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Berlin, 06-11-2010
Behandlung der Schlafstš rung beiPatienten mit AbhŠ ngigkeitserkrankungen
G. MayerHephata Klinik, Schwalmstadt-Treysa
Philipps-UniversitŠ t Marburg/Neurologie
Berlin, 06-11-2010
• Wachsysteme• Hypocretin• Adenosin• Medikamente
Ð ModafinilÐ GHB
Berlin, 06-11-2010
Neurotransmitter: Wachzustand
BF = Basales Frontalhirn; TMN = TuberomammillŠ rer Nucleus; VTA = VentralesTegmentum; LC = Locus coeruleus; PPT = Pedunculopontiner Nucleus; LDT =Laterodorsaler tegmentaler Nucleus. Espana and Scammell. Sleep. 2004;27:811-820.
Acetylcholin(BF)
Histamine(TMN)
Serotonin(Raphe)
Dopamine(VTA) Motoneurone
Acetylcholin(PPT; LDT)
Norepinephrin(Locus coeruleus)
Berlin, 06-11-2010
Hypocretin
Einfluss auf Reward System:• † ber Verbindungen zum VTA und NAc
Ð Direkte Aktivierung des VTA durch dopaminerge Stimulation mittels Hcrt-1 RÐ Drogen stimulieren Verbindung VTA-NAc
• PharmakologischÐ ICV Injektionen oder direkte Hcrt Injektionen verstŠ rkten drug- und food-
seeking behaviour bei NagetierenÐ Injektion von Hcrt Antagonisten blockiert Hyperlokomotion und Morphin
induzierte Platz PrŠ ferenzÐ Hcrt-1 Input in den VTA verstŠ rkt NMDAR vermittelte Neurotransmission in
dopaminergen neuronalen Synapsen in vitroÐ In vivo Injektion von Hcrt-1 hemmt die Cocain induzierte Potenzierung
exzitatorischer Strš me in dopaminergen Neuronen
• KO TiereÐ Hcrt-1 ko MŠ use sind nicht anfŠ llig fŸ r Cocain induzierte Morphin
AbhŠ ngigkeit
Berlin, 06-11-2010
Hypocretinerge Neurone spielen eineHauptrolle fŸ r Suchtentwicklung
Harris et al. 2005
A: PrŠ ferenz fŸ r BelohnungskammerB: cfos Expression (schwarz)
A: Aktivierung durch OrexingabeB: effektive Orexingabe (schwarz), ineffektiv (Quadrate)
Orexingabe aktiviert morphinhaltiger Konditionierung
Berlin, 06-11-2010
Hypocretine spielen ein Rolle beinmŠ nnlichem Sexualverhalten
Muschamp et al. 2007
Berlin, 06-11-2010
Die hypocretinergen Neurone stehenunter limbischer Kontrolle der Emotionen
20% hypocretinerge ProjektionenHcrt: vermehrtes Feuern dopaminerger Neuroneim VTA
Berlin, 06-11-2010
Hypocretinerge Neurone spielen eine SchlŸ sselrolle beiden motivierten Verhaltensweisen
MCH
Berlin, 06-11-2010
Eine Theorie der Schlafregulation
• Adenosinanstieg durchSchlafdeprivation (Mikrodialyse beiKatzen, Porkka-Heiskanen, Science1997)
[Quelle: Porkka-Heiskanen,Neuroscience2000]
Hypothese: € nderung der A1AR Dichte durch Schlafentzug auch beim Menschen
[Quelle:BorbŽ ly, HumanNeurobiology1982]
- Schlaffaktor-Theorie- Koffein / Theophyllin
! Adenosin A1 Rezeptor (A1AR)Antagonisten
Berlin, 06-11-2010
A1 Adenosin Rezeptoren Ð Funktion undVerteilung
• homš ostatische Wirkung• UbiquitŠ re Verteilung• AusschŸ ttung gekoppelt an neuronale AktivitŠ t /
Energiever-brauch
[Quelle: Cunha, Neurochemistry Int. 2001]
Energiever-brauch
fmol
/mg
prot
ein
0
903
1806
[Quelle: Bauer, Neuroimage 2003]
fmol
/mg
prot
ein
0
581
1162
[Quelle: Cunha, Neurochemistry Int. 2001]
Berlin, 06-11-2010
Hypothesen zur NikotinverbindungCorrigal et al. Psychopharmacology, 2008
