BENZODIAZEPIN

 Kuliah Psikofarmakologi IVProf. dr. A. Jayalangkara Tanra, PhD., SpKJ(K)

Obat-obat benzodiazepin memiliki komponen anxiolitik, sedatif, anti kejang, dan pelemas otot, yang sering digunakan dalam praktek klinis.

Awal diperkenalkan pada tahun 1960 benzodiazepin digunakan sebagai obat untuk anxietas dan insomnia menggantikan bromida (awal abad 20), ethanol, paraldehida, dan chlorhidrat (1940), barbiturat dan meprobamat (1950).

Benzodiazepin merupakan golongan obat-obat sedatif-hipnotik, yang bekerja menekan SSP, dimana dosis rendah menimbulkan efek anxiolitik dan dosis tinggi akan menginduksi kantuk.

Beberapa keuntungan benzodiazepin dibanding obat-obat sedatif-hipnotik sebelumnya :1. Margin dosis yang jauh lebih besar antara

efek anxiolitik dan sedasi2. Kecenderungan toleransi dan dependensi

lebih sedikit3. Potensi penyalahgunaan lebih kecil4. Rasio median dosis letal terhadap median

dosis efektif lebih besarPenggunaan benzodiazepin mengalami

penurunan dalam 20 tahun terakhir meskipun memiliki manfaat yang sangat besar, diakibatkan oleh kekhawatiran akan adiksi, dependensi, dan penyalahgunaan, terutama pada obat-obat benzodiazepin kerja pendek potensi tinggi.

Ketergantungan dan kesulitan penghentian benzodiazepin dapat terjadi meskipun digunakan pada dosis terapeutik dalam penggunaan jangka panjang (6 bulan), dan lebih cepat pada benzodiazepin short-acting potensi tinggi alprazolam dan lorazepam

Benzodiazepin, seperti halnya hipnotik-sedatif lama, merupakan depresan SSP, dengan efek anxiolitik pada dosis rendah dan efek hipnotik-sedatif (misalnya menginduksi ngantuk atau tidur) pada dosis yang lebih tinggi.

Benzodiazepin juga berguna dalam psikiatrik untuk gangguan panik, fobia, dan agitasi yang berhubungan dengan gangguan bipolar I.

Penggunaan Rasional Benzodiazepin didasarkan pada :

Adanya tanda2 berespon terhadap benzodiazepinPenggunaan terapi nonfarmakologik yg sesuai dgn

indikasiPenilaian perkiraan durasi pengobatan Pertimbangan faktor untung-rugi terkait dengan

pengobatan benzodiazepin untuk pasien secara individu.

Pengawasan dosis untuk mengoptimalkan efek terapeutik dan meminimalkan efek samping (misal: ngantuk)

Memonitor penyalahgunaanPenurunan dosis bertahap setelah percobaan

yang sesuai untuk menetapkan kebutuhan pengobatan lebih lanjut.

Pertimbangan ulang sebagai pilihan diagnosis dan pengobatan jika pasien berespon buruk, jika diperlukan pengobatan lebih lama, atau jika dosis lebih tinggi daripada dosis perkiraan yang dibutuhkan.

SUSUNAN KIMIA

Inti benzodiazepin terdiri dari cincin benzena yang bergabung menjadi cincin diazepin segi tujuh. Semua benzodiazepin yang penting secara klinis juga memiliki cincin benzena kedua yang terlekat pada atom karbon di posisi 5 pada cincin diazepin.

FARMAKOLOGIFARMAKOKINETIKKecuali clorazepate (Tranxene), semua benzodiazepin

diabsorpsi secara lengkap dalam bentuk tidak berubah dari saluran gastrointestinal (GI).

Onset efek yg cepat penting bagi pasien yang menggunakan dosis tunggal benzodiazepin untuk menenangkan suatu episode ledakan kecemasan atau untuk menidurkan dengan cepat.

Onset efek yang cepat dari obat sebagian disebabkan oleh solubilitas dalam lemaknya yang tinggi (lima kali lipat)

Rentang waktu untuk mencapai kadar puncak plasma adalah 1 – 3 jam, prazepam (Centrax) memerlukan sampai 6 jam. Juga terjadi kadar puncak plasma sekunder pada 6 – 10 jam karena resirkulasi enterohepatik.

METABOLISMEBenzodiazepin dimetabolisme oleh

mikrosom hati membentuk demetil, hidroksil, dan produk oksida lainnya yang aktif secara farmakologik (kecuali lorazepam, oxazepam, dan temazepam).

