daarom in de verlengingsfase (vanaf het 3e jaar van het onderzoek)
besloten om te kijken of patiënten die in remissie waren ook met de
medicijnen konden stoppen.
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
14
Voordelen hiervan zijn dat er geen bijwerkingen op kunnen treden en
het zou kosten (van de medicijnen en van laboratoriumcontroles)
kunnen besparen. Ook psychologisch maakt het een groot verschil of je
in remissie bent (geen last hebt) maar nog wel steeds medicijnen in
moet nemen, of dat je in remissie bent en ook geen pillen meer hoeft te
slikken. Een nadeel van stoppen met de medicijnen is dat de activiteit
van de ziekte weer toe zou kunnen nemen.
Er is nooit onderzoek gedaan naar het stoppen van medicatie in de
eerste 5 jaar na stellen van de diagnose. In de BeSt studie hebben we
voor het eerst onderzocht of het mogelijk is te stoppen met medicatie
bij remissie die langer bestaat dan 6 maanden. In dit hoofdstuk staan
de resultaten hiervan beschreven.
Wat is remissie?
In de BeSt studie wordt iedere 3 maanden de ziekteactiviteit gemeten
(Disease Activity Score, DAS). Om de DAS uit te kunnen rekenen zijn
vier waarden nodig: het aantal gezwollen gewrichten, het aantal pijnlijke
gewrichten, de bezinking gemeten in het bloed en de indruk die de
patiënt zelf heeft van de klachten op een lijn van 10 cm. Met deze vier
onderdelen kan met behulp van een formule de DAS worden
uitgerekend. Een DAS van ≤2.4 wordt gezien als lage ziekteactiviteit
(dat is het doel in de BeSt studie) en een DAS <1.6 wordt gezien als
remissie (niet of nauwelijks ziekteactiviteit meetbaar). In de BeSt studie
is, sinds het eind van het 2e jaar, op ieder meetpunt ongeveer de helft
van de patiënten in remissie, maar niet iedereen is lang genoeg in
remissie om ook echt met de medicijnen te stoppen.
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
15
De afspraken rondom stoppen en herstarten in de BeSt studie
Als de DAS meer dan 6 maanden laag was (≤2.4), werd de medicatie
afgebouwd tot één middel in een lage dosering
(‘onderhoudsmedicatie’). Als vervolgens de DAS meer dan 6 maanden
onder de 1.6 was (= remissie) werd het laatste medicijn afgebouwd en
volledig gestopt. Maar zodra tijdens een van de volgende controles de
DAS steeg tot boven de 1.6 werd het laatste medicijn direct herstart.
Hoeveel patiënten konden stoppen?
In totaal konden 115 van de 508 patiënten (23%) alle medicijnen
stoppen. Hiervan waren er 59 patiënten (51%) 2 jaar lang steeds in
remissie zonder medicatie, 53 patiënten (46%) hebben medicatie
moeten herstarten i.v.m. toename van de ziekteactiviteit en 3 patiënten
hebben de studie na het stoppen verlaten (omdat ze verhuisden of
andere redenen).
Met een statistisch model hebben we bekeken of per patiënt te
voorspellen is bij wie de medicijnen hervat moeten worden. De
belangrijkste voorspeller voor het moeten herstarten van medicatie is
de aanwezigheid van antistoffen in het bloed (anti-CCP). We weten uit
andere onderzoeken dat anti-CCP duidt op een ernstiger vorm van
reumatoïde artritis. Er zijn wel patiënten met anti-CCP die permanent
met de medicijnen zijn gestopt, maar de aanwezigheid van anti-CCP
geeft een verhoogde kans dat uiteindelijk toch de medicijnen hervat
moeten worden. Wie blijvend kan stoppen, of wie altijd door moet gaan,
kan voorlopig niet met 100% zekerheid worden voorspeld, dus het blijft
een kwestie van proberen als de ziekte lang genoeg in remissie is.
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
16
Resultaat van behandeling na herstart
In totaal moesten 53 patiënten hun medicatie herstarten i.v.m. een
stijging in de DAS. Gelukkig was het effect van behandeling na
herstarten van medicatie goed. Binnen 3-6 maanden hadden drie van
de vier patiënten weer remissie bereikt. De anderen hielden wel lage
ziekteactiviteit (DAS ≤2.4) maar behaalde geen remissie binnen 6
maanden.
Röntenonderzoek liet zien dat bij de overgrote meerderheid van de
patiënten na stoppen van de medicijnen geen toename van schade aan
de gewrichten optrad.
Conclusie
Samenvattend, in ongeveer een kwart van de patiënten die deelnamen
aan de BeSt studie is alle medicatie gestopt na bereiken van langdurige
remissie. Gebaseerd op strenge regels, heeft 46% hiervan medicatie
moeten herstarten. Het is moeilijk te voorspellen bij wie het stoppen wel
of niet lukken zal. De grote meerderheid van de herstarters reageerden
goed op herstart van de medicatie, zonder daar schade van te
ondervinden. Daarom hebben we geconcludeerd dat het stoppen van
medicatie bij langdurige remissie kan worden overwogen, mits de
klachten van de patiënt, de DAS en de röntgenfoto’s streng worden
gevolgd en medicatie laagdrempelig wordt herstart. De uiteindelijke
beslissing om al dan niet medicatie te staken moet genomen worden
door de patiënt en de reumatoloog samen, waarbij voor- en nadelen
zorgvuldig besproken en afgewogen moeten worden.
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
17
Voorspellen van het functioneren van patiënten in de BeSt studie na drie maanden van behandeling
L. Dirven, MSc
De ontstekingen van reumatoïde artritis veroorzaken pijn, zwelling en
verminderde bewegelijkheid van gewrichten. Hierdoor is het moeilijk om
dingen te doen. Alledaagse activiteiten zoals wassen, aankleden, haren
kammen, ontbijt klaarmaken, een pen vasthouden, een eindje lopen en
je werk doen, kunnen opeens met moeite, alleen met hulp of helemaal
niet worden uitgevoerd. De vragenlijst HAQ brengt die beperkingen in
kaart.
De behandeling van reuma is erop gericht om de beperkingen weg te
nemen. Dit kan door de ontsteking te remmen, zodat gewrichten niet
meer pijnlijk, dik en verminderd bewegelijk zijn. Als reuma niet
voldoende wordt behandeld, kunnen bovendien beschadigingen aan de
gewrichten ontstaan. Deze beschadigingen leiden er in latere jaren
vaak toe dat patiënten extra beperkingen ondervinden in hun dagelijks
activiteiten. Deze beperkingen zijn veel moeilijker weg te nemen, omdat
de gewrichtsbeschadigingen niet op antireumamiddelen reageren.
