BEOBACHTUNGSPLAN EINER NICHT-INTERVENTIONELLEN STUDIE

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NIS-Previq GENA-100_Doc2235_V03_06/2017

BEOBACHTUNGSPLAN EINER NICHT-INTERVENTIONELLEN STUDIE

Blutungsprophylaxe in der Hämophilie A mit Octanate®, Wilate® oder Nuwiq®,: eine prospektive, multi-nationale, nicht-interventionelle Studie zur Untersuchung prophylaktischer Behandlungsschemata in der klinischen Praxis – NIS-Previq. Prevention of bleeding in haemophilia A by prophylactic treatment with Octanate®, Wilate® or Nuwiq®: A prospective, multi-national, non-interventional study to evaluate routine practice prophylactic treatment schedules – NIS-Previq.

Versionsnummer Final

Datum der letzten

Version

02.06.2016

Registernummer ISRCTN-Nummer: ISRCTN 57549638

Wirkstoff Simoctocog alfa, ATC B02BD02

Arzneimittel

Nuwiq® 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E., 2000 I.E.

Octanate 250 I.E., 500 I.E., 1000 I.E.

Wilate 500 I.E., 1000 I.E.

Zulassungsnummern

Nuwiq - EU/1/14/936/001 – 004

Octanate - 10500a/97-1-3 Wilate 500 - PEI.H.01918.03.1

Wilate 1000 - PEI.H.01918.04.1

Pharmazeutischer

Unternehmer &

Zulassungsinhaber

Octapharma AB, Elersvägen 40, 112 51 Stockholm,

Schweden (Nuwiq)

OCTAPHARMA GmbH, Elisabeth-Selbert-Str. 11;

40764 Langenfeld (Octanate, Wilate)

Sponsor

Octapharma AG, Seidenstrasse 2, CH-8853 Lachen, und

Octapharma GmbH, Elisabeth-Selbert-Straße 11; 40764

Langenfeld

Fragestellung und Ziele Blutungsrate (ABR) unter Prophylaxe mit Nuwiq®,

Octanate® und Wilate®. ABR nach wöchentlichen

FVIII-Dosen. Erfassung und Beschreibung der

verwendeten Prophylaxeschemata (Intervalle,

Einzeldosen, FVIII-Verbrauch). Gelenkscore und SF-

36 über die Zeit und Veränderungen nach PK-

basierten Therapieanpassungen. Wirksamkeit und

Sicherheit in allgemeiner Routineanwendung.

Beobachtungsplan GENA-100

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Juni 2017

NIS-Previq GENA-100_Doc2235_V03_06/2017 Seite 2 von 37

Land/Länder in denen die

Studie durchgeführt wird

Deutschland im Rahmen eines multi-nationalen Projektes

Autor

Hämophilie, Octapharma GmbH, Elisabeth-Selbert-

Str. 11, 40764 Langenfeld,


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1. Inhaltsverzeichnis

1. Inhaltsverzeichnis ................................................................................................. 5

2. Abkürzungsverzeichnis ......................................................................................... 7

3. Verantwortliche Parteien ....................................................................................... 8

4. Kurzdarstellung (Abstract) ..................................................................................... 9

5. Änderungen (Amendments) und Aktualisierungen .............................................. 11

6. Meilensteine ........................................................................................................ 11

7. Rationale und Hintergrund .................................................................................. 11

7.1 Behandlung der Hämophilie A .................................................................. 11

7.2 Beschreibung der Studienmedikation ....................................................... 12

7.2.1 Ergebnisse klinischer Studien .................................................... 13

7.2.2 Wirksame Bestandteile / Darreichungsform ............................... 15

7.2.3 Haltbarkeit und Lagerung .......................................................... 15

7.2.4 Dosierung .................................................................................. 16

7.3 Rationale .................................................................................................. 16

8. Wissenschaftliche Fragestellung und Ziele ......................................................... 18

8.1 Primärziel ................................................................................................. 18

8.2 Sekundäre Ziele ....................................................................................... 18

9. Untersuchungsmethoden .................................................................................... 19

9.1. Studiendesign ........................................................................................... 19

9.1.1. Optionale individualisierte Prophylaxe ....................................... 19

9.1.2. Primärer Endpunkt ..................................................................... 19

9.1.3. Sekundäre Endpunkte ............................................................... 20

9.2. Studienablauf ........................................................................................... 20

9.3 Variablen .................................................................................................. 23

9.3.1 Ersterfassung (Baseline) ........................................................... 23

9.3.2 Folgedokumentation .................................................................. 23

9.4 Datenquellen ............................................................................................ 25

9.4.1 Patientenidentifikation ................................................................ 26

9.4.2 Erhebungsbögen (CRF) ............................................................. 26

9.5 Studiengröße ............................................................................................ 28


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9.6 Datenmanagement ................................................................................... 28

9.6.1 Dokumentation auf Papier-CRF ................................................. 28

9.6.2 Elektronische Dokumentation (eCRF) ....................................... 28

9.7 Datenanalyse ........................................................................................... 29

9.7.1 Primärer Endpunkt ..................................................................... 29

9.7.2 Sekundäre Endpunkte ............................................................... 30

9.7.3 Interim - Analyse ........................................................................ 31

9.8 Qualitätssicherung .................................................................................... 31

9.9 Grenzen der Untersuchungsmethoden ..................................................... 32

9.10 Andere Aspekte ........................................................................................ 32

10. Schutz des Individuums ...................................................................................... 33

11. Überwachung und Meldung von unerwünschten Ereignissen/ Nebenwirkungen ................................................................................................. 33

11.1 Definition einer Nebenwirkung und anderer Sicherheits-informationen .... 33

11.2 Schwerwiegende Nebenwirkungen .......................................................... 34

11.3 Weitere relevante Informationen zur Arzneimittelsicherheit ...................... 34

11.4 Melden von Nebenwirkungen und anderen Sicherheitsinformationen ...... 35

12. Pläne zur Verbreitung und Kommunikation der Studienergebnisse .................... 35

13. Referenzen ......................................................................................................... 36

14 Anhang …………………………………………………………………………………35


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2. Abkürzungsverzeichnis

ABR Annualized Bleeding Rate (Jährliche Blutungsrate)

AKG Arzneimittel und Kooperation im Gesundheitswesen e.V.

αGal Gal-α1-3Galβ1-4GlcNAc-R-Epitop

BE Blutungsepisode

BfArM Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte

CRF Case Report Form

CRO Clinical Research Organisation

Core-SPC Core Summary of Product Characteristics

eCRF elektronisches CRF

ED Expositionstag, Tag an dem mit FVIII behandelt wurde

EMA European Medicines Agency (Europäische Arzneimittelagentur)

FDA Food and Drug Administration (US-Arzneimittelbehörde)

FVIII oder Faktor VIII: Blutgerinnungsfaktor VIII

HJHS Haemophilia Joint Health Score (Gelenkscore bei Hämophilie)

HrQoL “Health related Quality of Life” (gesundheitsbezogene Lebensqualität)

Human-cl Human-cell line recombinant human factor VIII

rhFVIII

NIS Nicht-interventionelle Studie

Neu5Gc N-Glycolylneuraminsäure

pdFVIII plasma-derived FVIII (plasmatischer Ursprung)

PK Pharmakokinetik

PEI Paul-Ehrlich-Institut

PUP zuvor unbehandelte Patienten (Previously untreated patients)

rFVIII rekombinanter FVIII

SF-36 „Short-Form“-Gesundheitsfragebogen zur Lebensqualität

TFG Transfusionsgesetz

SAP Statistischer Analyseplan

S/D Solvent/Detergent

UAW Unerwünschte Arzneimittelwirkung

SOP Standard Operating Procedure


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3. Verantwortliche Parteien

Wissenschaftliche Leitung

Tel.: 030 130 231575 Fax: 030 231313

Projektverantwortliche des Sponsors:

Tel.: 02173 / 917 233 Tel.: 02173 / 917 131 Fax: 02173 / 917 111

Externes Auftragsforschungsinstitut (Data Management und Biostatistik): Clinipace Projektleitung eCRF

g Senior Statistician, MSC Manager, Data Coordination

smart medicationTM

Rösch & Associates Information Engeniering GmbH

Max-Planck-Str. 20

63303 Dreieich

Tel.: 069 / 6050 120

Stufenplanbeauftragter / Pharmakovigilanz:

Tel.: 02173 / 917 225 Tel.: 02173 / 917 209 Fax : 02173 / 917 111 Fax : 02173 / 917 111

E-Mail-Adresse für UAW-Verdachtsmeldungen: [email protected]

Vertragsmanagement:

Tel.: 02173 / 917 218 Tel.: 02173 / 917 209 Fax: 02173 / 917 299 Fax : 02173 / 917 111


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4. Kurzdarstellung (Abstract)

Titel Blutungsprophylaxe in der Hämophilie A mit Octanate®, Wilate® und Nuwiq®: eine prospektive, multi-nationale, nicht-interventionelle Studie zur Untersuchung prophylaktischer Behandlungsschemata in der klinischen Praxis – NIS-Previq. Prevention of bleeding in haemophilia A by prophylactic treatment with Octanate®, Wilate® or Nuwiq®: A prospective, multi-national, non-interventional study to evaluate routine practice prophylactic treatment schedules – NIS-Previq.

Kurztitel: NIS-Previq Version 3, Juni 2017

Autor: Jennifer Feddern; Octapharma GmbH, Langenfeld, Deutschland

Rationale und Hintergrund

Hämophilie A ist eine x-chromosomal vererbte Blutungsneigung, bei der die Aktivität des Blutgerinnungsfaktor VIII (FVIII) fehlt oder vermindert ist. Die Prophylaxe und Behandlung akuter Blutungen wird durch den Ersatz (Substitution) des fehlenden FVIII durch entsprechende Konzentrate erreicht. Ein solches Konzentrat ist Nuwiq®, welches im Juli 2014 von der EMA eine zentrale Zulassung für die Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A in allen Altersgruppen erhielt. Es handelt sich um einen gentechnisch hergestellten, humanen FVIII, der in einer Zellkultur aus humanen embryonalen Nierenzellen ohne jegliche Zusätze humanen oder nicht-humanen Ursprungs hergestellt wird. Die Intention dieser Studie ist die Erweiterung der Datenlage zur prophylaktischen Behandlung in der Hämophilie A in der klinischen Praxis im Allgemeinen und im Besonderen mit Nuwiq® sowie den beiden anderen FVIII-Konzentraten Octanate® und Wilate®. Aufgrund der positiven Studiendaten zur Prophylaxe wird die Möglichkeit zur Berechnung von Dosierungsoptionen anhand der individuellen FVIII-Pharmakokinetik („PK-basierte Therapieanpassung“) als Option angeboten. Nach zwei Jahren Laufzeit wurde entschieden, auch Patienten, die mit den Faktor-VIII-Konzentraten Octanate oder Wilate behandelt werden, in die Studie aufzunehmen. Beides sind sehr gut etablierte Präparate und die Durchführung einer Prophylaxe ist bei den drei Präparaten vom Grundsatz her nicht verschieden. Die Ziele der Studie ändern sich dadurch nicht.