• Nikotin lš st Arousal aus, das hcrt vermittelt seinkš nnte Ÿ ber Nucleus paraventrikularis des dorsalenHypothalamus
• Hcrt-1 Antagonisten vermindern Nikotinkonsum• Tierexperimentell: Bei Nikotinselbstadministration
erhš hte Hcrt-1 RNA
Berlin, 06-11-2010
Praxisrelevante PunkteÐ Schlafstš rungen bei jŸ ngeren Individuen kš nnen durch den
Gebrauch von Substanzen verursacht seinNachfragen!!Ð Cocain/Cannabis AbhŠ ngigkeit: Schlafstš rungen mit
unangenehmen TrŠ umen: Entzugssymptomatik.In Therapieplan integrieren
Ð Bei geringen subjektiven Beschwerden:PSG: kann deutliche Schlafstš rungen aufweisen
erhebliche Verschlechterung kognitiver Leistung mš glich
Ð Therapien: spez. schlafkonsolidierend, bei Cocain evtl.Modafinil zur Besserung kognitiver Defizite
Berlin, 06-11-2010
Diese Eigenschaften von Modafiniltragen nicht zur Mi§ brauchsneigung bei
Contreras, P et al: A comparison of the preclinical pharmacology of modafinil and amphetamine like drugs.Poster presentation, CPDD, Nashville, TN, June 1997.
• Niedrige Wasserlš slichkeit (Voraussetzung fŸ r iv Injektion)
• Instabil bei hohen Temperaturen (nicht rauchbar)
• Kein VorlŠ ufer von mi§ brauchten Drogen
• Keine strukturelle € hnlichkeit mit mi§ brauchten Substanzen(z.B. Cocain, Amphetamine)
• Pharmakologisches Profil unterscheidet sich vonZNS Stimulanzien (keine dopaminerge Stimulation)
• Niedrigere Potenz im Vergleich mit ZNS Stimulanzien
Berlin, 06-11-2010
Modafinil verursacht keineDopaminfreisetzung im Nucleus accumbens
(prŠ klinisches Modell)
Controld-Amphetamine 1 mg/kgNomifensine 5 mg/kg
GBR 12909 10 mg/kg
Modafinil 100 mg/kgModafinil 300 mg/kg
Dop
amin
e R
elea
se(a
rbitr
ary
AU
C u
nits
/103 )
0
10
20
30
40
100
120*
*p<0.05 vs. control andmodafinil
*
*
Ferraro L et al: Biological Psychiatry. 1997
Berlin, 06-11-2010
ModafinilMethylphenidatAmphetaminPlacebo
ACC = nucleus accumbens CA = caudate nucleus OLT = olfactory tubercle PrF = prefrontal cortex
Lin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA; 1996.
Vigil zeigt wenig AktivitŠ t in Hirnregionen, diemit Belohnung/Mi§ brauch assoziiert sind
PrF
CA
ACC
OLT
PrF
CA
ACC
OLT
PrF
CA
ACC
OLT
PrF
CA
ACC
OLT
Berlin, 06-11-2010
Subjektive Wirkungen vonModafinil, Amphetamin und Coffein
(RCT 10 nicht abhŠ ngige Patienten)
Stunden nach Dosierung
ARCI:Amphetamin
Skala
Warot D. Eur Psychiatry. 1993
-1 0 1 2 3 4 5 6 7 81
2
3
4
5
6 Amphetamin 15 mgModafinil 300 mgCoffein 300 mgPlacebo
Modafinil: keine WohlfŸ hl-, keine eurphorisierenden Effekte
Berlin, 06-11-2010
Haight Ashbury Free Clinics:Erfahrungen mit Modafinil
• Extensives Postmarketing Programm in den USA mitvierteljŠ hrlichen Berichten seit 2002•Die Erfahrung
Ð Limitierte Bericht von euphorischen EffektenÐ Keine Berichte Ÿ ber Ò verstŠ rkende EffekteÓÐ Aufmerksamkeit fŸ r Modafinil fŸ r bestimmte Berufsgruppen
(z. B. MilitŠ r, BŸ roarbeit)Ð Vermehrte InternetbeitrŠ ge Ÿ ber Off-label Gebrauch von
ModafinilÐ Berichte Ÿ ber Modafinil Pulver Ÿ ber Internet oder Stra§ enverkauf
Ð Deckt sich mit eigenen Erfahrungen
Haight Ashbury Free Clinics, Inc; 2001.
