BENZODIAZEPINE USE AND RISK

OF ALZHEIMER’S DISEASE:

CASE-CONTROL STUDY

Kelompok 5

Kelas A

Anggota Kelompok :

Prima Ramadhani 1111011003

Devona Olivia 1111012008

Putri Wahyuni 1111012029

Firstya Virginellisa 1111012086

Elfatesa 1111013002

Fitri Afnilia Lubis 1111013056

PENDAHULUAN

Gila (hilang akal) merupakan suatu penyebab

utama dari ketergantungan obat dan menjadi

masalah masyarakat utama yang mempengaruhi

sekitar 36 juta orang.

Beberapa studi telah menunjukkan bahwa

penggunaan benzodiazepine

bisa menjadi salah satu penyebabnya

BENZODIAZE

PAM Obat untuk mengatasi

kegelisahan dan insomia

Banyak digunakan oleh pasien yang sudah lanjut

usia ( tua)

• Salah satu efek buruk dari benzodiazepin ini adalah gangguan pada memori, namun resiko hilang akal (kegilaan) masih menjadi permasalah yang didiskusikan.

• Untuk itu dilakukan penelitian tentang hubungan antara penggunaan benzodiazepin dengan penyakit alzhiemer.

METODE

Case control study dilakukan pada orang usia lanjut (>66 tahun) di Provinsi Quebec, Canada dan juga anggota public drug plan dari 1 Januari 2000 –

31 Desember 2009

Sumber data untuk studi ini terdiri dari resep, dan rekam layanan medis yang tercatat dalam database klaim administratif (RAMQ)

Sumber populasi termasuk sampel acak dari 38.741 orang dengan

diagnosis atau pengobatan (seperti inhibor kolinesterase atau berupa memantine) terkait dengan kasus demensia dan 86.259 orang tanpa

kondisi ini sebagai kontrol

Orang yang memenuhi syarat untuk dimasukkan sebagai kasus dalam studi ini yaitu jika memenuhi kriteria :

Diagnosis pertama (indeks tanggal) penyakit Alzheimer { (ICD-9) International Classification Disease, ninth version}, tercatat selama periode studi tanpa catatan tentang jenis lain demensia pada tanggal indeks atau sebelumnya

Tidak menerima pengobatan anti demensia sebelum tanggal indeks, dan setidaknya 6 tahun pemaparan sebelum tanggal indeks

Masing-masing orang dengan kasus demensia dibagi atas kelompok umur (70-74, 75-79, 80-84 dan >85 ) dan jenis kelamin , serta durasi pemaparan yang mencapai (6 ,7 ,8, 9 atau 10 tahun ) di indeks tanggal dengan empat kontrol

menggunakan strategi penanggulangan kepadatan suatu sampel

Penggunaan benzodiazepin dinilai dengan catatan klaim dispensasi pada database RAMQ

Benzodiazepin termasuk kedalam daftar RAMQ obat-obat yang mesti diganti selama periode studi

Pemaparan yang dimulai kurang dari lima tahun sebelum indeks tanggal tidak dianggap karena dapat memberikan kausalitas bias.Oleh karena itu, paparan dipastikan dalam waktu mulai dari maksimum 5 hingga 10 tahun ( durasi tindak lanjut ) sebelum indeks tanggal

Pemaparan dapat dibagi

berdasarkan 3 kriteria

Pernah digunakan ; sekurang-kurangnya satu klaim terhadap benzodiazepin selama rentang

waktu yang telah dijelaskan

Dosis kumulatif ; 3 pertimbangan kategori dosis kumulatif

• 1-90 PDDs : pemaparan kumulatif < 3 bulan • 91 – 180 PDDs : 3-6 bulan

• >180 PDDs : > 6 bulan (pemakaian jangka panjang)

Waktu paruh eliminasi obat : people were categorised as users of short (<20 hours) or long acting benzodiazepines

PDDs = Prescribed Daily Doses

• Hal-hal yang berpotensi mengacaukan hasil pemeriksaan :

– Tekanan darah (Penggunaan obat anti hipertensi)

– Infarksi miokardial

– Stroke

– Penggunaan platelet inhibitor atau antikoagulan oral

– Hiperkolesterolemia

– Diabetes melitus

– Anxiety, depresi dan insomnia

Karakteristik kasus dan kontrol dinyatakan dalam angka dan persentasi

Hubungan antara penyakit alzheimer dan paparan benzodiazepin dinilai dengan analisis regresi logistik multivariabel kondisional

Penyakit alzheimer merupakan variabel dependent sedangkan penggunaan benzodiazepin merupakan variabel independent

Analisis dilakukan dengan SAS Statistical Package, semua nilai P yang dilaporkan merupakan two tailed, dimana P <0,05 mendefinisikan

signifikansi

Model 1 : apabila tampak korelasi kuat pemaparan benzodiazepin dengan

resiko alzheimer Model 2 : apabila tidak terlihat efek dari pemaparan benzodiazepin