Wissenschaftliche Fragestellung und Ziele

Die grundlegende Intention dieser Studie ist die Erweiterung der Datenlage zur prophylaktischen Behandlung in der Hämophilie A mit Octapharma-Präparaten dieser Indikation. Primär wird durch den Bezug zur Blutungsrate die Wirksamkeit von FVIII-Konzentraten in der klinischen Praxis erfasst. Da auch unter konventioneller prophylaktischer Therapie viele Patienten durch zu hohe Blutungsraten Gelenkschädigungen aufweisen bzw. die Compliance bei kurzen Injektionsintervallen oft nicht ausreichend ist, wird diese Studie im Idealfall zu weiterem Erkenntnisgewinn beitragen.


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Über die Möglichkeit einer PK-basierten Therapieanpassung ist bei ausreichender Datenlage eine Einschätzung der Eignung dieser Methode für die Therapie-optimierung in der klinischen Praxis möglich.

Studiendesign

Es handelt sich um eine offene, prospektive, multizentrische, multinationale, nicht-interventionelle Studie (NIS). Der hier vorgelegte Beobachtungsplan ist die deutsche Fassung des Protokolls. Der Beobachtungsplan unterscheidet sich vom Kernprotokoll neben der Sprache in rechtlichen nationalen Aspekten, die hier in einem separaten Dokument ergänzend bzw. zusammenfassend dargestellt sind. Ziele, erhobene Parameter, CRF und Datenbank sind identisch. Der Beginn der NIS ist für das erste Quartal 2015 geplant, die Studiendauer beträgt fünf Jahre.

Studienpopulation

Patienten mit Hämophilie A, die eine prophylaktische Behandlung mit Nuwiq, Octanate oder Wilate erhalten.

Variablen

Demographische Basisdaten und anamnestische Details zur Hämophilie, kontinuierliche Erfassung aller Substitutionen und Blutungsereignissen, Dokumentation von operativen Eingriffen, Gelenkstatus nach HJHS, gesundheitsbezogene Lebensqualität mittels SF-36, PK-basierte Erstellung von Dosierungsoptionen für eine Therapieanpassung, Häufigkeit von Nebenwirkungen.

Datenquellen

Die Daten werden mittels Prüfbögen (CRF) erhoben. Es kann die Papierform oder die Dateneingabe in elektronischen CRF gewählt werden. Mit dem Amendment II besteht für die Zentren die Möglichkeit, Behandlungs- und Blutungsdaten aus dem elektronischen Patiententagebuch smart medicationTM nach Überprüfung durch den

behandelnden Arzt in die klinische Datenbank zu transferieren.

Studiengröße

Geplant ist der Einschluss von 200 Patienten, davon 50 in Deutschland.

Datenanalyse

Die Auswertung umfasst alle primären und sekundären Endpunkte und erfolgt mit deskriptiven und explorativen statistischen Methoden. Dies kann auch explorativ zu interpretierende Konfidenzintervalle und p-Werte beinhalten.

Für stetige Variablen werden die Anzahl der Patienten, Mittelwert, Standard-abweichung, Median, Quartile, Minimum und Maximum, für kategorielle Variablen werden absolute und prozentuale Häufigkeiten bestimmt. Die statistischen Auswertungen der Daten haben rein explorativen Charakter.

Meilensteine

Die Studie beginnt im ersten Quartal 2015 (Deutschland); das Ende der

Datenerfassung ist für das erste Quartal 2020 geplant.


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5. Änderungen (Amendments) und Aktualisierungen

Erstes Amendment im Juni 2016. Vorgenommene Änderungen:

Neue Verantwortlichkeiten beim Auftragsforschungsinstitut und der Arzneimittelsicherheit. Lagerung bei Raumtemperatur entsprechend der neuen Fachinformation.

Zweites Amendment im Juni 2017. Vorgenommene Änderungen:

Erweiterung der Einschlusskriterien auf Patienten, die mit Octanate oder

Wilate prophylaktisch behandelt werden, können in die Studie eingeschlossen werden. Möglichkeit die Behandlungs- und Blutungsdaten, die der Patient im web-basierten, elektronischen Tagebuch smart medicationTM dokumentiert nach

Überprüfung durch den behandelnden Arzt automatisch zu transferieren.

Meilensteine

Tabelle 1: Studienmeilensteine und geplante Termine

Meilenstein Termin

Beginn der Datenerfassung Q1 2015

Ende der Datenerfassung Q1 2020

Erste Zwischenauswertung

Für 25 Patienten liegt die Dokumentation für mindestens 6 Monate vor oder für 10 Patienten liegt die Dokumentation über 6 Monate individualisiertes Prophylaxeschema vor.

Zweite Zwischenauswertung Nach drei Jahren Laufzeit, falls der zeitliche Abstand zur ersten Zwischenauswertung mindestens 1 Jahr beträgt.

Registrierung im ISRCTN-Register Q1 2015; ISRCTN 57549638

Abschlussbericht Q1 2021

6. Rationale und Hintergrund

7.1 Behandlung der Hämophilie A

Hämophilie A ist eine x-chromosomal vererbte Blutungsneigung, bei der die Aktivität des Blutgerinnungsfaktor VIII (FVIII) fehlt oder vermindert ist. Die Prophylaxe und Behandlung akuter Blutungen wird durch den Ersatz (Substitution) des fehlenden FVIII durch entsprechende Konzentrate erreicht. Es gibt eine klare Evidenz dafür, dass die prophylaktische Behandlung bei Hämophilie-A-Patienten Gelenkblutungen und daraus folgende irreversible Gelenkschäden weitestgehend vermindert1,2.


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Die große Mehrheit der Patienten, die prophylaktisch behandelt wird, leidet an schwerer Hämophilie A mit einem FVIII-Aktivitätsspiegel von unter 1 %. Auch Patienten mit der moderaten Ausprägung der Hämophilie (1 - 5% FVIII) können einen schwereren Blutungsphänotyp aufweisen, der in Einzelfällen eine Prophylaxe erfordert3. Vielfach erhalten auch Erwachsene eine Prophylaxe, wenn Blutungstendenz und Gelenkstatus dies erfordern. Je nach Altersgruppe sind dies in Deutschland zwischen 35 und 80 % der über 18-jährigen mit schwerer Hämophilie A4. Prinzipiell gibt es zwei FVIII-Konzentratklassen, die nach Herkunft des Wirkstoffs unterschieden werden: „pdFVIII“, der durch Fraktionierung aus humanem Blutplasma gewonnen wird und gentechnisch hergestellte Präparate, „rFVIII“, die in Zellkultur hergestellt werden.

Seit den frühen 1990er Jahren sind solche gentechnisch hergestellten FVIII-Präparate, meist rekombinante FVIII-Konzentrate genannt, kommerziell erhältlich. Die Expression des FVIII für diese Konzentrate erfolgte bislang ausschließlich in Hamsterzellen, mit deren Kultivierung zum damaligen Zeitpunkt entsprechende Erfahrung vorhanden war.

Präparate aus Hamsterzellen können jedoch Bestandteile nicht-menschlichen Ursprungs enthalten und daher Immunreaktionen zur Folge haben. Zudem hat sich gezeigt, dass die in Hamsterzellen hergestellten Proteine hinsichtlich der post-translationalen Modifikationen vom nativen humanen FVIII abweichen. Diese Unterschiede bergen potentiell ein höheres Risiko für immunogene Reaktionen bzw. für die Entwicklung von Inhibitoren gegen rFVIII5,6. Mit Simoctocog alfa (Nuwiq®; „Human-cl rhFVIII“) hat Octapharma ein rekombinantes FVIII-Konzentrat in einer humanen Zelllinie entwickelt, welches im Juli 2014 von der EMA eine zentrale Europäische Zulassung für die Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A in allen Altersgruppen erhielt.

Da sich eine Prophylaxe mit plasmatischen Präparaten im Grundsatz nicht von der mit rekombinanten unterscheidet, wurde die Studie auch für Patienten geöffnet, die mit Octanate oder Wilate, beides pdFVIII-Konzentrate, behandelt werden.

Octanate erhielt die erste Zulassung in einem EU-Staat (Deutschland) 1998 und Wilate 2005.

7.2 Beschreibung der Studienmedikation

Nuwiq ist ein rekombinanter, humaner FVIII ohne B-Domäne, der in einer Zellkultur aus humanen embryonalen Nierenzellen (HEK293F) und ohne jegliche Zusätze nicht-humanen Ursprungs hergestellt wird.

Durch insgesamt 6 chromatographische Reinigungsschritte ist das Konzentrat hochrein und hinsichtlich der spezifischen Aktivität rekombinanten, B-Domänen-haltigen („Full-Length-FVIII) Konzentraten vergleichbar5. Es weist darüber hinaus eine hohe Bindungskapazität zum von-Willebrand-Faktor (VWF) auf, was den Anteil an ungebundenem FVIII minimiert und dadurch potentiell das Risiko der Inhibitorentstehung vermindert7. Die Herstellung in humaner Zellkultur bedingt, dass die post-translationalen Modifikationen des FVIII-Proteins nur aus humanen Strukturen


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bestehen. Insbesondere für die Glykosylierung und Sulfatierung ist dies von zentraler Bedeutung. So ist Simoctocog alfa völlig frei von den potentiell antigenen Epitopen Neu5Gc oder von alpha-Gal-Epitopen wie sie in FVIII-Konzentraten aus Chinese-Hamster-Ovary- oder Baby-Hamster-Kidney-Zellkulturen vorkommen. Auch konnte die vollständige Sulfatierung des für die Bindung des VWF wichtigen Tyrosin 1680 nachgewiesen werden. Beides könnte das immunogene Potential von Nuwiq im Vergleich zu Konzentraten aus nicht-humanen Zellkulturen verringern6.