Metabolit ini berkonyugasi dengan asam glukoronat. Glukoronid yang dihasilkan tidak aktif, zat ini lebih larut dalam air daripada komponen asalnya. Zat ini diekskresi dalam urine.

Lorazepam, oxazepam, dan temazepam dimetabolisme hanya melalui konyugasi dengan asam glukoronat tanpa langkah intermediet, tidak memiliki metabolit aktif. Efektif untuk pasien lansia dan sirosis.

Chlordiazepoxide dimetabolisme menjadi diazepam, selanjutnya menjadi desmethyldiazepam (nordiazepam), selanjutnya menjadi oxazepam, akhirnya menjadi bentuk glukoronida.

Diazepam, clorazepate, prazepam, dan halazepam (Paxipam) dimetabolisme pertama kali menjadi desmehyldiazepam dan selanjutnya mengikuti jalur yang sama dengan chlordiazepoxide.

TABEL 7. BENZODIAZEPIN TERSEDIA

Available Preparation

Oral Dosage Equivalency (mg)

Onset after Oral Dosage

Distribution Half-Life

Elimination Half-Life (Hour)

Alprazolam (Xanax)

0.5 Intermediate Intermediate 6 – 20

Chlordiazepoxide (Librium and generics)

10.0 Intermediate Slow 30 – 100

Clonazepam (Klonopin)

0.25 Intermediate Intermediate 18 – 50

Clorazepate (Tranxene)

7.5 Rapid Rapid 30 – 100

Diazepam (Valium and generics)

5.0 Rapid Rapid 30 – 100

Estazolam (ProSom)

2.0 Intermediate Intermediate 10 – 24

Flurazepam (Dalmane)

30.0 Rapid-Intermediate

Rapid 50 – 160

Tabel Benzodiazepin Tersedia (Lanjutan )….

Available Preparation

Oral Dosage Equivalency (mg)

Onset after Oral Dosage

Distribution Half-Life

Elimination Half-Life (Hour)

Lorazepam (Ativan and generics)

1.0 Intermediate Intermediate 10 – 20

Midazolam (Versed)

-- Intermediate Rapid 2 – 3

Oxazepam (Serax)

15.0 Intermediate-Slow

Intermediate 8 – 12

Quazepam (Doral)

15.0 Rapid-Intermediate

Intermediate 50 – 160

Temazepam (Restoril)

30.0 Intermediate Rapid 8 – 20

Triazolam (Halcion)

0.25 Intermediate Rapid 1.5 - 5

EFEK DURASIUntuk benzodiazepin, data waktu paruh yang

simpel dapat menyesatkan, berkenaan dengan durasi efek klinik.

Kemanjuran klinik setidaknya bergantung kepada terdapatnya konsentrasi efektif minimum di dalam darah, yang direfleksikan oleh level perfusi jaringan yang baik seperti yang ada di dalam otak.

Setelah pemberian dosis tunggal, level tersebut dapat menurun sampai konsentrasi yang tidak efektif, baik dengan cara (a) didistribusikan kedalam jaringan perifer, seperti lemak; atau (b) inaktivasi atau eliminasi metabolik dari seluruh tubuh

TABEL 2RELEVANSI KLINIK DARI FARMAKOKINETIK BENZODIAZEPIN

SITUASI DIMANA DOSIS TUNGGAL PENTING

Pengobatan Insomnia (satu malam)

Tidur dalam perjalanan yang melintasi zona waktu

Terapi darurat terhadap anxietas atau agitasi akut

Sedasi darurat terhadap pasien dengan psikosis akut

Status epilepsi

Sedasi preoperatif

Induksi anestesi

SITUASI DIMANA DOSIS MULTIPEL PENTING

Terapi anxietas jangka panjang

Terapi tiap malam terhadap insomnia

Penggunaan jangka menengah dengan antidepresan (tambahan)

TABEL 6KEPENTINGAN KLINIS WAKTU PARUH ELIMINASI PANJANG VS PENDEK DENGAN DOSIS BERULANG

Waktu Paruh Panjang Waktu Paruh Pendek

Keuntungan Kelemahan Keuntungan Kelemahan

Kurang pengulangan dosis

Terjadi akumulasi (masalah pada ps geriatrik)

Tdk tjd akumulasi Pemberian dosis perlu berulang

Tidak terjadi rebound anxietas atau insomnia

Risiko yang lebih besar untuk terjadinya sedasi lama dan (hingga keesokan hari atau setelah insomnia)

Kurang rasa kantuk setelah penggunaan berulang pada malam hari

Rebound insomnia (khususnya stelah penggunaan zat potensi tinggi setelah beberapa malam berturut-turut)

Gejala withdrawal tidak berat

Interdose rebound anxiety and early morning anxiety (dengan zat potensi tinggi)

FARMAKODINAMIKBenzodiazepin berikatan dgn tempat

spesifik pada reseptor GABA A menyebabkan peningkatan afinitas reseptor GABA A thd benzodiazepin aktivasi saluran ion Cl- lebih banyak masuk neuron.