Het is al vaak onderzocht welke kenmerken aan het begin van de
ziekte bepalen, of en in welke mate het dagelijks functioneren is
beperkt later in het verloop van de ziekte. Eén van de krachtigste
voorspellers van hoe iemand later nog kan functioneren, blijkt de
reactie op de eerste behandeling te zijn: patiënten die na een aantal
maanden van behandeling goed reageren op de medicatie, hebben een
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
18
grotere kans om in de toekomst ook nog goed te functioneren in het
dagelijks leven.
De volgende vraag is natuurlijk: als vroege verbetering in functioneren
voorspelt hoe iemand later kan functioneren, wat verspelt dan vroege
verbetering? Voor dit onderzoek hebben we die vraag omgedraaid:
kunnen we voorspellen welke patiënten nog een beperking in hun
dagelijks functioneren hebben na de eerste drie maanden van
behandeling? Als dat bij het begin van de behandeling al duidelijk zou
zijn, kunnen reumatologen beter kiezen wat de juiste behandelstrategie
voor elke individuele patiënt zou zijn. Bij welke patiënt kan de
behandeling begonnen worden met één geneesmiddel en welke patiënt
zal onmiddellijk een combinatie van geneesmiddelen gestart moeten
worden?
Het invullen van de HAQ vragenlijst kan er een score van 0 tot 3
opleveren, waarbij een 0 aangeeft dat een patiënt helemaal geen
beperkingen heeft in het dagelijks functioneren en een score van 3
aangeeft dat een patiënt zeer beperkt is in zijn dagelijks functioneren.
Voor dit onderzoek hebben we de grens voor ‘slecht functioneren’
gezet op een HAQ score van 1 of hoger.
Aan het begin van de studie hadden alle patiënten ongeveer gelijke
beperkingen in het functioneren; de gemiddelde HAQ was 1,4, en 76%
van de patiënten had een HAQ score van 1 of hoger. Dit was ongeveer
gelijk in alle vier de behandelgroepen. Na drie maanden van
behandeling had 40% van de patiënten nog een HAQ score groter dan
1: 52% van de patiënten uit groep 1+2 (die waren begonnen met één
medicijn, methotrexaat), 29% van de patiënten uit groep 3 (begonnen
met een combinatie van medicijnen waaronder prednison) en 31% van
de patiënten uit groep 4 (begonnen met een combinatie van medicijnen
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
19
waaronder infliximab). In de groepen 3 en 4 hadden dus minder
patiënten een score passend bij ‘slecht functioneren’ dan in groepen 1
en 2. Verder bleek uit resultaten dat er een aantal kenmerken waren
(gemeten tijdens de eerste visite, dus vóór de start van de behandeling)
die konden voorspellen of patiënten na drie maanden beperkt zouden
zijn in het dagelijks functioneren. Dat zijn de HAQ score tijdens de
eerste visite, de pijnscore op de Visual Analogue Scale (VAS), de
pijnscore van het gewrichtsonderzoek gemeten met de Ritchie Articular
Index (RAI) score èn de behandelstrategie (dus welke groep).
Met deze vier voorspellende kenmerken is een matrix model (figuur 1)
gemaakt waarmee gekeken kan worden hoeveel kans een individuele
patiënt heeft op ‘slecht functioneren’ na drie maanden van behandeling.
De rode vakjes in het model geven aan dat de patiënten een hoog
risico hebben (60%), de oranje vakjes een gemiddeld risico (35-60%),
de gele vakjes een laag risico (10-34%) en de groene vakjes een zeer
laag risico (<10%) op ‘slecht functioneren’ in het dagelijks leven (HAQ
score 1 of hoger). Bijvoorbeeld, een patiënt met bij binnenkomst een
HAQ score tussen 1,4 en 2, een VAS pijn score groter dan 60 en een
RAI score > 16 zal 79% kans hebben op nog steeds ‘slecht
functioneren’ na 3 maanden behandeling wanneer hij/zij wordt
behandeld zoals in groep 1+2 (monotherapie, figuur 1A). Deze kans is
lager wanneer dezelfde patiënt behandeld zal worden zoals in groep 3
(52%, zelfde vakje maar in figuur 1B) of groep 4 (51%, zelfde vakje in
figuur 1C).
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
20
A.
B.
C.
Figuur 1. Matrix model met voorspelde risico’s (in %) van een HAQ score ≥ 1 na drie maanden
behandeling voor elke behandelstrategie; A. Monotherapie met methotrexaat. B. Combinatie
therapie met prednison. C. Combinatie therapie met infliximab. De donker grijze vakjes geven
een hoog risico aan (60%), de grijze vakjes een gemiddeld risico (35-60%), de licht grijze
vakjes een laag risico (10-34%) en de witte vakjes een zeer laag risico (<10%).
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
21
Het model kan door een reumatoloog gebruikt worden om een
beslissing te nemen over de eerste behandeling van een individuele
patiënt. Is het verantwoord om te beginnen met één geneesmiddel of is
het beter om gelijk te starten met een combinatie van geneesmiddelen?
Conclusie
Uit dit onderzoek kan geconcludeerd worden dat pijn een belangrijke
factor is om te voorspellen wie na na drie maanden van behandeling
nog steeds beperkt is in algemeen dagelijks functioneren. Daarnaast
blijkt dat patiënten die de eerste drie maanden met één geneesmiddel
behandeld worden meer kans hebben om uiteindelijk een beperking in
het functioneren te hebben dan patiënten die meteen behandeld
worden met een combinatie van geneesmiddelen. Dit resultaat komt
overeen met eerdere resultaten waarin bleek dat de ziekteactiviteit na
behandeling met één geneesmiddel niet zo goed onderdrukt werd als
na behandeling met een combinatie van geneesmiddelen. De patiënt
lijkt dus op twee manieren te profiteren als de behandeling meteen
goed gekozen wordt; er is eerder een verbetering in het functioneren in
het dagelijks leven en, zoals uit eerdere resultaten is gebleken, op
lagnere termijn is er een kleinere kans op schade aan de gewrichten.
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
22
De relatie tussen ziekteactiviteit en botdichtheid
L. Dirven, MSc
Eén van de kenmerken van reumatoïde artritis, waarin de ziekte zich
onderscheidt van andere vormen van gewrichtsontsteking, is dat er
schade optreedt aan de gewrichten. Aan de rand van de botten kunnen
zogenaamde erosies ontstaan, waarbij het lijkt of er een ‘hapje’ uit het
bot is geknabbeld. Onder de microscoop blijkt dat daar vaak ontstoken
gewrichtskapsel (‘pannus’) in het bot is ingegroeid. Ook buiten de
gewrichten treden er veranderingen op in de botten. Bot is levend
weefsel dat zich voortdurend vernieuwd. Dit betekent dat er continu
opbouw en afbraak van het bot plaatsvinden. Gespecialiseerde cellen
in het bot die zorgen voor botopbouw heten osteoblasten; osteoclasten
breken het bot af. Bij reuma is vastgesteld dat de activiteit van
osteoblasten en osteoclasten niet in evenwicht is. De osteoclasten
worden geactiveerd door signaalstoffen die vrijkomen bij het
ontstekingsproces van reumatoïde artritis. Het gevolg is dat er meer
botweefsel wordt afgebroken dan opgebouwd, en dat is meetbaar als
een afname van de dichtheid van het bot. In ruggenwervels en heupen
is dat meetbaar met een zogenaamd DEXA onderzoek. Als de
botdichtheid ernstig is afgenomen spreken we van osteoporose (‘broze
botten’). Dit is een risicofactor voor botbreuken.