Octanate und Wilate sind aus gepooltem, humanen Plasma gewonnene, hochgereinigte Faktor-VIII-Konzentrate, die neben Faktor VIII auch Von-Willebrand-Faktor enthalten. Wilate enthält beide Faktoren im Verhältnis 1:1 und ist ebenfalls für die Behandlung des Von-Willebrand-Syndroms zugelassen. Beide Konzentrate werden mit zwei auf unterschiedlichen physikalischen Prinzipien beruhenden Methoden zur Virusinaktivierung behandelt. Diese sind zum einen das SD-Verfahren, zum anderen eine Trockenhitzung im Final Container. Die Verfahren sind so schonend, dass sie die empfindliche Proteinstruktur bewahren und gleichzeitig Viren hochwirksam inaktivieren.

Für beide Präparate besteht eine gute Studienlage sowie ausgedehnte Post-Marketing-Erfahrung, weshalb im nachfolgenden Kapitel hierauf nicht näher eingegangen wird.

7.2.1 Ergebnisse klinischer Studien - Nuwiq

Das klinische Studienprogramm für Nuwiq berücksichtigt sowohl die Anforderung für die Arzneimittelbehörde der EU (EMA) als auch der USA (FDA). Für die Zulassung lagen Ergebnisse von 5 Studien mit insgesamt 135 vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A vor. Davon waren 74 Patienten Erwachsene, 58 Kinder zwischen 2 und 11 Jahren sowie 3 Jugendliche zwischen 12 und 17 Jahren. Die Patienten wurden alle für mindestens 50 Expositionstage behandelt und erhielten insgesamt mehr als 17.000 Injektionen.

Pharmakokinetik (PK)

Die systematische Untersuchung der FVIII-Elimination an insgesamt 70 Patienten zeigte, dass sowohl der in der klinischen Routine verbreitete Einstufentest als auch der chromogene Test zur FVIII-Aktivitätsbestimmung gleichermaßen geeignet sind und kein eigener Laborstandard zur Therapiekontrolle notwendig ist8. Ergebnisse der PK-Untersuchungen der pivotalen Studien sind in Tabelle 1 dargestellt. Tabelle 1: Pharmakokinetische Parameter nach Altersgruppen, Einstufentest (Mittelwert +/- SD)

Erwachsene und Jugendliche >12 Jahre9 n=22

Kinder 6 bis 11 Jahre n=13

Kinder 0 bis 5 Jahre n=13

Eliminations-T1/2 (h)

17,1 + 11,2 13,1 + 2,6 11,9 + 5,4

In-Vivo-Recovery (%/I.E./kg)

2,1 + 0,3 1,6 + 0,4 1,5 + 0,2

Clearance (ml/kg/h)

2,94 + 1,2 4,1 + 0,9 4,7 + 1,9


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AUC norm (I.E./ml×h/I.E./kg)

0,4 + 0,1 0,3 + 0,06 0,2 + 0,1

Wirksamkeit

Nuwiq wurde zur Behandlung von 1.208 Blutungsereignissen eingesetzt, ein Großteil davon innerhalb der Studie mit vorgesehener Bedarfsbehandlung. Bei Erwachsenen lag die mediane Dosis je nach Studie zwischen 30,0 und 33,1 I.E./kg Körpergewicht. Die Wirksamkeit in der Studie mit Bedarfsbehandlung wurde mittels 4-stufigen, objektivierbaren Kriterien in 94 % aller Fälle mit „ausgezeichnet/gut“ beurteilt8,9.

Die Wirksamkeit bei der Prophylaxe operativer Eingriffe wurde ebenfalls in hohem Maße (97 %) mit „ausgezeichnet/gut“ beurteilt. Insgesamt wurden in den Studien 33 operative Eingriffe bei 19 Patienten durchgeführt. Die mittleren Dosen lagen je nach Studie und Schwere der Operation zwischen 35 – 50 IE/kg. Die höheren Dosen wurden in der Kinderstudie verabreicht.

In Studien mit vorgesehenem prophylaktischem Dosierungsschema wurden Daten von 54 Erwachsenen und 58 Kindern unter 12 Jahren analysiert. Die Wirksamkeitsbeurteilung „ausgezeichnet“ in der Prophylaxe akuter Blutungen wurde zu 100 % bei der vornehmlich in westlichen Ländern mit Erwachsenen mit gutem Gelenkstatus durchgeführten Studie, bzw. zu 95 % in der Kinderstudie (99% “ausgezeichnet/gut“) und zu 82 % in der Erwachsenenstudie mit Patienten mit überwiegend stark vorgeschädigten Gelenken erreicht.

Weitere Informationen zu Ergebnissen der prophylaktischen Behandlung sind unter 7.3 zu finden.


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Verträglichkeit

Bei 5 von 135 Patienten traten Verdachtsfälle unerwünschter Arzneimittelwirkungen auf. Die Häufigkeit der Verdachtsfälle ist als gelegentlich (0,1% bis 1%) einzustufen. Die Reaktionen waren alle nicht-schwerwiegend und blieben ohne Folgeschäden. Es traten keine thrombogenen Ereignisse oder Inhibitorbildungen auf. Weitere Informationen sind der Fachinformation zu entnehmen.

7.2.2 Wirksame Bestandteile / Darreichungsform

Nuwiq enthält entweder 250, 500, 1000 oder 2000 I.E. gefriergetrocknetes Simoctocog-alfa-Konzentrat. Nuwiq ist abgefüllt und lyophilisiert in 8 ml Glasflaschen. Die 2,5 ml Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke) zur Rekonstitution des Produktes sind in einer Fertigspritze enthalten.

Wilate enthält lyophilisiertes Pulver mit jeweils 500 I.E. oder 1000 I.E. Faktor-VIII- und Von-Willebrand-Faktor-Aktivität zum Auflösen in 5ml / 10ml Lösungsmittel (Wasser für Injektionsszwecke mit 0,1 % Polysorbat 80).

Octanate enthält lyophilisiertes Pulver mit 250 I.E., 500 I.E. oder 1000 I.E. Blutgerinnungsfaktor VIII zum Auflösen in 5ml Wasser für Injektionsszwecke.

7.2.3 Haltbarkeit und Lagerung

Nuwiq 2 Jahre. Im Kühlschrank lagern (2°C-8°C). Nicht einfrieren. Während der Haltbarkeitsdauer kann das Produkt einmal für maximal einen Monat bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) aufbewahrt werden. Sobald das Produkt aus dem Kühlschrank entnommen wurde, darf es nicht wieder in den Kühlschrank zurückgestellt werden. Bitte vermerken Sie den Beginn der Lagerung bei Raumtemperatur auf dem Umkarton. Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das gebrauchsfertige Arzneimittel sofort nach Rekonstitution verwendet werden. Wird das gebrauchsfertige Arzneimittel nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeit und die Bedingungen vor Anwendung in der Verantwortung des Anwenders. Die rekonstituierte Lösung ist bei Raumtemperatur aufzubewahren. Nach der Rekonstitution nicht kühlen.

Wilate 3 Jahre bei Lagerung im Kühlschrank (2°C-8°C). Bei Raumtemperatur (bis zu 25°C) 2 Monate. Die Haltbarkeit der gebrauchsfertigen Lösung wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur (bis max. 25°C) nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht ist die gebrauchsfertige Lösung jedoch umgehend nach Herstellung zu verwenden.

Octanate 2 Jahre bei Lagerung bei Raumtemperatur (bis zu 25°C). Die rekonstituierte Lösung muss sofort verwendet werden.

Weitere Informationen zu den Konzentraten sind den Fach- und Gebrauchsinformationen sowie den Produktbroschüren zu entnehmen.


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7.2.4 Dosierung

Übliche Dosen zur Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A sind 20 bis 40 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht in Abständen von 2 bis 3 Tagen. In manchen Fällen, insbesondere bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen erforderlich sein (Fachinformation Nuwiq, Octanate und Wilate s. Anhang).

Intervall und Dosis der prophylaktischen Therapie, hier definiert als mindestens eine Injektion pro Woche, obliegen der therapeutischen Entscheidung des behandelnden Arztes. Wenn es aus ärztlicher Sicht für den Patienten sinnvoll ist, können aus den Ergebnissen einer verkürzten pharmakokinetischen Untersuchung Optionen zur individuellen Anpassung des Dosierungsschemas errechnet werden.

7.3 Rationale

Da es sich bei Nuwiq um ein kürzlich zugelassenes Arzneimittel handelt, ist das systematische Erfassen und Auswerten des Einsatzes in der klinischen Praxis generell sinnvoll. Insbesondere bei der vergleichsweise seltenen Hämophilie A, umfassen die klinischen Prüfungen nur begrenzte Patientenzahlen. Ergebnisse aus NIS stellen daher eine sinnvolle Ergänzung zu den Daten zum Nutzen-Risiko-Profil eines Arzneimittels dar.

Die Intention dieser Studie ist die Erweiterung der Datenlage zur prophylaktischen Behandlung in der Hämophilie A in der klinischen Praxis im Allgemeinen und im Besonderen mit Nuwiq bzw. auch den beiden FVIII-Konzentraten Octanate und Wilate. Prophylaxe bei schwerer Hämophilie A ist in westlichen Ländern seit mehreren Jahrzehnten (mindestens bis zum Erwachsenenalter) etabliert. Die Core-SPC der EMA für FVIII-Konzentrate10, die die Basis für die Fachinformation darstellt, empfiehlt 20-40 I.E./kg Körpergewicht alle 2 bis 3 Tage für die Prophylaxe.

In den vergangenen fünf Jahren wurden zunehmend Daten und Auswertungen publiziert, die belegen, dass auch unter diesem Schema (im Folgenden „konventionelle Prophylaxe“ genannt) eine zufriedenstellend niedrige Blutungsrate

bzw. der Erhalt der Gelenkfunktion bei vielen Patienten nicht erreicht wird. So hatten in einer kontrollierten Studie (Prophylaxe vs. Bedarfsbehandlung) 29 % der prophylaktisch behandelten 1-7 jährigen Kinder bereits keine normale Gelenkfunktion mehr1. Nachweisbare Gelenkveränderungen sind bereits nach wenigen Blutungen zu verzeichnen, bei Lundin11 et al beispielsweise im Mittel nach drei Blutungen.