Untuk menguji efek signifikan modifikasi, digunakan kemungkinan uji rasio kontras model utama

HASIL

STUDI POPULASI

• 1796 orang yang menderita penyakit alzheimer

• 7184 orang kontrol

• Kedua grup dicocokan dan ditindaklanjuti sampai sekurang-kurangnya 6 tahun sebelum data indeks

ANALISIS UTAMA

Selama periode studi,

• 894 orang (49,8%)

Alzheimer’s disease

• 2873 orang (40,0%)

kontrol

• telah menggunakan benzodiazepine.

treatment masih aktif pada hari

diagnosis dementia pada

64.8% kasus alzheimer dan 60.6% kontrol

Penggunaan benzodiazepam yang berlebihan tergantung pada produk, memperhatikan kerja singkat (32.6% v 27.8%) dan waktu paruh lama (17.2% v

12.2 %)

Penggunaan jangka panjang (>180 PDDs atau paparan komulative lebih dari 6 bulan) ditandai lebih umum terjadi pada penyakit alzheimer (32.9%) daripada

kontrol (21.8%)

Paparan komulatif dari 6 bulan atau kurang ( < 180 menentukan dosis harian (PDDs) tidak banyak berbeda anta kedua grup

Sejarah infraksi miokardia lebih umum terjadi pada alzheimer disease daripada kontrol (3.4% v 4.6%)

Berbeda dengan stroke yang umum pada kontrol daripada alzheimer (7% v 5.8%)

Hiperkolesterolemia ( 20.9% v 16.5%)

Anxietas (21.4% v 15.1%)

`

Hubungan benzodiazepam dengan penyakit alzheimer lebih kuat untuk long acting (1.70, 1.46 – 1.98) daripada short acting (1.43, 1.27 – 1.61)

Untk penggunaan lama, resiko menungkap dengan paparan komulatif

1.32 (1.01 – 1.74) untuk 3 – 6 bulan 91-180 PDDs

1.84 (1.62 – 2.08 ) untuk lebih dari 6 bulan > 180

Tidak ada perbedaan ditemukan pada paparan lebih dari 3 bulan 1-90 PDDs (1.09, 0.92 – 1.28)

Penggunaan benzodiazepam secara signifikan berhubungan dengan peningkatan resiko alzheimer 1.51 (95% interval pasti 1.36-1.69)

ANALISIS SENSITIVITAS

Hubungan antara benzodiazepine dan penyakit alzheimer yang tinggal tidak dapat diubah, bagaimanapun klasifikasi paparan tersebut.

• Rentang ratio :

• 1.50 (95% interval pasti 1.35-1.68) untuk pertama penggunaan

• 1.11 (0.94 – 1.30) untuk lebih dari 3 bulan penggunaan

• 1.56 (1.21 – 2.01) untuk 3-6 bulan penggunaan

• 1.79 (1.58 – 2.04) untuk lebih dari 6 bulan paparan.

Perlu adanya penyesuaian lanjutan terhadap anxietas, depresi dan insomnia tidak dapat merubah kesimpulan

DISCUSSION

8980 orang tua yang tinggal di suatu komunitas di Quebec

Peningkatan terkena alzheimer sebesar 43 %-51 %

Disebabkan penggunaan benzodiazepin di masa lalu (terutama penggunaan jangka panjang)

Hubungan dengan Penelitian Lain

• Penelitian terbaru menunjukkan kesamaan 50 % dari peningkatan resiko dengan penggunaan benzodiazepine selama 15 tahun (rata-rata 6,2 tahun)

• Penelitian lain menemukan hubungan yang positif, meskipun ada kekurangan yang berarti karena terbatasnya ukuran sample.

• Pada pekerjaan awal diamati efek protektif paradoks dari benzodiazepine yang dapat menjelaskan misklasifikasi dari penggunaan masa lalu sebagai bagian dari grup referensi

Strengths and limitations

Penelitian ini dirancang untuk mengurangi penyebab dan memberikan

argumen tambahan tentang penggunaan benzodiazepin dengan penyakit

Alzheimer seperti hubungan antara dosis dan efek.

Pertama, terapi dengan benzodiazepin dimulai lebih dari 5 tahun sebelum

diagnosa penyakit alzheimer.

Terapi ini dimulai karena adanya gejala awal seperti kecemasan, depresi, dan

insomnia atau gejala yang lebih signifikan lainnya.