Al eerder is in het BeSt onderzoek vastgesteld dat patiënten met de
hoogste ziekteactiviteit meer verlies van botdichtheid oplopen. Er is
bovendien een verband tussen het optreden van botdichtheidsverlies
en het optreden en toenemen van erosies aan de gewrichtsranden.
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
23
Snel onderdrukken van de ontstekingsactiviteit geeft minder
botdichtheidsverlies, zelfs als dit gebeurt met een combinatie van
medicijnen waarin prednison voorkomt (prednison heeft zelf ook de
reputatie om verlies van botdichtheid te bevorderen, maar bij vroege
behandeling van reumatoïde artritis valt de balans blijkbaar net gunstig
uit).
DXR
Het meeste onderzoek naar botdichtheidsverlies in de handen wordt
gedaan door een computer de botdichtheid te laten berekenen op basis
van de ‘witheid’ van de botjes van de vingers op gewone röntgenfoto’s.
Dit is de DXR methode. Er zijn veel onderzoeken gedaan naar het
verband tussen botdichtheidsverlies en ontstekingsactiviteit bij
reumatoïde artritis patiënten.
Maar is er altijd alleen maar sprake van verlies van botdichtheid? Kan
er ook wel eens toename van botdichtheid worden gemeten? Op grond
van het verband tussen ontstekingsactiviteit en botdichtheidsverlies zou
je verwachten dat botdichtheidstoename alleen voor kan komen als er
geen ontstekingsactiviteit is, dat wil zeggen als de reumatoïde artritis in
remissie is. Dit zijn we gaan onderzoeken.
De vraag van dit onderzoek was of er verschillen zijn in veranderingen
in de botdichtheid in de handen bij patiënten met verschillende ernst
van ziekteactiviteit gedurende één jaar. De patiënten werden verdeeld
in drie groepen; groep A. hoge ziekteactiviteit (DAS > 2.4) gedurende
één jaar, groep B. lage ziekteactiviteit (1.6 ≤ DAS ≤ 2.4) gedurende één
jaar of C. klinische remissie (DAS < 1.6) gedurende één jaar.
Voorwaarde voor dit onderzoek was, dat er van de beide tijdstippen
rond dat jaar (dus beginfoto en vervolgfoto) 2 opeenvolgende jaren
röntgenfoto’s waren die ofwel op de ouderwetse manier, ofwel digitaal
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
24
waren gemaakt. Zo zijn in totaal van 145 patiënten gegevens
verzameld.
De resultaten laten zien dat na één jaar van follow-up de botdichtheid
met 0.03% was afgenomen bij patiënten in remissie, met 2% was
afgenomen bij patiënten met een lage ziekteactiviteit en met 3% was
afgenomen bij patiënten met een hoge ziekteactiviteit. Dit betekent dat
gemiddeld in alle groepen de botdichtheid iets was afgenomen, maar
duidelijk meer bij de patiënten met lage en hoge ziekteactiviteit.
Wanneer we op een iets andere manier naar de resultaten kijken zien
we dat bij 70% van de patiënten met een hoge ziekteactiviteit en bij
68% van de patiënten met een lage ziekteactiviteit de botdichtheid was
afgenomen, tegen 44% van de patiënten in remissie.
Bij 35% van de patiënten die in remissie waren is een toename van de
botdichtheid gevonden, vergeleken met maar 11% en 6% van de
patiënten met een lage en hoge ziekteactiviteit het geval (figuur 1).
Uit de resultaten is dus gebleken dat de mate van ziekteactiviteit
gerelateerd is aan veranderingen in de botdichtheid van de patiënten.
Toename van botdichtheid komt voor, maar eigenlijk alleen bij
patiënten in een jaar lang in remissie waren, en nauwelijks bij patiënten
met lage ziekteactiviteit, laat staan met hoge ziekteactiviteit.
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
25
0%
10%
20%
30%
40%
50%
60%
70%
80%
90%
100%
DAS > 2,4 1,6 ≤ DAS ≤ 2,4 DAS < 1,6
Per
cent
age
van
de p
atië
nten
Toename botdichtheid
Gelijke botdichtheid
Afname botdichtheid
Figuur 1: Veranderingen in de botdichtheid bij patiënten met hoge ziekteactiviteit (DAS >
2.4, 1e kolom), lage ziekteactiviteit (1.6 ≤ DAS ≤ 2.4, 2e kolom) en klinische remissie (DAS
< 1.6, laatste kolom), gedurende 1 jaar follow-up.
Toen we keken of er ook kenmerken zijn die voorspellen welke
patiënten een toename in botdichtheid zullen hebben, kwamen alleen
remissie en een lage leeftijd als voorspellers uit de bus. Tenslotte
hebben we gekeken of er een verschil was in schade aan de
gewrichten (gemeten volgens de Sharp- van der Heijde score) tussen
de drie groepen met verschillende mate van ziekteactiviteit. Het bleek
dat patiënten met een toename in de botdichtheid bijna geen toename
hadden in schade aan de gewrichten terwijl dit wel het geval was bij
patiënten met een stabiele botdichtheid of een afname hierin.
Deze resultaten geven aan dat, om alle schadelijke effecten van
reumatoïde artritis optimaal te onderdrukken, een DAS <1,6 en niet een
DAS ≤ 2,4 het doel van de behandeling zou moeten zijn.
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
26
Wie kan stoppen met infliximab?
Drs. M. van den Broek
Infliximab
Voor de behandeling van reuma zijn in de afgelopen 15 jaar nieuwe
medicijnen ontwikkeld die als eiwitten ingrijpen op het
ontstekingsproces: de zogenaamde biologicals. De eerste die
beschikbaar kwam was infliximab (Remicade). Later kwamen er nog
een aantal andere bij. Infliximab wordt gebruikt in de BeSt studie, als
eerste behandeling voor de patiënten in groep 4, en voor de patiënten
in groep 1, 2 en 3 die onvoldoende verbeterden op andere medicijnen.
Van alle patiënten die deelnemen aan de BeSt studie is 45% ooit
behandeld met infliximab, in een combinatie met methotrexaat.