Einen deutlichen Zusammenhang zwischen der Blutungshäufigkeit und der Zeit, die Patienten mit FVIII-Spiegeln unter 1 % verbringen, konnten Collins et al12 zeigen: Jede Stunde pro Woche, in der die FVIII-Aktivität unter 1 % FVIII-Aktivität lag, erhöhte die jährliche Blutungsrate um 2,2 %. Auffällig häufig traten Blutungen Sonntag abends auf. Dies ist als Folge des verbreiteten Montag-Mittwoch-Freitag-Substitutionsschemas anzusehen. Diese Arbeit initiierte eine Reihe weiterer Publikationen und Initiativen, die an die individuelle FVIII-Elimination angepasste, individuelle Prophylaxeschemata thematisieren13,11,14,.


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Eine wichtige Aufgabe dieser NIS wird somit die Erfassung und Beschreibung der Prophylaxeschemata sein, wie sie in der klinischen Praxis eingesetzt werden. Diese Ergebnisse sollen mit der jährlichen Blutungsrate (ABR) und, soweit diese Daten verfügbar sind, mit den Ergebnissen zum Gelenkstatus und der gesundheitsbezogenen Lebensqualität in Bezug gesetzt werden.

In der Nuwiq-Studie mit Erwachsenen unter konventioneller Prophylaxe lag die mittlere jährliche Blutungsrate für Spontanblutungen bei 1,16 (im Median 0); in der Kinderstudie lag dieser Wert bei 1,5; Die Hälfte der Patienten blutete nicht und ein Drittel der Patienten hatte nur ein Blutungsereignis während der Studie9. Im Vergleich

zu einem anderen Präparat, für das eine ABR von 3 im Median publiziert wurde12,

sind dies positive Daten.

Auf der Grundlage der Studienergebnisse zur Prophylaxe und der variablen Halbwertszeit von 11-22 Stunden der pivotalen PK Studie mit Nuwiq, wurde eine klinische Prüfung (Gena 21)9 zur Pharmakokinetik-basierten individualisierten Prophylaxe aufgesetzt. Für diese Studie wurden die Patienten nach einer Kinetik zunächst für 1 – 3 Monate mit konventionellen Prophylaxeschemata behandelt. Anhand der zu Beginn durchgeführten Pharmakokinetik-Ergebnisse der einzelnen Patienten wurden Dosierungsoptionen berechnet, die das Unterschreiten eines Spiegels von 1 % Restaktivität vermeiden sollten.

In einer Zwischenauswertung mit 30 Patienten zeigte sich, dass 77 % der Patienten blutungsfrei blieben, 53 % der Patienten nur zweimal oder seltener pro Woche injizieren mussten und dies bei gleichzeitiger Reduktion der Gesamtdosis von im Mittel 10% im Vergleich zur konventionellen Prophylaxe.

Falls der behandelnde Arzt es als sinnvoll erachtet, die individuelle Pharmakokinetik eines Patienten zu überprüfen, können im Rahmen dieser NIS Dosierungsoptionen erstellt werden, die der Arzt für eine individuelle Anpassung der Therapie nutzen kann.

Diese zusätzlichen, optionalen Daten von Patienten, die eine solche Anpassung der Therapie vornehmen, werden für die Auswertung wie ein Subgruppe behandelt und

ebenfalls bezüglich des Prophylaxeschemas, der ABR und ggf. vorhandenen Informationen zu Gelenkstatus und Lebensqualität ausgewertet.


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7. Wissenschaftliche Fragestellung und Ziele

Die grundlegende Intention dieser Studie ist die Erweiterung der Datenlage zur prophylaktischen Behandlung in der Hämophilie A mit Nuwiq und den beiden anderen für Hämophilie A zugelassenen Octapharma-Präparaten Octanate und Wilate. Primär wird durch den Bezug zur Blutungsrate die Wirksamkeit in der klinischen Praxis erfasst. Da auch unter konventioneller prophylaktischer Therapie viele Patienten durch zu hohe Blutungsraten Gelenkschädigungen aufweisen, kann diese Studie zu weiterem Erkenntnisgewinn beitragen. Über die optionale Möglichkeit, nach einer Pharmakokinetik-Analyse die Dosierung an die individuelle FVIII-Elimination anzupassen („PK-basierte Therapieanpassung“), ist bei

ausreichender Datenlage eine Einschätzung der Eignung dieser Methode für die Therapieoptimierung in der klinischen Praxis möglich.

8.1 Primärziel

Untersuchung des Einflusses der wöchentlichen FVIII-Dosis auf die annualisierte Blutungsrate (ABR).

8.2 Sekundäre Ziele

1) Erfassung und Beschreibung der Prophylaxeschemata, wie sie in der klinischen

Routine verwendet werden über - Substitutionsfrequenzen (Dosierungsintervalle) - FVIII-Dosis pro kg Körpergewicht pro Injektion - Wöchentliche FVIII-Dosis pro kg Körpergewicht

2) Verlauf der gesundheitsbezogenen Lebensqualität (HrQoL) über die Zeit (Studiendauer) und Veränderungen der HrQoL nach PK-basierten Änderungen des Prophylaxeschemas.

3) Verlauf des Gelenkstatus über die Zeit (Studiendauer) und Veränderungen des Gelenkstatus nach PK-basierten Änderungen des Prophylaxeschemas.

4) Wirksamkeit und Sicherheit von Octapharma-FVIII-Konzentraten in der klinischen Routine über

a. die Wirksamkeitsbeurteilung für Durchbruchblutungen, b. die Erfassung von Verdachtsfällen unerwünschter Arzneimittelwirkungen

(UAW, Nebenwirkungen).


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8. Untersuchungsmethoden

Als Untersuchungsmethode wurde die nicht-interventionelle Studie (NIS) gewählt, in deren Rahmen Erkenntnisse aus der Behandlung von Personen mit Arzneimitteln anhand epidemiologischer Methoden analysiert werden. NIS ermöglichen es ferner, Informationen zu Anwendungsverhalten und Compliance, zu Sicherheit und Verträglichkeit sowie zur Wirksamkeit unter Bedingungen des klinischen Alltags systematisch zu erfassen und auszuwerten. Bei nicht-interventionellen Studien folgt die Behandlung einschließlich der Diagnose und Überwachung nicht einem vorab festgelegten Prüfplan, sondern ausschließlich der ärztlichen Praxis und gemäß der in der Zulassung des Arzneimittels festgelegten Angaben für seine Anwendung. Die Entscheidung, einen Patienten in die NIS einzuschließen, ist unabhängig von der Entscheidung über die Verordnung des Arzneimittels. Konzeption und Durchführung entsprechen den „Gemeinsamen Empfehlungen des BfArM und PEI zur Planung, Durchführung und Auswertung von

Anwendungsbeobachtungen“ vom 07. Juli 2010 sowie am AKG Verhaltenskodex.

9.1. Studiendesign

Die vorliegende Studie ist eine offene, prospektive, multizentrische, nicht-interventionelle Studie (NIS).

Da die prophylaktische Therapie der Hämophilie erfasst werden soll, wie sie in der klinischen Praxis durchgeführt wird, ist nur ein nicht-interventionelles Studiendesign geeignet.

9.1.1. Optionale individualisierte Prophylaxe

Falls der behandelnde Arzt es als medizinisch sinnvoll oder notwendig erachtet, das konventionelle Prophylaxeschema bei seinen Patienten anzupassen, hat er im Rahmen der NIS die Möglichkeit, eine individuelle PK Analyse durchführen zu lassen, nach der individuelle Prophylaxeschemata errechnet werden, welche je nach Ergebnis eine Therapieanpassung bezüglich Dosis oder Intervall ermöglicht. Diese Möglichkeit steht zu Beginn der Studie zunächst nur bei schwerer Hämophilie A zur Verfügung.

9.1.2. Primärer Endpunkt

Die annualisierte Blutungsrate (ABR) unter Prophylaxe mit Nuwiq, Octanate oder Wilate und die ABR nach wöchentlichen FVIII-Dosen (I.E./kg) eingeteilt in verschiedene Dosisgruppen.


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9.1.3. Sekundäre Endpunkte

1. - Verteilung der Häufigkeit von angewendeten Injektionsintervallen – z.B.

1-mal, 2 mal, 3 mal wöchentlich oder häufiger. - FVIII Dosis/kg Körpergewicht pro Injektion - Wöchentliche FVIII-Dosen/kg Körpergewicht

2. Änderungen der Ergebnisse aus dem SF-36 über die Zeit bzw. nach PK-

basierten Änderungen des Prophylaxeschemas.

3. Änderungen des HJHS-Scores über die Zeit bzw. nach PK-basierten Änderungen des Prophylaxeschemas.

4. a) Wirksamkeitsbeurteilungen für Behandlung von Blutungsepisoden nach einer 4-stufigen Skala. b) UAW-Raten pro Injektion und pro Patient.

9.2. Studienablauf

NIS-Previq beginnt in Deutschland im ersten Quartal 2015 und endet 5 Jahre später. Innerhalb dieser Zeit ist für Deutschland geplant, 50 Patienten einzuschließen. Insgesamt sollen weltweit 200 Patienten eingeschlossen werden. Die individuelle Beobachtungsdauer ist nicht begrenzt, d.h. sie kann maximal 5 Jahre pro Patient

dauern.

Es können Patienten mit Hämophilie A jeglichen Alters und jeglichen Geschlechts eingeschlossen werden, auch wenn fast ausschließlich männliche Personen von Hämophilie A betroffen sind.

Weitere Voraussetzungen für den Einschluss in die NIS ist die prophylaktische Behandlung, definiert als regelmäßige Injektionen mindestens 1 Mal pro Woche mit FVIII. Um aussagefähige Daten zu erhalten, sollte eine Prophylaxedauer von mindestens 6 Monaten absehbar sein. Diese therapeutischen Entscheidungen hat der

Arzt mit seinem Patienten vor der Erwägung einer Teilnahme in NIS-Previq bereits

getroffen.

Zusammenfassend können Patienten eingeschlossen werden, die

- unter Hämophilie A leiden,

- eine prophylaktische Behandlung für mindestens die folgenden 6 Monate nach Studieneinschluss absehbar ist,

- mit Nuwiq, Octanate oder Wilate behandelt werden,

- gute Compliance in Hinblick auf die Dokumentation von Substitutionen und

Blutungsereignisse haben (im Falle der Heimselbstbehandlung).


