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30/04/2011
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BENEFICES DES MEMBRANES DE DIALYSE BIOCOMPATIBLES
DE HAUTE PERMEABILITE
C. Bachelet-Rousseau
Service de Néphrologie-Hémodialyse
CHU Brabois NANCY
INTRODUCTION
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Historique et rappels
• 2 types de dialyseurs:– À plaques : largement utilisé ds les années 80
– Capillaire : le plus fréquent actuellement
-Dialyseur à fibres creuses enroulées en spirale ds une coque cylindrique avec empotage en polyuréthane
-Fibres avec caractéristiques précises-Diamètre interne de 200 à 250 µm-Epaisseur de 5 à 50 µm-Longueur de 14 à 28 cm-De 15000 à 25000 fibres
Composition d’une membrane de dialyse
• Membrane = chaine de polymères d’origine
– Naturelle : cellulose (Cuprophane, cuprammonium)
– Origine naturelle modifiée chimiquement ou synthétiquement : cellulose modifiée (Hemophan, Diacétate, Triacétate)
– Origine synthétique à partir de l’industrie pétrochimique : membranes synthétiques (AN69, polysulfone, polyméthylmétacrylate, polyamide..)
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Caractéristiques d’un dialyseur
• Perméabilité hydraulique
• Perméabilité diffusive
• Perméabilité convective et point de coupure (cut-off)
• Capacité d’adsorption
• Biocompatibilité
• Perméabilité hydraulique : fonction de la porosité de la mb définie comme le rapport
surface totale des pores / surface totale de la mb
• Décrite par le coefficient d’ultrafiltration Kufexprimé en ml/min/mmHg
• Faible perméabilité : Kuf < 10 ml/min/mmHg
• Forte perméabilité : Kuf > 20 ml/min/mmHg
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• Perméabilité diffusive : dépend de la surface et de l’épaisseur de la mb .
• Décrite par la relationJd = f ∆C x (1-λ )² x D x P/e
• Perméabilité convective : perméabilité aux moyennes molécules, décrite par la clairance de la β2microglobuline, fonction du point de coupure (cut-off : diamètre des pores le plus large)
- faible perméabilité : Cβ2m < 10 ml/min- haute perméabilité : Cβ2m > 20 ml/min
Biocompatibilité
• Dépend d’une interaction : - entre des facteurs spécifiques au matériel : mb cellulosique vs synthétique
- des facteurs spécifiques à l’hôte : anticoagulation, stabilité hémodynamique…
Ex : patient sous IEC avec mb AN69 : réaction anaphylactoïde
Définie comme « la capacité d’un biomatériau à être utilisé avec une réponse de l’hôte appropriée dans une application spécifique…» (Eur Soc for biomaterials 1986)
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MEMBRANE ARTIFICIELLE
Activation cellulaire
directe
Adsorption protéique
Activation du complément
ADHESION CELLULAIRE
Activation de la voie de la
coagulation
MANIFESTATIONS CLINIQUES
• Activation cellulaire directe :
– PNN, lymphocytes et monocytes– PNN activés : adhérence et aggrégation (microvascularisation
pulmonaire) → neutropénie – Production de ROS – Activation monocytes et production IL1.
• Activation du complément :
– Voie alterne C5a et C3a– Maximale après 15 min de dialyse puis diminution (balance entre
production et clairance moléculaire)– Formation complexe d’attaque mbaire et lyse cellulaire.
• Activation des voies de coagulation :
– Fact Hageman et mb cellulosique
Hakim RH, NDT 2000Varela et al, Blood Purif 2001Ward RA, Sem Dial 2011
THROMBOGENESE
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• Modification du profil immunoréactif des patients traités par mb cellulosiques vs synthétiques → caractère bioincompatible.
• Gde hétérogénéité du profil immunoréactif des mb synthétiques : comparaison et explorations difficiles.
Varela et al, Blood Purif 2001
Adsorption• Phénomène de surface par lequel une molécule va se fixer
sur une surface solide (formation de liaisons covalentes).
• Dépend étroitement des propriétés physico-chimiques de la mb (composition et charge).
• Un des modes d’élimination de la β2m.
Adsorption d’une molécule sur une surface solide
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…. à ne pas confondre avec absorption !!! ……
BENEFICES DES MEMBRANES DE HAUTE PERMEABILITE
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Problématique
• Importance du caractère biocompatible : intérêt des mb synthétiques.
• Locatelli et al, KI 1996 : – Etude prospective randomisée évaluant intérêt mb
synthétiques (HP et BP) vs cellulosique sur mortalité globale
– 330 patients inclus, suivi de 24 mois– Pas de différence en terme de survie– Diminution significative du taux de β2m si HP.
HEMO STUDY : étude prospective évaluant l’effet des mb de haute et basse perméabilités diffusive et convective sur la mortalité
globale, cardiovasculaire et infectieuse ( 1850 patients PREVALENTS).
basse perméabilité, basse efficacité
basse perméabilité, haute efficacité
haute perméabilité, haute efficacité
haute perméabilité, basse efficacité
Dose comparison
Flux comparison
β2m < 10 ml/min β2m > 10 ml/min
eKt/V = 1.05
eKt/V = 1.45
Eknoyan et al, NEJM 2002
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Eknoyan et al, NEJM 2002.
All-cause mortality
Mortalité cardio-vasculaire et infectieuse
Eknoyan et al, NEJM 2002.