Berlin, 06-11-2010
Modafinil hat kein signifikantesMissbrauchspotential
1. Myrick H, Malcolm R, Taylor B, LaRowe S. Modafinil: preclinical, clinical, andpost-marketing surveillance Ð a review of abuse liability issues. Ann ClinPsychiatry. 2004 Apr-Jun;16(2):101-9.ã ... limited potential for large-scale abuseÒ
2. Malcolm R, Book SW, Moak D, DeVane L, Czepowicz V. Clinical applicationsof modafinil in stimulant abusers. Am J Addict. 2002 Summer;11(3):247-9.ã É low abuse potentialÒ
3. Jasinski DR, Kovacevic-Ristanovic R. Evaluation of the abuse liability ofmodafinil and other drugs for excessive daytime sleepiness associated withnarcolepsy. Clin Neuropharmacol. 2000 May-Jun;23(3):149-56.ã ... much lower potential for abuse and dependency than amphetaminelike stimulantsÒ
Berlin, 06-11-2010
• Dose-related increases in subjective ratings of sedative-like,stimulant-like, positive mood, and dissociative effects.
• No changes in psychomotor performance measures or bloodpressure.
• Dose-related increases in ratings: Indicator for sedative-like,dissociative, and drug liking
• These initial findings suggest that GHB at doses of 0.32Ð 3.2 g/70kg produces dissociative, sedating and some stimulant-likeeffects in humans without a history of sedative abuse.
Behavioral Pharmacology 2010
Berlin, 06-11-2010
Subjektive Skalen
Berlin, 06-11-2010
Dualer Effekt von GHB auf das ventraletegmentale Gebiet
Crunelli et al., Curr Opin Pharmacol 2006
Berlin, 06-11-2010
Dualer Effekt auf das ventraletegmentale Gebiet
Crunelli et al., Curr Opin Pharmacol 2006
• In hš heren Konzentrationen hyperpolarisiert GHB diedopaminergen VTA Neurone mit dem Effekt einer DopaminOutput Verminderung
• In niedrigeren Dosierungen hemmt GHB vorzugsweise lokaleGABAerge Neurone im VTA, wodurch der Dopamin Releaseim Nucleus accumbens gesteigert wird:Ð typischer VerstŠ rker Effekt vieler Medikamente, die sich zum
Mi§ brauch eignen.
Berlin, 06-11-2010
Angst vor GHB?
Berlin, 06-11-2010
TodesfŠ lle
Berlin, 06-11-2010
Mehr € rger auf dem freien Markt:Wie verkauft sich GHB?
• Date rape drug• Liquid ecstasy• Liquid X Abuse potential via dopaminergic• Salty water mechanisms?• Soap• Scoop etc.
• Monitoring in the US: low risk for narcoleptics
• Deliberate Overdosing: withdrawal in emergency rooms:Insomnia, anxiousness, tremor, hallucinations, delirant andepilepsy like states
Berlin, 06-11-2010
UmstŠ nde
• Zwischen Okt 2005 und 2008 45 TodesfŠ lle gemeldet• 43 in USA/Kanada, 2 in Europa• In 6 FŠ llen: † berdosierung, mehrfach Medikation mit
Beteiligung von (possibly) Xyrem¨ in 4 FŠ llen, Clonazepamund Opiaten in je 1 Fall
• Andere Todesursachen:Ð Kardial (5), Selbstmord (2),Ð (1) COPD Verschlimmerung, Nierenversagen, Krebs,
Leberversagen, Blutung, Ertrinken, Trauma, natŸ rliche Ursachen
• HŠ ufiger Einsatz mit fehlender Indikation: Insomnie
Berlin, 06-11-2010
Mi§ brauch, † berdosierung
• 88 FŠ lleÐ 39 FŠ lle NarkolepsieÐ Rest: Insomnie, unspezifisch, Fibromyalgie
• Hš chstdosen bis 20 g
In den meisten FŠ llen wurde die Aufdosierung von € rztenempfohlen!!