Demikian juga, kesalahan pencatatan tanggal timbul sebenarnya penyakit alzheimer dengan tanggal pencatatan yang dilakukan oleh dokter

Kesalahan klasifikasi mungkin saja terjadi, karena diagnosisi yang selalu dibuat oleh dokter (Dokter umum, ahli saraf, internis atau geriatrician)

Keterbatasan penelitian ini adalah pengumpulan data yang dilakukan berdasarkan data base yang ada tanpa langsung kepada pasien

Populasi dari penelitian ini adalah masyarakat di Quebec yang telah berusia lanjut

Hal ini mungkin terjadi karena adanya kesalahan klasifikasi dari beberapa orang ataupun keterlambatan diagnosis penyakit Alzheimer

Dalam penelitian ini, 72% pasien dengan penyakit alzheimer mengalami kambuhan penyakit

Selanjutnya, pemeliharaan setelah terapi pengobatan selama 6 bulan membutuhkan laporan mngenai membaik atau memburuknya perkembangan penyakit

Di Quebec, terapi dengan cholinesterase inhibitor akan diganti bila pasien memiliki score dengan rentang 10 dan 26.

Dalam sampel penelitian ini, ditemukan pasien yang mengalami kecemasan sebesar 21,4%, dan depresi sebesar 2,9%

Gejala Neuropsikiatri seperti kecemasan, depresi, dan gangguan tidur tidak dilaporkan jika dokter tidak menganggap itu sebagai diagnosis utama

Dalam penelitian ini, ditemukan bahwa pengobatan penyakit hanya difokuskan untuk perwatan jangka panjang tanpa didukung dengan kepatuhan pasien mengkonsumsi

obat

Terapi dengan Benzodiazepin dilakukan selama 6 bulan. Peneliti membandingkan mulai peggunaan Benzodiazepin dengan lamanya pasien mengkonsumsi Benzodiazepin

Hal ini juga terjadi pada penggunaan Benzodiazepin

Dalam sampel penelitian ini, ditemukan pasien yang mengalami kecemasan sebesar 21,4%, dan depresi sebesar 2,9%

Jadi, dapat disimpulkan kecemasan dan gangguan tidur merupakan dua indikasi utama untuk Benzodiazepin

Mengkonsumsi alkohol dan merokok terkait dengan penggunaan Benzodiazepin tietapi tidak terlalu prioritas terhadap Alzheimer

Dari data yang ada, tidak berisi informasi tentang status sosial ekonomi, tingkat pendidikan, kebiasaan merokok, atau mengkonsumsi alkohol

Biological Plausibility Benzodiazepine mempengaruhi kerusakan non-amnestic

dan amnestic kognitif ringan

Alzheimer Penurunan regulasi pada binding receptor dan menurunkan jumlah

receptor yang berhubungan dengan cognitive decline

Cronic adm. Benzodiazepine

Dapat dilakukan pendekatan dengan hewan eksperimental untuk mengidentifikasi

kemungkinan mekanisme biologi

Implications for clinical practice and public health

Benzodiazepin adalah obat untuk mengatasi gangguan kecemasan dan insomnia sementara.

Perawatan menggunakan benzodiazepin harus dalam durasi pendek (<3 bulan).

Penelitian memperkuat kecurigaan peningkatan risiko Alzheimer Jenis demensia di kalangan pengguna benzodiazepine, khususnya pengguna jangka panjang.

Hasil penelitian ini sangat penting bagi kesehatan masyarakat, terutama mengingat prevalensi dan kronisitas.

Penggunaan benzodiazepine pada orang tua dan tinggi dan meningkat kejadian demensia di negara-negara maju.

Risiko meningkat 43-51% pada pengguna.

Hati-hati mengevaluasi indikasi untuk penggunaan obat golongan ini.

• Sampai saat ini, tidak ada pengobatan atau pencegahan yang telah terbukti efektif dalam penyakit Alzheimer.

• Untuk alasan ini, mencari faktor risiko yang dapat memicu penyakit Alzheimer harus diutamakan untuk menghindari nya.

• Penggunaan jangka panjang benzodiazepin dan obat-obatan yang terkait (seperti anxiolytics lain dan hipnotik) bisa menjadi kandidat karena hubungan mereka dengan penyakit Alzheimer.

• Dampak lain yang diduga adalah konsekuensi seperti patah tulang yang berhubungan dengan jatuh, harus serius dipertimbangkan dalam pemberian resep.

• Sekarang penting untuk dokter menyeimbangkan manfaat dan risiko ketika memulai atau memperbarui pengobatan dengan benzodiazepin dan produk-produk terkait pada pasien yang lebih tua.

Unanswered questions and future research

Hewan percobaan atau model seluler

yang diperlukan untuk membantu dalam mengidentifikasi

kemungkinan mekanisme biologi

yang menghubungkan benzodiazepin dengan

risiko penyakit Alzheimer.

Studi berdasarkan pada panjang tindak

lanjut, (setidaknya 20-30 tahun) akan

memungkinkan untuk mengevaluasi risiko penggunaan jangka

panjang benzodiazepin pada orang dewasa yang

lebih muda.

Lebih baik menilai tepat peran

kecemasan, gangguan tidur, dan depresi

sebagai putatif awal faktor risiko demensia

di masa depan.