In de BeSt studie moest infliximab, net als de andere middelen, ook
weer worden afgebouwd en uiteindelijk gestopt bij langdurig lage
ziekteactiviteit. Bij wie dit bij kan, en hoe het met de patiënten gaat
nadat de infliximab is gestopt, is nog niet eerder in zo’n grote studie
onderzocht. Blijft de ziekteactiviteit laag of moet infliximab toch weer
herstart worden door te hoge ziekteactiviteit? En als infliximab weer
herstart wordt, werkt dit dan even goed als bij de eerste behandeling en
zijn er geen risico’s verbonden aan het stoppen en herstarten? Ook
wilden we kijken of er misschien manieren zijn om te voorspellen bij
welke patiënten de ziekteactiviteit laag blijft.
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
27
Om deze vragen te beantwoorden hebben we gekeken naar de
ziekteactiviteit van de 104 patiënten bij wie infliximab is gestopt omdat
de ziekteactiviteit (DAS) langdurig laag was. Zevenenzeventig van de
104 patiënten zaten in groep 4 waar vanaf het begin behandeld werd
met infliximab in combinatie met methotrexaat. Zevenentwintig
patiënten kwamen uit groep 1, 2 of 3 waar pas met infliximab werd
gestart als minstens 3 andere medicijnen niet goed genoeg hadden
gewerkt.
Stoppen en herstarten van infliximab
Bij 54% van de patiënten hoefde infliximab helemaal niet herstart te
worden. Van de 48 patiënten die infliximab wel moesten hervatten kon
meer dan de helft (56%) minstens 1 jaar de infliximab laten staan. Na
het hervatten van infliximab was de ziekteactiviteit bij 85% van de
patiënten na gemiddeld 3 maanden weer laag. Maar uiteindelijk moest
19% toch stoppen met infliximab en overstappen op een ander
medicijn, omdat de ziekteactiviteit toch te hoog werd, of omdat ze een
huidreactie kregen door het infuus.
Om te kijken naar het effect van stoppen met infliximab op de
gewrichten, hebben we per patiënt de röntgenfoto’s vergeleken van het
jaar voordat infliximab gestopt was, het jaar waarin infliximab gestopt
was en het jaar daarna. Op deze manier kon beoordeeld worden of
misschien meer schade aan de gewrichten ontstond in het jaar nadat
infliximab gestopt. Dit bleek niet het geval te zijn.
Voorspellers
Om te proberen te voorspellen bij welke patiënten infliximab gestopt
kan blijven is voor verschillende factoren gekeken of de aanwezigheid
hiervan samenhangt met het moeten herstarten van infliximab. Het gaat
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
28
hierbij om ziekte-eigenschappen, zoals bijvoorbeeld aantal gezwollen
gewrichten of hoeveelheid gewrichtsschade, of de aanwezigheid van
antilichamen in het bloed zoals reumafactor en anti-CCP, of bepaalde
erfelijke kenmerken die vaker voorkomen bij patiënten met reuma,
zoals het zogenaamde ‘shared epitope’.
Rokers, patiënten met ‘shared epitope’ en patiënten die al minstens 2
jaar last van ontstoken gewrichten hadden op het moment dat
infliximab gestopt werd hadden een verhoogde kans om te moeten
herstarten met infliximab. Van de patiënten die geen van deze
risicofactoren hadden, hoefde infliximab in 94% van de gevallen niet
herstart te worden. Het bleek niet mogelijk om een volledig
betrouwbaar voorspelmodel te maken waarmee bij iedereen vooraf is te
voorspellen of infliximab permanent gestopt kan worden.
Conclusie
Samenvattend is het in 80% van de gevallen mogelijk om ten minste
één jaar te stoppen met infliximab te gebruiken wanneer de
ziekteactiviteit langdurig laag is. Patiënten die niet roken, geen ‘shared
epitope’ hebben en korter dan 2 jaar gewrichtsklachten hebben,
hebben een grote kans (94%) om helemaal niet te hoeven herstarten.
Stoppen met infliximab heeft geen nadelige gevolgen wat betreft
gewrichtsschade. Wel is er een klein risico dat infliximab niet goed
genoeg meer werkt bij de patiënten die toch weer moeten herstarten.
Daarom is het in de dagelijkse praktijk belangrijk dat dokter en patiënt
samen de voor- en nadelen van stoppen met infliximab afwegen als
langdurig lage ziekteactiviteit bereikt is.
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
29
Behandeldoelen en ziekteactiviteit in RA
Drs. R. Koevoets
Ziekteactiviteit
Reumatoïde artritis (RA) is een ziekte die gekenmerkt wordt door
ontstekingen, vooral in de gewrichten. Als de ontstekingen niet
voldoende worden onderdrukt met medicijnen, geeft dit veel klachten
zoals pijn, stijfheid en beperkingen in dagelijkse activiteiten, en het kan
ook leiden tot blijvende beschadigingen aan het bewegingsapparaat.
Daarom proberen reumatologen om de ontstekingsactiviteit van reuma
zo snel en zo goed mogelijk te onderdrukken met medicijnen. Als dat
lukt heeft de patiënt minder last, en treedt minder schade op. Er is dan
dus weinig activiteit van de ziekte of, met andere woorden, de
ziekteactiviteit is laag.
Doel van behandelen
‘Wat is het doel van de behandeling?’ Gek genoeg wordt dat in de
praktijk weinig gevraagd. Jezelf een doel stellen werkt het beste als je
het concreet maakt en kunt meten of je het gehaald hebt. Het doel ‘dat
het beter gaat’ is te vaag: wat moet beter gaan, hoeveel beter moet het
gaan, en hoever ben je daar nog vanaf of al voorbij?
Om het effect van de behandeling van reumatoïde artritis te beoordelen
wordt tegenwoordig vaak de ziekteactiviteit gemeten. Dit wordt als getal
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
30
weergegeven, en op basis van ervaring van reumatologen en patiënten
zijn er bepaalde grenswaarden benoemd die overeen komen met hoge
of lage ziekteactiviteit of ‘remissie’. Reumatologen zullen de
ziekteactiviteit meten en de medicijnen daarop aanpassen.
Wetenschappelijk onderzoek heeft aangetoond dat patiënten meer baat
hebben bij een behandeling die is gebaseerd op meten van de
ziekteactiviteit waarbij actief wordt gestreefd om de ziekteactiviteit
onder een bepaald niveau te krijgen, dan bij een ‘traditionele’
behandeling waarbij het doel van de behandeling niet zo strak is
vastgelegd.
Welk doel?
Gek genoeg is nog niet duidelijk wat het doel van de behandeling van
RA moet zijn. ‘Dat het over is,’ is een logische gedachte. ‘Zo min
mogelijk last,’ is een begrijpelijke wens. Maar welke gemeten waarde
van de ziekteactiviteit komt overeen met ‘dat het over is’? En wat is ‘zo
min mogelijk’? En wat is ‘last’?