Riset neurologi dasar telah menemukan bukti-bukti adanya 2 subtipe reseptor benzodiazepin (BZ) dalam SSP (disebut reseptor omega), reseptor BZ1 (omega 1) dan reseptor BZ2 (omega 2). Reseptor BZ1 terlibat dalam perantara tidur. Reseptor BZ2 terlibat dalam pengendalian kognitif, daya ingat, dan motorik.

Quazepam, halazepam spesifik untuk reseptor BZ1 dibandingkan BZ2.

Reseptor GABAA adalah tempat utama terjadinya efek, bukan saja bagi benzodiazepin, tetapi juga bagi barbiturat dan sebagian dari efek intoksikasi ethanol.

Reseptor GABAA terdiri dari beberapa subunit yang beragam: 2 alfa , 2 beta, dan 1 gamma, 1 delta. Hanya GABAA yang mengandung subunit gamma yang bisa bereaksi dengan benzodiazepin.

Penelitian pada hewan sifat ‘anxiolytic’ bz melalui efek ‘inhibitory actions’ pada neuron yang terdapat di sistem limbik, termasuk amigdala, dan pada serotonergic (5-HT) dan neuron noradrenergic dalam batang otak. Efek antikonvulsi benzodiazepin bisa mewakili aktivitas pada neuron kortikal.

INDIKASI TERAPETIKKecemasan : gangguan kecemasan umum memerlukan

terapi pemeliharaan dengan benzodiazepinInsomnia : Flurazepam (waktu paruh terpanjang),

temazepam (Restoril), quazepam, estazolam, dan triazolam (waktu paruh terpendek) sebagai hipnotik.

Depresi : Alprazolam, memiliki efek antidepressan yang sama dengan obat trisiklik, tidak efektif pada pasien rawat inap dengan depresi berat.

Gangguan Panik dan Fobia sosial : Alprazolam dan clonazepam, dosis sama dengan pada depresi.

Gangguan Bipolar I : Clonazepam, efektif pada episode manik dan sebagai tambahan terapi lithium (Eskalith). Alprazolam terapi lini II

Akathisia : Benzodiazepin efektif dalam beberapa kasusIndikasi psikiatrik lain : Chlordiazepoxide untuk gejala

putus alkohol. Lorazepam IM untuk agitasi akibat zat dan agitasi psikotik di UGD, dan untuk katatonia.

TOLERANSI, KETERGANTUNGAN, PUTUS OBAT

Benzodiazepin jika digunakan untuk periode waktu singkat (1-2 mgg) dgn dosis sedang, tidak menimbulkan toleransi, ketergantungan, putus obat yang bermakna (kecuali triazolam).

Terdapat toleransi silang diantara kelas obat antiansietas (kecuali buspirone).

Timbulnya gejala putus obat disebut sindroma penghentian obat (discontinuation syndrome), tergantung pada : lama penggunaan, dosis, kecepatan dosis obat diturunkan, dan waktu paruh senyawa.

Bz dgn waktu paruh plg pendek paling parah, gejalanya : depresi, paranoia, delirium, dan kejang.

EFEK SAMPING

Paling sering : mengantuk (10 % pasien), siang hari setelah minum obat malam sebelumnya.

Rasa pusing (< 1 %), ataksia (< 2 %) jatuh fraktur panggul (pasien lansia).

Terjadi jika digunakan bersama-sama alkohol rasa kantuk, disinhibisi, depresi pernapasan.

Jarang : defisit kognitif yang ringan, mengganggu prestasi kerja pasien

Amnesia retrograd : benzodiazepin potensi tinggi.

Reaksi alergi : jarang, bercak makulopapular dan rasa gatal diseluruh tubuh.