• In wenigen FŠ llen fŠ lschliche Einnahme oder weil niedrigeDosierungen keinen Effekt zeigten
Berlin, 06-11-2010
Clinical safety trial of SXB in OSAÐ SXB-231,2 Phase 1 Ð SaO2
Phase 1, completed patientsN = 42
TREATMENT Baseline Placebo SXB SXB +modafinil Zolpidem
Mean (SD) 95.1(1.3)
94.6(2.5)
94.8 *(1.4)
94.5(2.6)
94.3(1.5)
p < 0.02 SXB vs zolpidem
1Feldman NT, George CF. CHEST 2006; 130 (4)(Suppl):130S2Jazz Pharmaceuticals, Data on file
Berlin, 06-11-2010
RelapsesBrower & Peron, Medical Hypothesis 2009
• Given common neurobiological and psychosocial processesin sleep and addictive behaviors, we hypothesize that the linkbetween sleep disturbance and relapse risk observed amongalcohol addiction generalizes to all other types ofpsychoactive substances.
• This hypothesis has the potential for helping develop moreeffective and targeted treatment approaches for persons withaddiction.
• Evidence on common neurobiological processes amongvarious types of psychoactive substances suggests
sleep is a universal risk factor for relapse.
Berlin, 06-11-2010
Belege
• AlkoholÐ 12 Publikationen belegen Beziehung Schlafstš rungen-
RŸ ckfallgefahrÐ UngŸ nstig: kurze SL und erhš hter REM Druck
• Kokain, AmphetaminÐ Im Entzug unangenehme TrŠ umeÐ Unangenehme TrŠ ume assoziiert mit Entzug, schwerer Depression
und Tausch von Kokain vs. SexÐ Vermehrter REM Druck = erhš hte RŸ ckfallgefahr
• NikotinÐ Vermehrte Ereignisse im Schlaf im Entzug geht mit erhš htem
RŸ ckfallrisiko einher
Gemeinsamer Risikofaktor: Insomnien sind assoziiert mitpsychiatrischen Erkrankungen, die bei Suchtkranken gehŠ uft
auftreten
Berlin, 06-11-2010
AlkoholabhŠ ngigkeit und SchlafBrower Alcohol Clin Exp Res 2008
• Doppel-blinde, randomisierte Placebo kontrollierte Studie mitGabapentin: AlkoholabhŠ ngigkeit und komorbide Insomnie
• N: 10 vs. 10, 1500 mg Gabapentin zur Bettzeit, 6 Wo
• Gabapentin verbesserte Schlaf, hatte aber keinen differenziellenEffekt auf Schlaf
• Latenz bis RŸ ckfall verzš gert
Berlin, 06-11-2010
Pharmakologische BehandlungArnedt, J Addict Dis 2007
• HypnotikaÐ BZRAs: nur im Akutfall
• AntidepressivaÐ Trazodon: doppel-blinde Studien: Verbesserung Schlaf auf
subjektiven SkalenÐ Trizyklika und SSRI: widersprŸ chliche Daten
• AntiepileptikaÐ CBZ: Besser als LorazepamÐ Gabapentin (s. dort)
• NeuroleptikaÐ Quetiapin (Cave Akathisie)
Berlin, 06-11-2010
QuetiapinTerˆ n et al., Substance Use & Misuse 2008;43
• Systematische Quetiapin Gabe (50-100 mg) beiPolytoxikomanen mit Insomnie als Leitsymptom im Entzug(N:52, retrospektiv)
• Signifikante Besserung des Gesamtscore des SSQ (p<0.001)Ÿ ber 60 Tage
• Grš § te € nderung in 1. Woche nach abendl. Gabe• Grš § te € nderung in Items:
Ð Overall quality of sleepÐ Time falling asleep
Berlin, 06-11-2010
Melatonin fŸ r BDZ EntzugPeles et al, Addiction 2007
• BZD abhŠ ngige Pt.Ð BZD Entzug,Ð danach 6 Wochen Plazebo oder Melatonin 5mg,Ð 1 Woche Washout,Ð Placebo Ð Melatonin vice versaÐ PSQI Woche 6, 7, 13Ð CES-D Fragebogen