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Nicht eingeschlossen werden können Patienten

- mit aktiver Inhibitoraktivität.

Patienten, die nach Einschluss einen Inhibitor entwickeln, können in der Studie

verbleiben, solange sie mit einem Octapharma FVIII-Konzentrat behandelt werden.

Die Festlegung der Dosierung als Kombination von Intervall und Dosis wird im Rahmen dieser Studie nicht vorgeschrieben, sie obliegt ausschließlich dem behandelnden Arzt. Dies gilt auch, wenn PK-basierte Dosierungsoptionen berechnet werden wie unter 9.1.1 beschrieben. In diesem Falle können die teilnehmenden Ärzte sich mit dem wissenschaftlichen Leiter dieser Studie beraten.

Auch die Entscheidung zur Notwendigkeit und der Durchführung einer optionalen individuellen PK trifft der behandelnde Arzt aufgrund seiner ärztlichen Einschätzung

und unabhängig vom Einschluss in diese Studie.

Die Betreuung prophylaktisch behandelter Hämophilie-A-Patienten erfolgt an spezialisierten Zentren, die ihre Patienten in der Heimselbstbehandlung schulen. Bei prophylaktisch behandelten, gut eingestellten Patienten sind Besuche im Zentrum alle

3 Monate üblich. Hieran orientiert sich die Dokumentation innerhalb der Studie.


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Tabelle 1 Flowchart

Dokumentation zu Beginn

Folgedokumentation zu Besuchen (alle 3 – 6 Monate)

Einwilligungserklärung (X)

Einschlusskriterien Dokumentation zu Beginn

Demographische Angaben X Körpergewicht

Anamnestische Angaben, inkl. hämophiliespezifischer Anamnese; Grad der körperlichen Belastung, Verwendung von Antikoagulantien

X Bei Änderungen

#Laborparameter X Soweit erhoben

Substitutionen Substitutionen 3* Monate retrospektiv

X

Dosierungsschema (Intervall und Dosis/kg KG)

6 Monate vor Einschluss

Bei Änderung

Blutungsepisoden 3* Monate retrospektiv X Blutungsfrequenz anamnestisch (Anzahl BE)

6 Monate vor Einschluss

#Inhibitoraktivität (Bethesda-Assay)

X Alle 3 Monate bzw. bei Patienten mit weniger als 150 EDs: alle 10-15 EDs

Operative Eingriffe X

Nebenwirkungen (UAWs) X

#PK für individuelle Dosierungsoptionen Talspiegelkontrolle

Nach ärztlicher Entscheidung Entspricht das Ergebnis einer Therapieanpassung den Erwartungen, Re-Evaluation nach 1 Jahr empfohlen 4 bis 8 Wochen nach jeder Therapieanpassung

#Gelenkstatus (HJHS) X ½-jährlich

#Gesundheitsbezogene Lebensqualität (SF 36)

X ½-jährlich

Abschlussdokumentation X (zum Studienende)

# Soweit erhoben; die Häufigkeit der Messungen nach Bethesda stellen übliche Empfehlungen

für Patienten mit noch wenigen Behandlungstagen, bzw. für neue FVIII-Konzentrate dar. * Dieser Zeitraum kann auch überschritten werden, wenn es sich bei dem zurückliegenden Zeitraum um die Dokumentation innerhalb der ersten 50 Expositionstage mit Octapharma FVIII-Konzentrat handelt.


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9.3 Variablen

9.3.1 Ersterfassung (Baseline)

Zur Ersterfassung werden für jeden Patienten demographische Basisparameter sowie hämophiliespezifische, anamnestische Informationen erfasst wie:

- Geburtsmonat und -jahr, Geschlecht, Größe, Gewicht, Blutgruppe, Rasse

- Datum der Diagnose, Restaktivitäten von FVIII, VWF-Spiegel, Mutationstyp, anamnestischer Inhibitor, vorige Expositionstage (EDs), Zielgelenke, generelle körperliche Aktivität, ggf. sportliche Aktivitäten, Verwendung von Antikoagulantien, Blutungsfrequenz und Prophylaxeschema der letzten 6 Monate, optional genaue Substitutionsdaten und Dokumentation der Blutungsereignisse der letzten 3 Monate soweit verfügbar, aktuelles Prophylaxeschema, FVIII-Konzentrat.

- Andere relevante Erkrankungen (Komorbiditäten) oder klinische Begleitumstände

- Zu Beginn der Studie können für Patienten ab 14 Jahren die gesundheitsbezogene Lebensqualität nach SF-36 erfasst werden, sowie der Gelenkstatus nach HJHS.

9.3.2 Folgedokumentation

Es wird von einer Häufigkeit der Besuche alle 3 Monate ausgegangen. In der Regel erfolgt die Dokumentation von Blutungsereignissen und Substitutionen durch den Patienten. Anlässlich des Besuches werden die Daten mit dem Patienten besprochen, es erfolgt eine abschließende Wirksamkeitsbeurteilung, falls Blutungsereignisse aufgetreten sind und der Patient wird auf das Auftreten von etwaigen

Unverträglichkeitsreaktionen hin befragt. Es werden dokumentiert (s. auch Tabelle 1):

- Das Körpergewicht, Änderungen bei Komorbiditäten oder körperlicher Aktivität, Verwendung von Antikoagulantien

- Substitutionen mit

- Datum

- Dosis

- FVIII-Präparat

- Chargenbezeichnung

- Grund der Verabreichung (Prophylaxe, Blutungsereignis, Anderes)

- Änderungen des Dosierungsschemas

- Blutungsereignisse (BEs), deren

- Art (spontan, traumatisch, andere)

- Lokalisation

- Intensität (leicht, moderat, schwer)

- Datum (Beginn und Ende der Blutung)

- Wirksamkeitsbeurteilung


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Definition eines BEs Wird die Behandlung einer Blutungsepisode für 48 Stunden oder länger unterbrochen, wird die BE als zwei Ereignisse gewertet. Verschiedene Blutungslokalisationen werden ebenfalls als mehrere Ereignisse aufgefasst. Bei manchen BEs ist eine intensivere Behandlung über den Blutungsstopp hinaus erforderlich: diese Injektionen erhalten als Verabreichungsgrund die Klassifikation „Nachblutungsprophylaxe“, sofern sie nicht im üblichen Prophylaxeschema aufgehen.

Wirksamkeitsbeurteilung der Behandlung von BEs: Wenn eine Blutung sistiert wird der Patient im Falle der Heimselbstbehandlung zunächst seine Einschätzung der Wirksamkeit in seinem Patientenkalender dokumentieren. Anlässlich eines Besuchs (“Visit”) wird die Einschätzung mit dem Arzt besprochen und gegebenenfalls angepasst. Wird das Präparat im Gerinnungszentrum verabreicht, so wird die Beurteilung ebenfalls gemeinsam durchgeführt.

Folgende Kriterien kommen zur Anwendung

Ausgezeichnet: Sofortige Schmerzlinderung und/oder deutliche Zeichen einer Verbesserung objektiver Blutungsanzeichen innerhalb von 8 Stunden nach einer Einzelinjektion. Gut: Deutliche Schmerzlinderung und/oder Verbesserung innerhalb von ungefähr 8 bis12 Stunden nach einer Injektion mit nicht mehr als 2 benötigten Injektionen zur vollständigen Behandlung der Blutung. Moderat: Wahrscheinliche oder leicht positive Wirkung innerhalb von ungefähr 12 Stunden nach der ersten Injektion mit insgesamt mehr als 2 benötigten Injektionen zur vollständigen Behandlung einer Blutung. Keine: Keine Verbesserung innerhalb von 12 Stunden oder Verschlechterung der Symptome innerhalb von 12 Stunden mit mehr als 2 benötigten Injektionen zur vollständigen Behandlung einer Blutung.

- Laboranalysen, soweit diese durchgeführt wurden

- Blutbild, FVIII:C-Analysen

- Inhibitormessungen nach Bethesda

- Bei neu zugelassenen Arzneimitteln ist es übliche Praxis, vor einer

Neueinstellung und in 3-monatigem Abstand bis Erreichen von 100 EDs einen

Inhibitortest durchzuführen. Bei Patienten, die noch nicht 150 EDs mit FVIII

haben, werden Messungen alle 10 bis 15 EDs empfohlen.


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- Operative Eingriffe

- Kurze Beschreibung, was an welcher Körperstelle durchgeführt wurde

- Art (Notfall oder elektiv)

- Datum und Dauer

- Körpergewicht

- Art der Anästhesie

- Blutverlust und Transfusionsbedarf falls zutreffend

- Substitutionen

- Kurze Beschreibung des Ausgangs

- PK-basierte Erstellung von Dosierungsoptionen (zunächst nur bei schwerer

Hämophilie A)

- Zielrichtung (Blutungsfrequenz reduzieren, Verbrauch FVIII optimieren, Intervall verlängern

- Aktuelles Gewicht

- Aktuelle körperliche Belastung, ggf. erhöhte Belastungen nach Wochentag (wie

Sport)

- PK, empfohlene Dosis: ca. 60 I.E./kg Körpergewicht, Datum, Start- und

Endzeitpunkt der Injektion und FVIII:C-Werte erhoben vor der Injektion und

mindestens ca.30 min., 6, 24, 48 und 72 Stunden danach (für eine komplette PK

zusätzlich nach 1, 3, 9 und 30 Stunden)

- Falls eine Therapieanpassung erfolgte, sollte ca. 4 bis 8 Wochen danach eine

Kontrolle des FVIII-Talspiegels kurz vor einer erneuten FVIII-Injektion erfolgen

(Dokumentation bei Laborbefunden im Abschnitt „Folgebesuch“).