In internationale onderzoeken naar de beste behandeling van RA
worden verschillende doelen genoemd: ‘matige ziekteactiviteit’, ‘lage
ziekteactiviteit’, en ‘remissie’. Wat het behandeldoel wordt, hangt ook af
van wat de behandelaar van de behandeling verwacht: wie niet gelooft
dat remissie mogelijk is, zal daar niet gauw naar streven, en niet verder
de medicijnen aanpassen als maar ‘matige ziekteactiviteit’ of ‘lage
ziekteactiviteit’ is bereikt. Verwachtingen bij de patiënt spelen ook een
rol: wie niet weet dat het beter moet kunnen, zal eerder zeggen ‘dat het
wel goed gaat’.
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
31
Remissie in reumatoïde artritis
In het algemeen wordt met ‘remissie’ bedoeld dat een ziekte volledig is
onderdrukt, terwijl het nog te vroeg is om te spreken van ‘genezing’. In
de RA praktijk betekent het dat er geen ziekteactiviteit meetbaar is. In
de internationale onderzoekswereld worden er verschillende definities
van ‘remissie’ gebruikt, die weer afhangen van de methode waarmee
de ziekteactiviteit wordt gemeten. Remissie kan zo betekenen dat de
patiënt niet of nauwelijks hinder heeft van ontstoken gewrichten of pijn,
en dat er niet of nauwelijks schade optreedt.
Soms kunnen patiënten in zo’n geval voor langere tijd de medicijnen
laten staan (‘medicijnvrije remissie’). Als dat lang genoeg duurt zou je
kunnen spreken van ‘genezing’, maar niemand weet hoelang een RA
patiënt in medicijnvrije remissie moet zijn voordat je mag zeggen dat de
RA genezen is.
Dankzij vroege behandeling met effectievere medicijnen die op geleide
van de gemeten ziekteactiviteit worden aangepast is remissie
tegenwoordig een realistisch doel voor patiënten. In de komende jaren
zal blijken of genezing ook een realistisch doel kan worden.
De DAS score
Zoals gezegd kan ziekteactiviteit gemeten worden met verschillende
meetinstrumenten, zogenaamde ziekteactiviteits-scores. Eén van de
meest gebruikte is de “disease activity score” (DAS).
De DAS is gebaseerd op het aantal pijnlijke gewrichten, het aantal
gezwollen gewrichten, de bezinking en de mate waarin u als patiënt
merkt dat de ziekte actief is, en dit alles bij elkaar omgerekend tot één
score. De oorspronkelijke DAS wordt berekend op basis van
systematisch onderzoek van 53 gewrichten. Deze wordt in het BeSt
onderzoek ook gebruikt, omdat we zoveel mogelijk gewrichten willen
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
32
betrekken bij onze beoordeling of de reuma voldoende is onderdrukt.
Sterker nog, in BeSt worden 68 gewrichten beoordeeld, maar er
bestaat geen ziekteactiviteitsscore gebaseerd op alle 68 gewrichten.
Later is er een DAS28 ontwikkeld, die wordt berekend op basis van 28
gewrichten (de voeten worden hier onder andere niet meegeteld). DAS
èn DAS28 zijn betrouwbaar en geven goed weer of de ziekteactiviteit
voldoende onderdrukt is. Voor de DAS is de grens van lage
ziekteactiviteit 2,4 en voor remissie 1,6. Voor de DAS28 is de grens van
lage ziekteactiviteit 3,2 en voor remissie 2,6.
Alternatieven voor de DAS score
Sommige reumatologen vinden dat de DAS28 te weinig gewrichten
beoordeeld, maar dat de DAS met 53 gewrichten lastig is. Dit zou
kunnen komen doordat het aantal pijnlijke gewrichten wordt gemeten
met de Ritchie Articular Index (RAI). Hierbij wordt pijn niet ‘0=nee, 1=ja’
gescoord, maar in een schaal van 0-3 (0=geen pijn bij onderzoek,
1=patiënt zegt dat het pijn doet, 2=patiënt vertrekt gezicht van de pijn,
3=patiënt trekt door pijn het onderzochte gewricht weg). Dit is soms
lastig te leren, en sommigen vinden dat hier de individuele pijndrempel
teveel een rol kan spelen. Verder worden de pijnscores van alle
gewrichten niet gewoon opgeteld, maar sommige gewrichten worden
gegroepeerd en dan telt de hoogste pijnscore van die groep. Zo worden
er ook nog eens méér gewrichten beoordeeld op pijn dan op zwelling.
Ingewikkeld...
Omdat we niet willen dat reumatologen dan maar helemaal geen DAS
berekenen, hebben we gekeken of een vereenvoudiging van de DAS
mogelijk is. We hebben een aantal DAS scores berekend (één met de
RAI score omgezet naar ‘wel/niet pijn’, één met de RAI zonder de
groepering-en-hoogste-score methode score omgezet naar ‘wel/niet
pijn’, en één met hetzelfde aantal gewrichten beoordeeld voor pijn
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
33
‘wel/niet’ en voor zwelling ‘wel/niet’) en die vergeleken met de
oorspronkelijke DAS, en met de DAS28. Ons onderzoek toonde dat
deze vereenvoudigde scores de ziekteactiviteit even goed weergeven
als de originele DAS, en dat het reumatologen dus eigenlijk vrij staat
om hun eigen vereenvoudigde variant te kiezen, en natuurlijk te
gebruiken.
METEOR en het meten van ziekteactiviteit
Reumatologen die de ziekteactiviteit gaan meten, willen een
computerprogramma dat hen helpt om de DAS uit te rekenen en vast te
leggen, zodat ze in de loop van de tijd kunnen zien hoe hun
behandeling aanslaat.
METEOR is een online computerprogramma dat ontwikkeld is door
reumatologen voor reumatologen, waarin berekening en registratie van
ziekteactiviteit zo makkelijk mogelijk is. Het is zo gemaakt dat de
reumatoloog een minimaal aantal clicks hoeft te doen, en er maximaal
profijt van heeft.
In het METEOR programma kan de reumatoloog kiezen met welke
score (bijv. de DAS of DAS28, in het buitenland worden ook wel SDAI
en CDAI gebruikt) hij of zij de ziekteactiviteit wil vervolgen. Als de
verschillende elementen van de DAS worden ingevoerd, rekent de
computer direct uit hoe hoog de score is. Hieronder zie u hoe deze
bladzijde van het programma er uitziet:
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
34
Afhankelijk van hoe hoog de DAS score is en dus hoe actief de ziekte
is zal de reumatoloog de behandeling aanpassen. Zo kan hij of zij
bijvoorbeeld besluiten om de bestaande medicatie op te hogen of
andere medicatie (erbij) te geven, of juist om de medicatie af te gaan
bouwen. In METEOR kan in een overzicht (tabel of grafiek) worden
bekeken of de DAS omlaag is gegaan na het starten van bepaalde
medicijnen, of dat de patiënt juist (nog) niet goed heef gereageerd op
de therapie.