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• Limites:
– Inclusion de patients prévalents avec ancienneté en HD variable
– Population sélectionnée : patients jeunes, sans dénutrition
– Limitation de la durée de traitement
– Réutilisation des dialyseurs
Analyse secondaire : stratification des patients en 2 sous-groupes selon ancienneté de dialyse avant randomisation (< ou > à 3,7 ans).
-Dans le groupe des dialysés > 3,7 ans : diminution du risque de mortalité globale avec mb de haute perméabilité- Diminution du risque sur le critère composite « baisse de l’albumine et mortalité globale ».
Cheung et al, JASN 2003
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Cohorte française de 650 patients prévalents dialysés suivis pendant 2 ans.Etude de la survie en fonction du type mb (haute ou basse pente), pas de randomisation.
Chauveau P et al, AJKD 2005
Survie selon type membranaire
Chauveau P et al, AJKD 2005
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MPO STUDY : étude prospective de 738 patients INCIDENTS séparés en 2 groupes selon l’albuminémie (< ou > à 40 g/l)Dans chaque groupe : randomisation et dialyse avec mb de haute ou basse perméabilité convective.
Analyse de la population : pas de différence en terme de survie selon le type de mb
Locatelli et al, JASN 2009
Analyse de sous-groupes : patients hypoalbuminémiques et diabétiques
Locatelli et al, JASN 2009
Meilleure probabilité de survie chez les patients diabétiques ou dénutris dialysés avec mb de haute perméabilité.
p = 0.039
p = 0.032
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Diminution du RR de mortalité toutes causes confondues dans le groupe de hte perméabilité
Krane et al, AJKD 2007
4D STUDY : 1255 patients diabétiques prévalents (HD < 2 ans) recevant TTT par atorvastattine ou placebo. Suivi pendant 4 ans et étude de la mortalité cardio-vasculaire. Sélection des patients ayant utilisé le même dialyseur durant le suivi, séparés en 4 groupes selon le type et la perméabilité membranaire.
HF synthetic
LF synthetic
LF semi-synthetic
4D STUDY
Krane et al, AJKD 2007
Diminution du RR d’évènements cardio-vasculaires dans le groupe de hte perméabilité
HF synthetic
LF synthetic
LF semi-synthetic
LF cellulosic
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Perméabilité et rigidité artérielle
• Etude prospective randomisée évaluant effet mb HP sur statut inflammatoire, profil lipidique et rigidité artérielle (PWV).
• 2 groupes (22 et 24 patients) suivis pendant 24 mois recevant un dialyseur de haute ou basse perméabilité .
• Pas de différence sur les paramètres biologiques inflammatoires (CRP, fibrinogène, IL6), profil lipidique (HDL, LDL cholestérol et Lp(a)).
• Diminution significative de la PWV lors de l’utilisation des mb HP.
• Petits effectifs, suivi sur une période de courte durée, technique de mesure de la rigidité artérielle, pas d’étude de l’effet des traitements anti-HTA.
Li PK et al, cJASN 2010
IRA et perméabilité membranaire- Résultats des études prospectives discordants (bénéfice non clairement démontré)- Méta-analyse de 9 études prospectives évaluant l’intérêt des mb de haute perméabilité sur la survie et la reprise de fonction rénale
Subramanian S et al, KI 2002
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IRA et type membranaire
-Analyse de sensitivité montrant la survie des différents groupes selon le type de membrane utilisé, comparé aux mb de haute perméabilité-Bénéfice en terme de survie lors de l’utilisation de la HP en contexte d’IRA.-Pas de bénéfice en terme de récupération de fonction rénale.
Subramanian S et al, KI 2002
IRA et myélome
• Hutchinson et al, cJASN 2009 :
– But : évaluer intérêt des mb HCO (high cut-off dialyzers) chez des patients atteints de myélome multiple avec IRA.
– 19 patients inclus, association dialyse (dialyse quotidienne initiale ) et chimiothérapie.
– Sevrage progressif de la dialyse ( 27 (13 – 120 j)) chez les patients ayant diminué précocément le taux sanguin de CL.
– Diminution significative de la mortalité chez les patients sevrés (p= 0.012).
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Association aux thérapies convectives
-Cohorte européenne (DOPPS) , 2165 patients inclus-Constitution de 4 groupes : patients en HD avec mb haute ou basse efficacité, patients en HDF (haute ou basse efficacité selon volume de réinjection).-Etude de la survie.
Canaud et al, KI 2006
• Vilar E et al, cJASN 2009– Etude rétrospective, 858 patients inclus, en HD (mb
HP) et HDF.– Etude de la survie
-Biais de sélection des patients en HDF : age plus jeune, moins de comorbidités- patients n’ayant pas reçu 100 % TTT par HDF ou HD (switchtechnique).
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Conclusion
• Intérêt des mb de HP dans des populations ciblées: diabétiques, patients dénutris ou dialysés depuis plus de 3 ans.
• Intérêt en contexte d’IRA? Sur la survie mais pas sur la reprise de fonction rénale.
• Intérêt probable chez les patients atteints de myélome (étude MYRE).
• Mb HP et thérapies convectives? Nécessité d’essais randomisés.
• La perméabilité membranaire doit s’intégrer dans une optique d’optimisation globale des séances d’HD, avec abord vasculaire correct, eau ultra-pure, temps de séance suffisant…