- Verdacht auf Unerwünschte Arzneimittelwirkungen (Nebenwirkungen)

- Gelenkstatus nach HJHS

- Gesundheitsbezogene Lebensqualität nach SF-36 (ab 14 Jahren)

- Abschluss

9.4 Datenquellen

Die Dokumentation erfolgt auf üblichen Erhebungsbögen (CRFs), die sowohl in Papierversion als auch als elektronisches CRF vorliegen. Beide erheben die gleichen Daten. Ein Wechsel zwischen den Dokumentationsarten ist jederzeit möglich. Bei Patienten auf Heimselbstbehandlung werden wie üblich, Details zu Substitutionen und Blutungsereignissen dokumentiert. Die Patienten erhalten eine Skala für die erste Einschätzung der Wirksamkeit von Blutungsereignissen. Auch Verdachtsfälle auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen soll der Patient in seinem Kalender vermerken. Anlässlich der Besuche überprüft der behandelnde Arzt alle Angaben, bespricht sie mit dem Patienten und legt die Wirksamkeit des eingesetzten FVIII-Konzentrats für Blutungsereignisse fest. Dokumentiert der Patient die Behandlungen und Blutungsereignisse mittels des web-basierten, elektronischen Tagebuchs smart medicationTM, dann kann der behandelnde Arzt nach Überprüfung den Datentransfer


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in die klinische Datenbank mit einer Freigabe aus dem Programm heraus veranlassen. Diese Informationen werden anschließend in das CRF übertragen. Der SF-36-Bogen liegt in Papierversion vor, damit dieser den Patienten ausgehändigt werden kann. Der HJHS kann auf Wunsch ebenfalls als Papierkopie zur Verfügung gestellt werden. Bei eCRF-Verwendung sollten die Daten nach Erhebung elektronisch erfasst werden.

Die Erhebung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität im Rahmen einer Prophylaxestudie ist im Sinne der Erfassung des patientenrelevanten Nutzens eine sehr sinnvolle Ergänzung. Durch das neu eingeführte Nutzenbewertungsverfahren des Gemeinsamen Bundesausschusses zeigte sich, dass diese Daten in bisherigen klinischen Prüfprogrammen der Hämophilie zu wenig Berücksichtigung fanden. Sollte

es unter Prophylaxe mit Nuwiq (bzw. Octanate oder Wilate) zu verminderter Blutungsfrequenz kommen, ließe sich dies potentiell als positive Veränderung messen. Auch nach PK-basierten Therapieanpassungen ist dies denkbar, wenn Patienten seltener bluten oder seltener injizieren müssen.

Beim HJHS handelt es sich um einen orthopädischen Gelenkscore, der ohne bildgebende Verfahren auskommt und besonders dann geeignet ist, wenn nur geringe Schäden vorliegen bzw. auch kleinere Veränderung gemessen werden sollen. Daraus ergibt sich seine besondere Eignung für Studien, wenn eine Veränderung nach einem bestimmten Zeitraum erfasst werden soll.

Eine Gelenkschädigung, hier ggf. als HJHS erfasst, wirkt sich auf die Blutungsfrequenz bei Patienten aus und ist als Einflussfaktor zu sehen.

Sowohl HJHS als auch SF-36 sind sehr sinnvolle Ergänzungen der Studiendaten. Da die Anwendung nicht in allen Hämophiliezentren Bestandteil der Betreuung ist, bleibt die Dokumentation für diese Studie im Sinne einer NIS optional.

9.4.1 Patientenidentifikation

Jeder Patient wird durch die Kombination aus Zentrumscode und Patientennummer identifiziert. Der Zentrumscode wird von Octapharma vergeben. Die Patientennummer wird vom teilnehmenden Zentrum selbst gewählt und in das entsprechende Feld auf jedem CRF eingetragen. Die einmal gewählte Patientennummer ist auch bei

Folgedokumentationen fortzuführen.

9.4.2 Erhebungsbögen (CRF)

Die CRFs bestehen jeweils aus verschiedenen Einheiten:

- Ersterfassung: Die Bögen zur Ersterfassung sind einmalig bei Einschluss eines Patienten auszufüllen. Einschlusskriterien, demographische Angaben und Informationen zur Diagnose und Anamnese werden dokumentiert. Optionale retrospektive genaue Erfassung von Substitutionen und

Blutungsereignisse der letzten 3 Monate.

- Folgebesuch. Quartalsweise Dokumentation von Therapieschema, Laboranalysen etc.. Substitutionen und Blutungsereignisse der Zeit seit dem letzten Besuch (bzw. Ersterfassung)

- Operative Eingriffe, soweit stattgefunden


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- Optionale Elemente - PK-basierte Erstellung von Dosierungsoptionen - HJHS, Gelenkscore (1/2-jährlich) - SF-36, HrQoL-Fragebogen (1/2-jährlich)

Die Dokumentation ist an den vorgesehenen Stellen durch die Unterschrift des behandelnden Arztes zu autorisieren.

9.4.2.1 Patientenfragebogen zur gesundheitsbezogenen Lebensqualität SF-36

Neben zu den oben beschriebenen Dokumentationsunterlagen, steht ein Patientenfragebogen zur Erfassung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität zur Verfügung. Er bezieht sich jeweils auf die vergangenen 4 Wochen.

Der SF-36 kann halbjährlich erfasst werden, jedoch nur, wenn er zu Beginn der Studie

bereits abgefragt wurde.

Die deutsche Version des Short Form-36 Health Survey (SF-36) erfasst mit 36 Items

(Fragen) acht Dimensionen der subjektiven Gesundheit:

o die körperliche Funktionsfähigkeit, o körperliche Rollenfunktion, o körperliche Schmerzen, o allgemeine Gesundheitswahrnehmung, o Vitalität, o soziale Funktionsfähigkeit, o emotionale Rollenfunktion und o psychisches Wohlbefinden.

Der SF-36 wird als Selbstbeurteilungsbogen für den Patienten eingesetzt. Die Aufgabe der Patienten besteht darin, bei jedem Item die Antwortalternative anzukreuzen, die ihrem Erleben am nächsten kommt. Die durchschnittliche Bearbeitungszeit beträgt 10-

15 Minuten, ggf. ist eine vorherige Anleitung durch den Arzt notwendig.

9.4.2.2 Erheben des Gelenkstatus nach HJHS

Für die manuelle Gelenkuntersuchung steht der Hemophilia Joint Health Score (HJHS) zur Verfügung. Dieser Score ist unter Hämophiliebehandlern bekannt, frei verfügbar und wird in der Version 2.1 von der Internationalen Prophylaxe Studiengruppe, eine Non-Profit-Organisation, zur Verfügung gestellt. Der HJHS ist sensitiv und deckt auch frühe Veränderungen auf; er ist daher sehr gut geeignet für die Evaluierung von Gelenken von Prophylaxepatienten mit keinen oder geringen Gelenkschäden. Der HJHS ist gut mit der Blutungsfrequenz und radiologischen Befunden korreliert und sehr verlässlich. Der Gelenkscore ist ohne besondere Hilfsmittel durchzuführen und umfasst einen Zeitaufwand von 30-60 min. Mit dieser Methode können sowohl die Einzel-Gelenkscores als auch ein Gesamt-Score erhoben werden; der HJHS ermöglicht darüber hinaus auch die Gangbildanalyse und ist für Kinder validiert.


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9.5 Studiengröße

Für Deutschland ist der Einschluss von 50 Patienten vorgesehen, weltweit von insgesamt 200 Patienten. Im Deutschen Hämophilieregister wurden (für 2013; www.pei.de) 1754 Patienten mit schwerer Hämophilie A ohne Hemmkörper gemeldet, mit 50 Patienten würden demnach 3 % der Patienten eingeschlossen. Da nicht alle erwachsenen Patienten Prophylaxe erhalten und mehr als 10 verschiedene FVIII-Konzentrate verfügbar sind, orientierte sich diese Annahme an der Realisierbarkeit. Es wird von der Teilnahme von ca. 20 Studienzentren ausgegangen. Eine Fallzahlberechnung erfolgte nicht, da dies eine nicht-konfirmatorische

Beobachtungsstudie ist und keine Hypothesen vordefiniert sind.

9.6 Datenmanagement

9.6.1 Dokumentation auf Papier-CRF

Eingehende Dokumentationsbögen werden nach einer festgelegten Vorgehensweise von den Projektverantwortlichen des Sponsors gesichtet und auf Plausibilität und Vollständigkeit geprüft. Fehlende oder nicht plausible Angaben im CRF werden durch schriftliche oder telefonische Nachfragen (Queries) noch vor der elektronischen Erfassung der Daten in einer validierten Datenbank geklärt und nach festgelegten internen Vorgaben dokumentiert. UAW-Dokumentationen werden unverzüglich der Arzneimittelsicherheit weitergeleitet. Die elektronische Erfassung der Daten in einer Datenbank erfolgt durch Octapharma. Das Datenbankmanagement und die statistische Auswertung erfolgt durch ein von Octapharma beauftragtes externes Institut (Accovion/Clinipace).

9.6.2 Elektronische Dokumentation (eCRF)

Die Zentren, die sich für die elektronische Erfassung entscheiden, dokumentieren die Daten direkt im Datenbank-System. Beim Speichern werden die Daten automatisiert auf Vollständigkeit und Plausibilität geprüft (Edit Checks). In einem zusätzlichen,

zweiten Schritt werden vorprogrammierte Überprüfungen durchgeführt und ggf. weitere Queries gestellt. Falls UAWs dokumentiert werden, wird automatisch eine Nachricht an die Arzneimittelsicherheit und die Projektverantwortlichen von Octapharma generiert. Die verwendete Software verfügt über alle im GCP-Umfeld notwendigen Eigenschaften, wie z. B. (aber nicht nur) einen AuditTrail, ein Rollen-Rechte-Konzept

und eine elektronische Signatur.

Sollten Zentrum und teilnehmende Patienten die Dokumentation mittels smart medicationTM vornehmen, ist nach der üblichen Überprüfung durch den Arzt ein

elektronischer Datentransfer möglich.


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9.7 Datenanalyse

Die statistische Analyse wurde unter vertraglich vereinbarten Regelungen der Verantwortlichkeiten an ein externes Auftragsforschungsinstitut (CRO) vergeben. Ein detaillierter formeller statistischer Analyseplan (SAP), der alle Details der durchzuführenden Analysen beschreibt, wird durch den für die Studie verantwortlichen

Statistiker erstellt und von Octapharma genehmigt.

Die Auswertung umfasst alle primären und sekundären Endpunkte und erfolgt mit deskriptiven und explorativen statistischen Methoden. Dies kann auch explorativ zu interpretierende Konfidenzintervalle und p-Werte beinhalten.

Für stetige Variablen werden die Anzahl der Patienten, Mittelwert, Standard-abweichung, Median, Quartile, Minimum und Maximum, für kategorielle Variablen werden absolute und prozentuale Häufigkeiten bestimmt. Die Auswertungen werden auch für vorab im Analyseplan definierte Subgruppen durchgeführt. Insbesondere wird jede der unten beschriebenen Auswertungen für jedes der drei FVIII-Konzentrate (Nuwiq, Octanate, Wilate) getrennt, sowie, falls möglich, für alle Patienten/Konzentrate gemeinsam (‚Total‘) erstellt. Eine gemeinsame Auswertung ist davon abhängig, ob die Ergebnisse des jeweiligen Endpunktes zwischen den einzelnen FVIII-Konzentraten ausreichend homogen sind. Die statistischen Auswertungen der Daten haben rein explorativen Charakter.