• ErgebnisseÐ N:80, nach 6 W: 61, nach 12 W: 44Ð Nach 6 und 12 W kein Unterschied PSQI und CES-D, aberÐ Sign. Unterschied fŸ r nicht BZD pos. Pat.Ð 1. Mel Gabe sign. besser als 2. Gabe
• Mel. Verbessert SchlafqualitŠ t bei Pat., die noch unter BZD sind
Berlin, 06-11-2010
Der Ausblick: OrexinantagonistenScammel & Saper, Nat Med 2007
• Orexinantagnoisten sind schnell hirngŠ ngig• Blockade von hcrt-1 und hcrt-2• Zunahme von NREM und REM Schlaf• Kaum NW• Wirken vorwiegend nur in Schlafphase, kaum in Wachphase• Blockade von Orexin kann Reward System blockieren
Berlin, 06-11-2010
M, 37 J, Bodyrocking, Insomnie, frŸ hererCannabis und Marihuana Abusus
• Seit 32 LJ Zappeln der Beine mit abendlichen DysŠ sthesien.Einschlafen erschwert
• Seit 34. LJ TagesschlŠ frigkeit• Bettzeit 22 Uhr, SL 2 h, 2xiges Erwachen (je 30 Min.), Aufstehen
6 Uhr• Selbstbehandlung mit Amphetaminen: FŸ hrerscheinentzug• EA: 25-30 j. Konsum von Cannabis und Amphetaminen• PSG: SL 50 Min., SE 87%, Serien von Bodyrocking, einmalig
kurzes Aufschrecken, PLM in der gesamten Nacht, kein OSA• MSLT: mittlere SL 18 Min.• IRLS 30• ESS 13• Diagnose: RLS und Bodyrocking• Therapie: bei Versagen von Dopa und Dopaagonisten:
Opiate
Berlin, 06-11-2010
M, 62 J, RLS
• Beginn RLS 50 j. Initial nur Nachts in US, jetzt 24 h und amganzen Kš rper
• Beginn nach Aortenklappenersatz 1996: Š rztlich verordneteEinnahme von Tilidin. Steigerung z.T. bis auf 50-80 Tr. stŸ ndlich.Mehrfacher Selbstentzug
• Bei Erstvorstellung 57j. Medikation aus Tilidin und Temgesic b.B.• IRLS: 38, initiale Response of Ropinirol 1.5 mg• Nachlassen der EffektivitŠ t, Selbstumstellung auf Tilidin Ð
Selbstentzug• Rotigotin Pflaster und andere Dopaminagonisten ohne Effekte
Berlin, 06-11-2010
New Age Drugs?
RUB È Pressestelle È Presseinformationen È Kategorie Allgemeines ÈPresseinformation 222Nummer 222 - Bochum, 08.07.2010
BetŠ ubender Duft: Jasmin als Valiumersatz
RUB-Forscher entdecken unerwartete Wirkung von DŸ ften
Effekt ist vergleichbar mit potenten PsychopharmakaStatt Schlaftablette oder Stimmungsaufheller kš nnte auch eine Nase Jasminduft ausGardenia jasminoides helfen: Bochumer Forscher um Prof. Dr. Dr. Dr. Hanns Hatthaben in Kooperation mit Dr. Olga Sergeeva und Prof. Helmut Hass von der HeinrichHeine UniversitŠ t DŸ sseldorf entdeckt, dass die beiden Duftstoffe Vertacetal-coeur(VC) und die chemische Variante (PI24513)den gleichen molekularenWirkmechanismus haben und genauso stark wirken wie die hŠ ufig verschriebenenBarbiturate oder das Propofol. Sie beruhigen, lš sen Angst und fš rdern Schlaf. DieForscher bekamen fŸ r ihre Entdeckung inzwischen das Patent erteilt. Sie berichten inder aktuellen Ausgabe des Journal of Biological Chemistry (online).
Berlin, 06-11-2010
Zusammenfassung
• Hypocretin spielt eine zentrale Rolle in derSuchtentwicklung Ÿ ber dopaminergeMechanismen im VTA
• Schlafstš rungen sind indikativ fŸ r RŸ ckfallgefahr• Nicht amphetaminhaltige Substanzen kš nnen fŸ r
Schlafstš rungen bei Suchtkranken eingesetztwerdenÐ Sie haben ein gŸ nstiges NW ProfilÐ Sie verursachen keine AbhŠ ngigkeitÐ Sie sind sicher