METEOR en het meten van dagelijkse functioneren
Daarnaast is het in METEOR mogelijk het dagelijks functioneren in
kaart te brengen. Reumatoïde artritis kan ertoe leiden dat alledaagse
handelingen niet of met moeite kunnen worden uitgevoerd. Het is
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
35
belangrijk dat dergelijke beperkingen in dagelijks functioneren met de
reumatoloog worden besproken om samen te proberen een oplossing
te vinden.
De Health Assessment Questionnaire of kortweg HAQ is een vragenlijst
over eventuele beperkingen in uw dagelijks functioneren. Hoe lager de
HAQ, hoe minder beperkingen. Via het METEOR programma is het
mogelijk om zelf de HAQ thuis of in de wachtkamer in te vullen
voorafgaand aan uw polibezoek. Ook kan de HAQ samen met de
reumatoloog of de verpleegkundige tijdens uw bezoek worden ingevuld.
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
36
Voorspellen van een toename van gewrichtsschade bij patiënten die worden behandeld volgens verschillende strategieën
Drs. K. Visser
Een belangrijk doel in de behandeling van reuma is het beperken van
gewrichtsschade, want deze gewrichtsschade kan op zijn beurt weer
leiden tot beperkingen in de dagelijkse activiteiten van de patiënten. Er
is al vaak onderzocht wat kan voorspellen welke patiënten een grotere
kans hebben op toename in gewrichtsschade. Vaak is dit op
groepsniveau bekeken en daarom is het lastig om dit te vertalen naar
de individuele patiënt. Iedere patiënt is anders en wat is nu de beste
behandeling voor een specifiek persoon? Daarnaast is op
groepsniveau gebleken dat patiënten die starten met een combinatie
van medicijnen, vaak minder gewrichtsschade hebben. Zij zullen dus
uiteindelijk ook beter blijven functioneren in het dagelijks leven. Maar
hebben alle patiënten er baat bij om te starten met combinatietherapie
of is het voor sommige patiënten voldoende om te starten met één
medicijn? Om deze vragen te beantwoorden is een matrix model
gemaakt dat voor de individuele patiënt kan voorspellen wat de kans is
op een toename van de gewrichtsschade bij het starten van een
bepaalde therapie.
De schade aan de gewrichten wordt bekeken op de röntgenfoto’s die
gemaakt zijn van de handen en voeten. De afwijkingen die worden
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
37
gezien krijgen een score voor ernst: de Sharp-Van der Heijde Score
(SHS). Hoe hoger de score, des te meer schade aan de gewrichten is
te zien. De vraag in dit onderzoek was nu welke kenmerken gemeten
aan het begin van de studie konden voorspellen welke patiënten na
één jaar van behandeling een toename hadden van meer dan 5 SHS
punten?
Een toename van meer dan 5 SHS punten was gevonden in 75 van de
224 patiënten (33%) die waren begonnen met monotherapie (groep 1
en 2), in 16 van de 120 patiënten (13%) die waren begonnen met
combinatietherapie met prednison (groep 3) en in 11 van de 121
patiënten (9%) die waren begonnen met de combinatie methotrexaat
en Remicade (groep 4). Duidelijk is dus al dat de patiënten die starten
met combinatietherapie minder kans hebben op een toename in
gewrichtsschade dan patiënten die beginnen met monotherapie. Naast
de therapie, bleken ook het aantal erosies (schade aan het bot) op
baseline, de hoeveelheid CRP (C-reactief proteïne, een
ontstekingseiwit) en aanwezigheid van de antistoffen reumafactor en/of
ACPA (anti-citrullinated protein antibodies) snelle schadetoename te
voorspellen.
Met deze vier voorspellende kenmerken is een matrix model (figuur 1)
gemaakt waarmee gekeken kan worden hoeveel kans een individuele
patiënt heeft op een ‘toename van gewrichtsschade’. De rode vakjes in
het model geven aan dat de patiënten een hoog risico hebben (50%),
de oranje vakjes een gemiddeld risico (20-50%), de gele vakjes een
laag risico (10-20%) en de groene vakjes een zeer laag risico (<10%)
op ‘een toename van gewrichtsschade’ (meer dan 5 SHS punten
toename). Bijvoorbeeld, een patiënt met bij binnenkomst een CRP
waarde groter dan 35 mg/L, meer dan 4 erosies en positief voor zowel
reumafactor als ACPA, zal 78% kans hebben op een toename van
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
38
gewrichtschade na 1 jaar wanneer hij/zij wordt behandeld zoals in
groep 1+2 (monotherapie, figuur 1A). Deze kans is lager wanneer
dezelfde patiënt behandeld zal worden zoals in groep 3 (42%, zelfde
vakje maar in figuur 1B) of groep 4 (34%, zelfde vakje in figuur 1C).
Het model kan door een reumatoloog gebruikt worden om een
beslissing te nemen over de behandelstrategie voor een individuele
patiënt. Bij een patiënt met een hoog risico kan beter begonnen worden
met een (tijdelijke) combinatie van medicijnen, bij patiënten met een
laag risico lijkt het veilig om eerst met één middel te beginnen. De
gekleurde vakjes leiden de weg.
Conclusie
Met behulp van deze matrix kan het risico op een toename van
gewrichtsschade worden ingeschat bij patiënten met verschillende
combinaties van de risicofactoren ACPA en/of reumafactor, C-reactief
proteïne en het aantal erosies op baseline, als gekozen zou worden
behandeling met één geneesmiddel of voor behandeling met een
combinatie van medicijnen. Uit dit onderzoek kan geconcludeerd
worden dat patiënten die beginnen met één geneesmiddel een grotere
kans hebben op een toename in gewrichtsschade dan patiënten die
beginnen met een combinatie van medicijnen. Het matrix model kan
gebruikt worden om voor nieuwe patiënten in te schatten of het veilig is
om met één middel te beginnen, of dat de kans op schade daarvoor te
groot is, zodat combinatietherapie een betere keus is.
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
39
A.
B.
C.
Figuur 1. Matrix model met voorspelde risico’s (in %) van een toename in gewrichtsschade
(SHS > 5 punten) voor elke behandelstrategie; A. Monotherapie met methotrexaat. B.
Combinatie therapie met prednison. C. Combinatie therapie met infliximab. De donker grijze
vakjes geven een hoog risico aan (50%), de grijze vakjes een gemiddeld risico (20-50%), de
licht grijze vakjes een laag risico (10-20%) en de witte vakjes een zeer laag risico (<10%).
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
40
Blik op de toekomst
Dr C.F. Allaart
Tien jaar geleden ging het BeSt onderzoek van start. De eerste
patiënten hebben het onderzoek afgerond en zijn ‘afgezwaaid’. Over 2
jaar is de laatste patiënt ‘klaar’.
En wat dan?