9.7.1 Primärer Endpunkt

Zur Berechnung der jährlichen Blutungsrate werden alle Blutungen, die im Rahmen der NIS nach prophylaktischer Behandlung aufgetreten sind und die Behandlungsdauer mit dem jeweiligen Präparat innerhalb der NIS über alle Patienten zusammengefasst. Sei y die Gesamtanzahl der Blutungen und t die Gesamtdauer der prophylaktischen Behandlung mit FVIII-Konzentrat im Rahmen der NIS. Es wird davon ausgegangen, dass die Anzahl der Blutungen Poisson-verteilt ist

Die jährliche Blutungsrate λ und das zugehörige 2-seitige 95% Konfidenzintervall wird geschätzt:

λ = 365 y/t

95% Konfidenzintervall= (365/t x 0.5 2

2, y 365/t x 0.52

22),1( y ),

wobei

2

),1( das obere 1-α Perzentil der Chi-Square Verteilung mit ν

Freiheitsgraden ist,

y die Gesamtzahl aller Blutungen ist, die im Rahmen der NIS nach prophylaktischer Behandlung mit Nuwiq aufgetreten sind,

t die Gesamtdauer der prophylaktischen Behandlung mit FVIII-Konzentrat in Tagen im Rahmen der NIS ist.


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Für jeden Patienten wird die wöchentliche FVIII Dosis ermittelt. Für Patienten ohne PK-basierte Änderung des Prophylaxeschemas oder vor der PK-basierten Änderung des Prophylaxeschemas wird der Einfluss der wöchentlichen Dosierung auf die jährliche Blutungsrate explorativ ermittelt.

Für Patienten mit PK-basierter Änderung des Prophylaxeschemas werden zusätzlich die jährlichen Blutungsraten vor und nach der PK-basierten Änderung berechnet.

9.7.2 Sekundäre Endpunkte

1. Behandlungsintervalle und Dosierung

Injektionsintervalle: Es werden Häufigkeitsverteilung von angewendeten Injektionsintervallen berechnet (z.B. alle 24h, 48h, 72h, usw.). Weiterhin werden deskriptive Statistiken für patientenspezifische mediane prophylaktische Dosisintervalle berechnet.

FVIII Dosis pro Injektion/wöchentliche FVIII Dosis: Es werden deskriptive Statistiken über FVIII Dosierungen pro kg Körpergewicht sowie für patientenspezifische mediane FVIII Dosierungen pro kg Körpergewicht berechnet. Diese werden sowohl für den Gesamtbeobachtungszeitraum für den Patienten berechnet und falls anwendbar auch getrennt nach Zeit vor Start der PK basierten Prophylaxe und Zeit nach Start der PK basierten Prophylaxe. Wöchentliche FVIII Dosierungen pro kg Körpergewicht werden analog ausgewertet.

2. SF-36

Für den SF-36 werden deskriptive Statistiken über die dokumentierten Ergebnisse pro Zeitpunkt sowie über die Veränderung im Vergleich zum Beginn der Dokumentation erstellt. Für Patienten mit PK-basierter Änderung des Prophylaxeschemas werden zusätzlich deskriptive Statistiken über die Veränderung im Vergleich zum letzten Zeitpunkt vor der PK-basierten Änderung erstellt, falls dieser Messzeitpunkt nicht mehr als 6 Monate zurückliegt.

3. HJHS

Für den HJHS werden deskriptive Statistiken über die dokumentierten Ergebnisse pro Zeitpunkt sowie über die Veränderung im Vergleich zum Beginn der Dokumentation erstellt. Für Patienten mit PK-basierter Änderung des Prophylaxeschemas werden zusätzlich deskriptive Statistiken über die Veränderung im Vergleich zum letzten Zeitpunkt vor der PK-basierten Änderung erstellt, falls dieser Messzeitpunkt nicht mehr als 6 Monate zurückliegt

4. Wirksamkeit bei Blutungsepisoden

Der Anteil der Blutungen, die erfolgreich behandelt wurden, wird zusammen mit dem entsprechenden 95% Konfidenz-Intervall nach Clopper-Pearson berechnet, Alle Blutungen, deren Behandlungserfolg als ausgezeichnet oder als gut eingeschätzt werden, gelten als erfolgreich behandelt.


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5. Verträglichkeit

Die Häufigkeit von unerwünschten Arzneimittelwirkungen auf Patientenbasis als auch auf Injektionsbasis wird dargestellt.

6. Pharmakokinetik

Im Falle einer individuellen Pharmakokinetik wird basierend auf der individuellen Datenlage ein 1- oder 2-Kompartment-Modell angepasst. Basierend auf den geschätzten PK Parametern werden potentielle Behandlungsoptionen errechnet. Die errechneten pharmakokinetischen Parameter werden deskriptiv ausgewertet.

9.7.3 Interim - Analyse

Es sind 2 Zwischenauswertungen geplant:

1. Zwischenauswertung: Für 25 Patienten liegt die Dokumentation für mindestens 6 Monate vor oder für 10 Patienten liegt die Dokumentation über 6 Monate individualisiertes Prophylaxeschema vor.

2. Zwischenauswertung: Nach drei Jahren Laufzeit, falls der zeitliche Abstand zur ersten Zwischenauswertung mindestens 1 Jahr beträgt.

9.8 Qualitätssicherung

Die Bearbeitung, Erfassung und Auswertung aller dokumentierten Daten erfolgt nach vorher festgelegten, schriftlichen Vorgehensweisen und firmeninterner SOPs. Der Ablauf der Datenbearbeitung und -erfassung ist in einem Data Management Plan (DMP) festgelegt. Die Erfassung der Daten in einer validierten Datenbank erfolgt durch das von Octapharma beauftragte externe Institut (CRO) mittels validierter Software und ebenfalls nach SOPs. Das Datenbankmanagement, wie z.B. Datenbankchecks und Plausibilitätskontrollen, erfolgt nach einem festgelegten Data Validation Plan (DVP). Arzneimittelsicherheitsrelevante Unterlagen werden dauerhaft gelagert, alle anderen Studienunterlagen und Daten werden für mindestens 10 Jahre nach Erteilung der

Zulassung archiviert.

Elektronische Dokumentation

Die teilnehmenden Ärzte, die das eCRF-System zur Dokumentation ihrer Daten nutzen, geben die Daten eigenverantwortlich ein.

Überprüfungen der Plausibilität und der Vollständigkeit erfolgen vorprogrammiert beim Speichern nach Dateneingabe bzw. durch definierte, periodische

Plausibilitätsanalysen der validierten Datenbank.


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9.9 Grenzen der Untersuchungsmethoden

Aufgrund des Studiendesigns der offenen, nicht-kontrollierten, nicht-interventionellen Studie und des überwiegend deskriptiven und explorativen Charakters der Auswertungen ist das Aufstellen von Hypothesen nur eingeschränkt möglich.

Die Validität der erfassten Daten erfährt durch den fehlenden Quelldatenvergleich (Source Data Verification) eine Einschränkung. Da jedoch sowohl teilnehmende Zentren als auch die untersuchte Patientengruppe geübt in der Dokumentation der wichtigsten Daten sind (es besteht Dokumentationspflicht nach TFG § 14), sind dennoch solide Daten zu erwarten.

Einen möglichen Bias erfährt die Studie auch dadurch, dass nicht alle Hämophiliezentren oder alle Patienten teilnehmen möchten.

9.10 Andere Aspekte

Zwar ist das Bestätigen oder Prüfen einer Hypothese mit einer NIS nur eingeschränkt möglich, im Gegenzug ergeben sich aus den Daten der klinischen Routine häufig bis dahin wenig beachtete Aspekte.

Daraus ergibt sich, dass für diese Studie gegebenenfalls auch zusätzliche Auswertungen erstellt werden, die nicht in diesem Beobachtungsplan vorgesehen

sind.


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9. Schutz des Individuums

Diese Studie wird als nicht-interventionelle Studie gemäß § 4 (23) und (34) und § 63f AMG durchgeführt, d.h. die Behandlung einschließlich der Diagnose und Therapiekontrolle richtet sich nach der ärztlichen Praxis. Insofern unterscheidet sich die Therapie oder Betreuung nicht von Patienten, die nicht teilnehmen.

Es werden keine personenbezogenen Daten übermittelt, und die Dokumentation und Weiterleitung erfolgt ausschließlich pseudonymisiert, so dass Rückschlüsse auf das Individuum nicht möglich sind.

Eine Patientenidentifikationsliste, die die Patientennummer mit dem Namen verknüpft, wird im Zentrum erstellt und vom teilnehmenden Arzt ausschließlich den entsprechend autorisierten Personen des Zentrums zugänglich gemacht. Ein Quelldatenvergleich, wie er in klinischen Prüfungen üblich ist, ist nicht regelmäßig vorgesehen. Sollte dies, z.B. im Rahmen eines Audits erforderlich werden, muss durch den teilnehmenden Arzt zuvor vom Patienten ein schriftliches Einverständnis eingeholt werden.

Vor Beginn der Studie werden Beobachtungsplan und Patienteninformation der für den wissenschaftlichen Leiter zuständigen Ethikkommission zur Beratung vorgelegt.

10. Überwachung und Meldung von unerwünschten Ereignissen/ Nebenwirkungen

Um eine kontinuierliche Überwachung der Produktsicherheit zu ermöglichen, müssen alle nachfolgend definierten Nebenwirkungen und andere für die Arzneimittelsicherheit relevanten Informationen („Sicherheitsinformationen“) dokumentiert und Octapharma gemeldet werden.

11.1 Definition einer Nebenwirkung und anderer Sicherheits-informationen

Nebenwirkungen sind schädliche und unbeabsichtigte Reaktionen auf ein Arzneimittel (unerwünschte Arzneimittelwirkung/UAW).

Darunter fallen unerwünschte Symptome, Gesundheitszustände oder nicht-normale Laborergebnisse, die nach Beginn der Arzneimittelanwendung auftreten und von denen vermutet wird, dass sie mit dessen Verabreichung in Zusammenhang stehen.