PERHATIAN

Gejala intoksikasi benzodiazepin : konfusi, bicara cadel, ataksia, mengantuk, dispnea, dan hiporefleksia. Khususnya pasien dengan penyakit hati, lansia (dosis berulang/dosis tinggi)

Gangguan pernapasan : pasien dengan paru-paru obstruktif kronis dan apnea tidur.

Benzodiazepin bersifat teratogenik : selama hamil dilarang, pada trimester 3 dapat menyebabkan gejala putus obat pada neonatus. Disekresikan melalui kelenjar susu : dispnea, bradikardia, dan mengantuk pada bayi yang disusui.

TABEL 3GEJALA PUTUS YANG SERING TERLIHAT (SINDROMA PUTUS

BENZODIAZEPIN)

Tabel dari P P Roy-Byme, D Hommer: Benzodiazepine withdrawal: Overview and implication for the treatment of anxiety. Am J Med 84:1041, 1988.

Kecemasan Pening

Iritabilitas Gangguan Konsentrasi

Insomnia Mual, hilang nafsu makan

Kelelahan Depresi yang terlihat

Nyeri Kepala Depersonalisasi, derealisasi

Kedutan atau Nyeri Otot Peningkatan persepsi sensorik (bau, lihat, kecap, raba)

Tremor, gemetar Persepsi atau sensasi gerakan yang abnormal

Berkeringat Gejala kemungkinan mencerminkan putus, bukannya eksaserbasi atau kembalinya kecemasan awal

OVERDOSISOverdosis benzodiazepin sendiri dapat

berakhir baik. Benzodiazepin dengan obat lain, seperti

alkohol, antipsikotik, dan antidepresan menyebabkan depresi pernapasan, koma, kejang, dan kematian kemungkinan terjadi.

Terapi overdosis benzodiazepin adalah Flumazenil (Romazicon).

INTERAKSI OBATBenzodiazepin berinteraksi dengan obat lain Merokok dapat meningkatkan metabolisme

benzodiazepin.Benzodiazepin dapat meningkatkan kadar

plasma phenytoin (Dilantin) dan digoksin (Lanoxin).

Semua benzodiazepin memiliki efek SSP aditif dengan obat sedatif lain.

Ataksia dan disartria kemungkinan terjadi jika lithium, antipsikotik, dan clonazepam dikombinasikan.

TABEL 4 INTERAKSI BENZODIAZEPIN DENGAN OBAT LAIN

Menurunkan absorpsi

Antasida

Meningkatkan depresi sistem saraf pusat

Antihistamin

Barbiturat dan obat yang kerjanya mirip

Antidepresan siklik

Etanol

Meningkatkan kadar benzodiazepin (berkompetisi dengan enzim mikrosomal; kemungkinan sedikit atau tanpa efek pada lorazepam, oxazepam, temazepan)

Cimetidine

Disulfiram

Erythromicyn

Estrogen

Fluexetin

Isoniazid

Menurunkan kadar benzodiazepin

Carbamazepin (kemungkinan antikonvulsan lain)

Tabel dari G W Arana: S E Hayman: Handbook of Psychiatric Drug Therapy, ed 2, hal 159. Litlle, Brown, Boston, 1991.

GANGGUAN LABORATORIUMBenzodiazepin diketahui tidak

menyebabkan gangguan laboratorium.

Keputusan pengobatan pasien cemas dengan benzodiazepin harus dipertimbangkan dengan cermat. Penyebab medis (disfungsi tiroid, kafeinisme, dan medikasi) harus disingkirkan.

Mulai dari dosis rendah, pasien diberitahu sifat sedatif obat, kemungkinan penyalahgunaan.

DOSIS DAN CARA PEMBERIAN

Lama terapi dipikirkan sejak awal, perlunya lanjutan terapi harus diperiksa ulang (min 1 bulan).

Beberapa benzodiazepin lebih poten dibandingkan dengan obat lain dimana satu senyawa memerlukan dosis yang relatif lebih sedikit dibanding yang lain untuk mencapai efek yang sama :Clonazepam 0,25 mg = diazepam 5 mg, jadi

clonazepam dianggap sebagai benzodiazepin potensi tinggi .

Oxazepam (Serax) memiliki equivalensi dosis kira-kira 15 mg (potensi rendah)

Alprazolam, triazolam, estazolam, dan clonazepam: paling efektif untuk depresi, gangguan bipolar I, gangguan panik dan fobia.