De behandeling en controle van alle deelnemers blijft onder de
verantwoording van hun eigen reumatoloog. Sommigen zijn al jaren in
remissie en gebruiken geen medicijnen meer. Zij hoeven waarschijnlijk
niet meer zo vaak voor controle te komen. Anderen worden nog
intensief behandeld, en voor hen verandert er misschien niet zo veel.
De meeste vragenlijsten vallen weg, maar we verwachten dat de DAS
berekeningen en de aanpassingen van medicijnen gericht op het
behalen en behouden van lage ziekteactiviteit gewoon doorgaan.
U bent en blijft met z’n allen een bijzondere groep reumapatiënten,
waarbij de reuma over het algemeen uitzonderlijk goed onderdrukt is
geweest, waar over het algemeen uitzonderlijk weinig schade is
opgetreden, en waarover uitzonderlijk veel informatie beschikbaar is.
Het zou heel goed kunnen dat we over een jaar of 5 toch weer erg
nieuwsgierig worden hoe het met al onze ‘BeSt’ patiënten is gegaan.
Misschien ontvangt u nog eens een vragenlijst van ons in de bus, of
vragen we u nog eens een extra buisje bloed af te staan. Wie weet.
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
41
Wat zijn de plannen voor ’10 jaar BeSt’?
Als iedereen 10 jaar heeft volgemaakt, komen er een aantal belangrijke
vragen aan bod over de lange termijn gevolgen van het hebben van
reuma. Naast de gebruikelijke analyse van aantallen patiënten in
remissie met en zonder medicijnen, dagelijks functioneren, schade aan
röntgenfoto’s en afname van botdichtheid en dergelijke, wordt een
eindoordeel gegeven over de kosten en baten van 10 jaar behandelen
volgens de 4 verschillende strategieën. Daarnaast gaan we kijken naar
lange termijn effecten en mogelijke bijwerkingen van de behandeling.
We zullen hopelijk in staat zijn om te zien of er na 10 jaar intensieve
behandeling nog een verschil is in overleving tussen patiënten met
reuma ten opzichte van de normale bevolking. We gaan onderzoeken
of artrose is opgetreden, en zo ja, waar en bij wie (na welke
behandeling en bij welke ziekteactiviteit). We zullen onderzoeken of er
tekenen van herstel te zien zijn op de röntgenfoto’s, en zo ja, waar en
bij wie (hiervoor is dit jaar een aanvullende subsidie van het
Reumafonds ontvangen). En we proberen om andere onderzoekers,
die dit soort onderzoeken willen opzetten, inzicht te geven in redenen
waarom patiënten zoals u bereid zijn om zo lang aan een onderzoek
zoals BeSt mee te doen (of niet). Hiervoor is een nieuwe vragenlijst
gemaakt, die wordt uitgedeeld bij de 10e visite. Patiënten die al eerder
met het onderzoek zijn gestopt krijgen hem thuisgestuurd. Er is nog
geen onderzoek gedaan naar de motivatie van patiënten om aan
onderzoek mee te blijven doen, en juist langlopend onderzoek is
belangrijk om meer te leren over chronische ziekten. Dus vult u deze
vragenlijst alstublieft allemaal in. In deze lijst ook vragen over hoe u nu
tegen reuma aankijkt en hoe uw eigen blik op de toekomst is.
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
42
Wat gaan we verder doen?
Zoals in het voorwoord al gezegd, zijn we alweer begonnen met een
nieuw onderzoek: IMPROVED (afkorting voor Induction therapy with
Methotrexate and Prednisone in Rheumatoid Or Very Early Disease).
Tussen maart 2007 en augustus 2010 zijn 600 patiënten met vroege
reuma (of verdenking daarop, zogenaamde undifferentiated arthritis,
UA), aan het IMPROVED onderzoek begonnen. Iedereen is begonnen
met een combinatie van methotrexaat en hoge dosis gevolgd door lage
dosis prednison. Na 4 maanden moet remissie zijn bereikt, zo niet, dan
wordt geloot tussen 1. combinatiebehandeling met methotrexaat,
Salazopyrine (sulfasalazine), Plaquenil en lage dosis prednison, of 2.
combinatiebehandeling met methotrexaat en adalimumab (Humira, een
anti-TNF). Zodra remissie is bereikt, wordt begonnen met afbouwen
van de medicatie.
IMPROVED (‘verbeterd’) zou een verbetering moeten zijn ten opzichte
van het BeSt onderzoek, omdat nòg eerder wordt gestart met de
behandeling, en omdat bij iedereen actief gestreefd wordt naar
remissie, in plaats van lage ziekteactiviteit. Hopelijk leidt dat tot nòg
betere resultaten wat betreft medicijnvrije remissie en ‘genezing’ van
reuma. Over 2 jaar worden de eerste resultaten bekend.
Een andere wens van de reumatologen die het BeSt onderzoek hebben
uitgevoerd is het opzetten van een dergelijk onderzoek bij patiënten die
anti-TNF hebben gehad, en die daar niet voldoende goed op
gereageerd hebben. Voor deze patiënten zijn nieuwe middelen op de
markt gekomen (nieuwere anti-TNFs, anti-IL6, anti-T-cel en anti-B-cel
middelen), maar niemand weet eigenlijk in welke volgorde je die het
beste zou kunnen toepassen. Het protocol van deze ‘next-BeSt’ studie
ligt al klaar. We zijn nog op zoek naar de financiële middelen
(bijvoorbeeld overheidssubsidie) die deze studie mogelijk maken.
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
43
Om reuma nòg vroeger te kunnen behandelen moet je het nog vroeger
herkennen. Patiënten hebben nu al vaak wekenlang klachten voordat
ze naar een reumatoloog worden verwezen.
Sinds september 2010 is er daarom in het LUMC een ‘vroege
herkenning’ poli geopend. Twee keer in de week kunnen patiënten zich
zonder verwijsbrief (maar wel via de huisarts) melden om te laten
beoordelen of zij een gewrichtsontsteking hebben. Zo ja, dan volgt
automatisch een vervolgafspraak op korte termijn voor uitgebreide
analyse, zo nee, dan wordt de patiënt terugverwezen naar de huisarts.
Als die alsnog een uitgebreide analyse wil vragen, dan kan dat, maar is
de wachttijd iets langer.
U merkt het, we zullen de komende jaren niet stil zitten. Het doel is en
blijft, om reuma zo vroeg mogelijk te herkennen, zo goed mogelijk te
behandelen, en om bij zoveel mogelijk patiënten te streven naar
remissie en afbouwen van de medicijnen. Uiteindelijk streven we ernaar
dat reuma een geneesbare ziekte wordt. We zijn dankbaar en trots dat
zoveel patiënten ons bij onze onderzoek helpen.