UAWs können auftreten, wenn das Arzneimittel zulassungskonform, nicht zulassungskonform oder innerhalb beruflicher Exposition angewendet wird. Als nicht zulassungskonform gelten Off-Label-Use, Überdosierung, Arzneimittelmissbrauch und -fehlgebrauch sowie Medikationsfehler.


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11.2 Schwerwiegende Nebenwirkungen

Eine Nebenwirkung ist schwerwiegend, wenn mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllt ist:

- führt zum Tod

- ist lebensbedrohend (Das heißt, dass der Patient zur Zeit des Ereignisses einem unmittelbaren Todesrisiko ausgesetzt war. Nicht gemeint ist die hypothetische Annahme, dass es zu einem lebensbedrohenden Zustand hätte kommen können, wenn die Reaktion schwerer gewesen wäre.)

- erfordert einen stationären Aufenthalt des Patienten oder eine Verlängerung des derzeitigen stationären Aufenthalts (Dies beinhaltet mindestens eine Übernachtung im Krankenhaus aufgrund der UAW. Nicht gemeint sind eine ambulante Behandlung, Überwachung oder Diagnostik.)

- führt zu einer bleibenden oder schwerwiegenden Behinderung/Invalidität

- führt zu einer kongenitalen Anomalie bzw. einem Geburtsfehler

- ist ein medizinisch bedeutsames Ereignis wie z. B. die vermutete Übertragung eines Infektionserregers, eine Inhibitorentwicklung, ein thromboembolisches Ereignis oder eine andere Reaktion, die beschleunigt gemeldet werden sollte, auch wenn sie nicht sofort eines der oben genannten Kriterien erfüllt (z.B. Behandlung auf einer Intensivstation oder zu Hause wegen allergischem Bronchospasmus, Blutdyskrasie oder Krämpfen, auch wenn keine stationäre Aufnahme erfolgt oder es nicht zu Abhängigkeit oder Missbrauch käme).

11.3 Weitere relevante Informationen zur Arzneimittelsicherheit

Alle sicherheitsrelevanten Informationen in Bezug auf

- Schwangerschaft und Stillzeit,

- Arzneimittelmissbrauch (dauerhafter, sporadischer oder beabsichtigter übermäßiger Gebrauch eines medizinischen Produkts, der im Widerspruch zur Fachinformation oder anerkannten medizinischen Praxis steht),

- Fehlgebrauch (Situationen, in denen das Arzneimittel absichtlich oder unabsichtlich nicht im Einklang mit den Angaben in der Fachinformation oder des anerkannten ärztlichen Gebrauchs angewendet wurde),

- Überdosis (Verabreichung, die einzeln oder kumulativ die in der Fachinformation angegebene empfohlene Dosis überschreitet. Eine klinische Bewertung sollte immer erfolgen),

- Medikationsfehler (Verordnungs-, Anwendungs- oder Abgabefehler),

- Interaktionen mit anderen Arzneimitteln oder Medizinprodukten,

- berufliche Exposition

im Zusammenhang mit der Gabe von Nuwiq,Octanate oder Wilate auch wenn keine Nebenwirkung aufgetreten ist.


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11.4 Melden von Nebenwirkungen und anderen Sicherheitsinformationen

Alle vermuteten Nebenwirkungen und andere Sicherheitsinformationen im Zusammenhang mit der Verabreichung von Nuwiq, Octanate oder Wilate müssen Octapharma unter Verwendung des UAW-Meldebogens mitgeteilt werden. Patienten, die eine Heimselbstbehandlung mit Nuwiq, Octanate oder Wilate durchführen, werden zu Beginn der Beobachtungsstudie instruiert, den behandelnden Arzt sofort über alle Nebenwirkungen oder andere sicherheitsrelevante Informationen in Kenntnis zu setzen. Der behandelnde Arzt soll den ursächlichen Zusammenhang der UAWs beurteilen und Nebenwirkungen sowie andere Sicherheitsinformationen melden. Bei Verwendung der Papierdokumentation müssen Nebenwirkungen sofort nach Bekanntwerden (innerhalb von 24 Stunden) per Fax (02173/917 111) oder E-Mail ([email protected]) an die Arzneimittelsicherheit der Octapharma GmbH gemeldet werden. Zentren die das elektronische System nutzen, geben die Meldung direkt in das eCRF ein, das automatisch eine entsprechende Meldung an die Octapharma GmbH generiert. Weitere Informationen zu möglichen UAWs und anderen Sicherheitsinformationen sind in der Fachinformation enthalten.

Die Kontaktdaten des Stufenplanbeauftragten (StpB) bzw. seines Vertreters lauten:

Tel.: 02173 / 917 225 Tel.: 02173 / 917 209 Fax : 02173 / 917 111 Fax : 02173 / 917 111

Der Originalbogen ist spätestens mit der nächsten Behandlungsdokumentation nachzureichen.

11. Pläne zur Verbreitung und Kommunikation der Studienergebnisse

Über die gesamte Laufzeit der NIS werden alle relevanten Daten der Zwischen- und Endergebnisse in den jeweiligen Periodic Safety Update Reports (PSUR) den zuständigen Behörden offengelegt. Zwischenauswertungen (s. auch 6.) werden zur Publikation von vorläufigen Ergebnissen in Postern auf Kongressen verwendet. Der Abschlussbericht wird innerhalb eines Jahres nach Abschluss der Datenerfassung vom Sponsor erstellt. Dieser Bericht wird dem PEI als zuständige Bundesoberbehörde in Deutschland übermittelt. Auf Basis dieses Berichtes ist eine Publikation in einem wissenschaftlichen Fachorgan geplant. Alle Veröffentlichungen werden mit dem wissenschaftlichen Leiter zuvor abgestimmt.

Informationen zu dieser NIS sind auch in der ISRCTN-Datenbank (www.controlled-trials.com).


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12. Referenzen

1. Gringeri A, Lundin B, Mackensen SV, Mantovani L, Mannucci PM. A Randomized Clinical Trial of Prophylaxis in Children with Hemophilia A (the ESPRIT Study). Journal of thrombosis and haemostasis. JTH 2011 Jan 21;9:700-10.

2. Manco-Johnson MJ, Abshire TC, Shapiro AD, Riske B, Hacker MR, Kilcoyne R, et al. Prophylaxis versus episodic treatment to prevent joint disease in boys with severe hemophilia. N Engl J Med 2007 Aug 9;357(6):535-44.

3. den Uijl I, Mauser Bunschoten EP, Roosendaal G, Schutgens RE, Biesma DH, Grobbee DE, et al. Clinical severity of haemophilia A: does the classification of the 1950s still stand? Haemophilia. The official journal of the World Federation of Hemophilia 2011 May 5;DOI: 10.1111/j.1365-2516.2011.02539.x.

4. Siegmund B, Richter H, Pollmann H. Hämophilie-A-Therapie bei Erwachsenen. Situationsbericht aus einem Hämophilie-Behandlungszentrum. Hämostaseologie 2010 Nov 2;30(41):S32-S34.

5. Sandberg H, Kannicht C, Stenlund P, Dadaian M, Oswaldsson U, Cordula C, et al. Functional characteristics of the novel, human-derived recombinant FVIII protein product, human-cl rhFVIII. Thromb Res 2012 Nov;130(5):808-17.

6. Kannicht C, Ramström M, Kohla G, Tiemeyer M, Casademunt E, Walter O, et al. Characterisation of the post-translational modifications of a novel, human cell line-derived recombinant human factor VIII. Thrombosis Research 2013;131:78-88.

7. Dasgupta S, Repesse Y, Bayry J, Navarrete AM, Wootla B, Delignat S, et al. VWF protects FVIII from endocytosis by dendritic cells and subsequent presentation to immune effectors. Blood 2007 Jan 15;109(2):610-2.

8. Kessler C, Oldenburg J, Ettingshausen CE, Tiede A, Khair K, Negrier C, et al. Spotlight on the human factor: building a foundation for the future of haemophilia A management: Report from a symposium on human recombinant FVIII at the World Federation of Hemophilia World Congress, Melbourne, Australia on 12 May 2014. Haemophilia 2015 Jan;21 Suppl 1:1-12.

9. Valentino LA, Negrier C, Kohla G et al. The first recombinant FVIII produced in human cells - an update on its clinical development program. Haemophilia 2014;20:DOI: 10.1111/hae.12322.


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10. EMA/CHMP/BPWP/1619/1999 rev. 1. Guideline on core SmPC for human

plasma derived and recombinant coagulation factor VIII products. 24 May 2012

11 . Lundin B, Ljung R, Pettersson H. MRI scores of ankle joints in children with haemophilia-comparison with clinical data. Haemophilia 2005;11:116-122.

12. Collins PW, Blanchette VS, Fischer K et al. Break-through bleeding in relation to predicted factor VIII levels in patients receiving prophylactic treatment for severe hemophilia A. J.Thromb.Haemost. 2009;7:413-420.

13. Björkman S, Folkesson A, Jönsson S. Pharmacokinetics and dose requirements of factor VIII over the age range 3-74 years: A population analysis based on 50 patients with long-term prophylactic treatment for haemophilia A. European Journal of Clinical Pharmacology 2009;65:989-998.

14. Sørensen B, Auerswald G, Benson G et al. Rationale for individualizing haemophilia care. Blood coagulation & fibrinolysis: an international journal in haemostasis and thrombosis 2014DOI:10.1097/MBC.0000000000000225.

15. smart medicationTM 2010 – www.smart-medication.de

14. Anhang

Anhang 1. Liste eigenständiger Dokumente

Liste der eigenständigen Dokumente

Nr. Dokument Kurzbezeichnung Datum Titel

1 Freigabe_NIS-Previq 007/2017 Freigabe_Beobachtungsplan NIS_Previq GENA-100

2 RA_NIS-Previq 02/2015 Rechtliche Aspekte Deutschland

3 PI_NIS-Previq 06/2017 Patienteninformation/ Einwilligungserklärung

4 Merkblatt_NIS-Previq 06/2017 Patientenmerkblatt/ Heimselbstbehandlung

5 FI Nuwiq 11/2015 Fachinformation Nuwiq

6 CRF_NIS-Previq 06/2017 CRF

Anhang 2. Weitere Anlagen

Nicht zutreffend

Documents

BEOBACHTUNGSPLAN EINER NICHT-INTERVENTIONELLEN STUDIE