TABEL 5AVAILABLE ANZIOLYTIC AND HYPNOTIC PREPARATIONS

Available Preparations

Regular Oral Dosage Form (mg)

Slow – Release Form

Parental Form (mg)

Alprazolam (Xanax) 0.25, 0.5, 1.0, 2.0 (tablet)

Buspirone (BuSpar) 5, 10 (tablet)

Chlordiazepoxide Librium and others

5, 10, 25 (tablet)5, 10, 25 (capsule) 100 mg/2 mL

(ampule)

Clonazepam (Klonopin) 0.5, 1.0, 2.0 (tablet)

Clorazepate (Tranxene) and generics

3.75, 7.5, 15.0 (tablet)3.75, 7.5 (capsule)

11.25, 22.5

Diazepam (Valium and generics)

2, 5, 10 (tablet) 15 10 mg/2 mL (ampule or syringe)50 mg/10 mL (vial)

Estazolam (ProSom) 1, 2 (tablet)

Flurazepam (Dalmane) and generics

15, 30 (capsule)

Available Anxiolytic and hypnotic preparations (lanjutan)…

Available Preparations

Regular Oral Dosage Form (mg)

Slow – Release Form

Parental Form (mg)

Lorazepam (Ativan) and generics

10, 30 (capsule) 20 mg/10 mL, 40 mg/10 mL (vial)2 mg/mL, 4 mg/mL (syringe)

Midazolam (Versed) 1 mg/mL5 mg/mL (vial)

Oxazepam (Serax and generics)

15 (tablet)10, 15, 30 (capsule)

Quazepam (Doral) 7.5, 15.0 (tablet)

Temazepam (Restoril) and generics

7.5, 15, 30 (capsule)

Triazolam (Halcion) 0.125, 0.25 (tablet)

Zolpidem (Ambien) 5, 10 (tablet)

Pemberian oral

Kebanyakan benzodiazepin diabsorpsi baik jika diberikan peroral pada keadaan perut kosong, mencapai puncak level plasma dalam 1-3 jam.

Nilai onset of action setelah pemberian oral, mungkin merupakan variabel penting jika dibutuhkan sedasi darurat atau untuk individu yang sulit memulai tidur.

Obat slow acting dibutuhkan bila terjadi insomnia lanjut malam hari.

 

Pemberian SublingualBeberapa bz (bentuk nongenerik

lorazepam, alprazolam, dan triazolam) dibentuk untuk pengobatan sublingual dan oral, bz generik tidak dapat diberikan sublingual

Waktu yang dibutuhkan untuk mencapai level puncak lebih cepat dengan cara sublingual dan tidak ada perbedaan yang bermakna secara klinis dengan jalur oral.

Penggunaan sublingual pasien yg tdk dpt menelan pil atau pasien dengan perut kenyang, yang memperlambat absorpsi oral.

Pemberian IntramuskulerAbsorpsi benzodiazepin stlh inj IM

bervariasi berdasarkan jenis obat dan tempat pemberian. Obat-obat diabsorpsi lebih baik terlihat pada lorazepam, midazolam, dan mungkin diazepam.

Diabsorpsi baik bila diberikan pada otot deltoid, lokasi pemberian yang lebih baik daripada di vastus lateralis atau gluteus maximus.

Chlordiazepoxid tidak diabsorpsi baik bila diberikan secara intramuskuler tanpa memperhatikan lokasi pemberian, karena itu, chlordiazepoxide tidak dapat diberikan dengan cara ini.

Pemberian Intravena Bz pada umumnya diberikan secara IV

untuk sedasi pada preoperatif dan pada penanganan kejang. Pada praktek psikiatri, pemakaian benzodiazepin secara intravena hanya pada keadaan darurat.

Diazepam, lorazepam, atau midazolam intravena digunakan untuk mengontrol antipsikotik yang menyebabkan distonia laring bila antikolinergik gagal, dan sedasi dalam keadaan darurat pada pasien yang sangat gelisah atau delirium.

Dari ketiga obat ini, lorazepam mempunyai efek yang paling lama setelah pemberian dosis tunggal IV sebab lebih cepat dan didistribusi luas ke dalam penyimpanan lemak dibandingkan diazepam.

Bilamana benzodiazepin diberikan intravena, harus diberikan secara pelan ( lebih satu atau dua menit). Bila diberikan secara cepat, dapat menyebabkan level darah sangat tinggi, menyebabkan resiko tinggi kegagalan pernapasan.

Benzodiazepin hanya diberikan intravena bila personilnya terlatih dan terdidik untuk pasien dengan kemungkinan terjadi kegagalan pernapasan.

 

TERIMA KASIH