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
44
Medewerkers BeSt
Onderzoekers:Drs. N.B. Klarenbeek arts/onderzoekerDrs. K. Visser arts/onderzoekerL. Dirven MSc onderzoekerDrs. M. van den Broek arts/onderzoekerDrs. R. Koevoets arts/onderzoekerDr W.B. van der Hout medisch besliskundige
Begeleiders/coördinatoren:Dr C.F. Allaart Internist/reumatoloog,
studiecoördinatorProf. dr F.C. Breedveld Reumatoloog LUMCProf. dr B.A.C. Dijkmans Reumatoloog VUmc, JBIProf. dr T.W.J. Huizinga Reumatoloog LUMCDr P.S.J.M. Kerstens Reumatoloog JBI,
studiecoördinator AmsterdamProf. dr J.M.W. Hazes Reumatoloog Erasmus MCDr D. van Zeben Reumatoloog St. Franciscus
Gasthuis
Samenwerkende en adviserende en onderzoekers/onderzoeksgroepen:Prof. dr A. Cats Reumatoloog, safety boardProf. dr R. de Vries Immunohematoloog LUMCProf. dr J. te Koppele Bioloog TNO LeidenProf. dr D.M.F.M. vd Heijde Reumatoloog LUMCDr A. Boonen Reumatoloog UMC MaastrichtDr Z. de Jong Reumatoloog LUMCProf. dr R. Toes Immunoloog LUMCDr Le Cessie Medisch Statisticus LUMCProf. dr T. Stijnen Medische Statisticus LUMCProf. dr A. Zwinderman Medisch Statisticus AMC
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
45
Onderzoeksverpleegkundigen:Marian Janson Elleke de WitVeronique van der Lugt Ingeborg HenkesMarjolein den Heyer Jet SterkBernadette van Schie Raymonda SchefferAgnes van der Salm Els SchramaAnnemiek Versluys Bonita van VlietRia Aartsen Debbie GroenenwegBram Hamelink Margret LouwenHoukje Hofman Sonja de WeerdTania Sutter-van der Meulen Annelies MaasSimone Joziasse Ariënne Molenaar
Datamanagement en –invoer Studenten data-invoerJozé Krol-van Berkel Bente de KokCedric Kromme Martine FrouwsJoyce Kuijper Martine van ZeijstHanny Ravensbergen Rosie Froeling
Laboratoriummedewerkers Reuma Research Laboratorium LUMC.
Deelnemende reumatologen van de Stichting Toegepast Reuma Onderzoek/Foundation for Applied Rheumatology Research: - W.M. de Beus, MCH, lokatie St. Antoniushove, Leidschendam- Dr C. Bijkerk, Reinier de Graaf gasthuis, Delft- Dr M.H.W. de Bois, MCH, locatie Westeinde, Den Haag- H.D. Boom, Spaarne ziekenhuis, Hoofddorp- Dr G. Collée, MCH, lokatie St. Antoniushove, Leidschendam- J.A.P.M. Ewals, Haga Ziekenhuis, locatie Sportlaan, Den Haag- A.H. Gerards, Vlietland Ziekenhuis, Schiedam- R.J. Goekoop, Haga Ziekenhuis, locatie Leyweg, Den Haag-Dr Y.P.M. Goekoop-Ruiterman, Haga Ziekenhuis, locatie Leyweg, Den Haag- Dr B. Grillet, Admiraal de Ruyter Ziekenhuis, Terneuzen- J.H.L.M. van Groenendael, St. Franciscus Ziekenhuis, Roosendaal- K.H. Han, Maasstad Ziekenhuis, locatie Clara, Rotterdam- H.M.J. Hulsmans, Haga Ziekenhuis, locatie Leyweg, Den
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
46
Haag- M.H. de Jager, Albert Schweitzer Ziekenhuis, Dordrecht- J.M. de Jonge-Bok, Groene Hart Ziekenhuis, Gouda- Dr M.V. van Krugten, Admiraal de Ruyter Ziekenhuis, Vlissingen- Dr A. Linssen, Kennemer Gasthuis, locatie noord, Haarlem- Dr P.A.H.M.van der Lubbe, Vlietland Ziekenhuis, Schiedam- M.F. van Lieshout-Zuidema, Spaarne Ziekenhuis, Hoofddorp - Dr C. Mallée, Spaarne Ziekenhuis, Hoofddorp - Dr E.T.H. Molenaar, Groene Hart Ziekenhuis, Gouda- Dr H.C. van Paassen, St. Franciscus Gasthuis, Rotterdam- Dr A.J. Peeters, Reinier de Graaf Gasthuis, Delft- Dr H.K. Ronday, Haga Ziekenhuis, locatie Leyweg, Den Haag- Dr D. van Schaardenburg, Jan van Breemen Instituut, Amsterdam- A.A. Schouffoer, Groene Hart Ziekenhuis, Gouda- P.E.H. Seys, Franciscus Ziekenhuis, Roosendaal - P.B.J. de Sonnaville, Admiraal de Ruyter Ziekenhuis, Goes- I. Speyer, Ziekenhuis Bronovo, Den Haag- Dr K.S.S. Steen-Kalpoe, Kennemer Gasthuis, Haarlem- G.M. Steup-Beekman, Ziekenhuis Bronovo, Den Haag- J.Ph Terwiel, Spaarne Ziekenhuis, Hoofddorp- Dr A.E. Voskuyl, VU Medisch Centrum, Amsterdam - Dr M.J. Westedt, Ziekenhuis Bronovo, Den Haag- Dr S. ten Wolde, Spaarne Ziekenhuis, Hoofddorp - Dr J.M.G.W. Wouters, St. Fransiscus Gasthuis, Rotterdamen andere reumatologen en reumatologen-in-opleiding in bovenstaande ziekenhuizen die BeSt-patiënten hebben gecontroleerd.
Poli-secretaresses in bovenstaande ziekenhuizen.
Ziekenhuisapothekers in bovenstaande ziekenhuizen.
Verpleegkundigen van prikposten en Remicade-afdelingen, laboratoriummedewerkers, röntgenlaboranten, radiologen, en medewerkers röntgenarchief in bovenstaande ziekenhuizen.
BeStBehandelstrategieën in reumatoïde artritis
47
Financiële ondersteuning kwam van een onderzoekssubsidie van CVZ, het College voor Zorgverzekeringen.Aanvullende financiële ondersteuning kwam van Schering-Plough BV en van Centocor BV, welke laatste ook de organisatie van de patiënten-infodag en productie van dit boekje mogelijk maakten.
Speciale dank aan alle 508 patiënten die hebben deelgenomen aan BeSt, en aan alle mensen die deze patiënten hebben gesteund om aan het onderzoek mee te kunnen doen.
IEDEREEN HEEL ERG BEDANKT VOOR DE AANHOUDENDE
STEUN EN MEDEWERKING.
Namens het hele team: Dr C.F. Allaart
N.B. Klarenbeek K. Visser
R. Koevoets M. van den Broek
L. Dirven