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Bases Neurobiológicas del Trastorno Límite de la Personalidad
Miquel GasolMD, Psychiatrist
Unidad de Trastorno Limite de la Personalidad
CAPIO Hospital General de Catalunya, Barcelona
Barcelona, 14 y 15 de Marzo 2013
Etiología multifactorial
Factores genéticosFactores genéticos
� Estudios familiares� Estudios de gemelos� Estudios de adopción (no estudios)
Genética del TLP
• Heredabilidad del TLP: Factores genéticos explicarían hasta el 69% de la transmisión familiar.
• Estudio Noruego (221 parejas de gemelos; 92 MZ y129 DZ): La concordancia era alrededor del 35% en los MZ y 7% in DZ.
Genética Epidemiológica:
Jacob et al, 2010; Williamson 2007; Bandelow wt al., 2005; Torgersen et al, 2000; New et al., 2008; Torgersen et al., 2000
�Estudios de linkage
� Estudios de asociación� genes candidados� GWSA (no estudios)
♯ DRD2 (Receptor D2 de la Dopamina, “Insatisfacción, adicciones, Búsqueda de sensaciones”
♯ SERT (Transportador de Serotonina, “Neuroticismo”)♯ DRD4 (7-repeat polymorphism of the Dopamine D4
receptor)♯ DAT (7-repeat polymorphism and the 10/10 dopamine
transporter)
Genética Molecular:
El trasportador de la 5-HT
00
Limitaciones de los estudios genéticos en TLP
� Pocos grupos de investigación, muestras insuficientes (<200)
� Resultados inconsistentes y contradictorios
� Heterogeneidad clínica del TLP dificulta el estudio genético
� Se desconocen las bases biológicas del TLP, sólo se estudian
unos pocos polimorfismos
Jacob et al, 2010; Williamson 2007; Bandelow wt al., 2005; Torgersen et al, 2000;
unos pocos polimorfismos
� Bajo peso específico de la influencia de un solo gen,
interacciones gen-gen
� Personalidad: resultado de la interacción genética y ambiente
Factores traumáticos en la infanciaFactores traumáticos en la infancia
Factores traumáticos en la infancia
Las tasas de maltratos en la infancia son altos en los TLP respecto a otros TP: 73% abuso; 82% maltrato (neglet)
En una meta-analisis de 21 estudios el TLP se encontró asociado con el abuso sexual en la infancia (r=2,8)
•trastornos del espectro neuróticos en familiares, •Abuso sexual en la infancia, •la separación de los padresdesfavorables •estilos de crianza de los padres
Estrés y eje HPA
La epigenéticaLa epigenética
Interacción genes ambiente en el TLP
�Agentes medioambientales son capaces de modificar la expresión de genes, independientemente de la secuencia primaria del ADN. �Mecanismos bioquímicos: metilación, acetilación o la fosforilación. �El gen puede ser activado (Expresado) o desactivado (silenciado)
Jacob et al, 2010; Williamson 2007; Bandelow wt al., 2005; Torgersen et al, 2000; Lin C., et al. Neurobiol Dis 2011; Bondy W J Biol Psych 2011; Stahl 2010.
Interacción genes ambiente en el TLP
Factores neurobiológicos
Alteraciones estructurales
Alteraciones funcionales
Alteraciones en la concentración de neurometabolitos
Factores neurobiológicos
Alteraciones estructurales
Alteraciones funcionales
Alteraciones en la concentración de neurometabolitos
Alteraciones estructurales
MRI Manual Tracing
MRI VBM (Voxel-Bond Morphometry)
� HIPOCAMPUS (bilateral) ↓� AMYGDALA ↑ ═ ↓ (?)� ANTERIOR CINGULATE CORTEX (ACC) ↓
MRI Magnetic Resonance Image
Volumetría de regiones cerebrales
Schalmahl et al., 2003; Minzenberg et al. 2008; Brambilla et al., 2004; Tebartz van Elst 2003
Disminuida concentración relativa de materia gris en ACC en pacientes TLP vs Controles
Aumentada concentración relativa de materia gris en la amigdala en pacientes TLP vs Controles
Factores neurobiológicos
Alteraciones estructurales
Alteraciones funcionales
Alteraciones en la concentración de neurometabolitos
PET(Positron emission tomography)
Actividad de las regiones del cerebro
Metabolismo del cerebro, el flujo de
sangre, unión a receptores
� PREMOTOR AREAS ↓ ↑� DLPFC ↓� ACC (BA25) ↓ ↑� THALAMUS ↓� ANTERIOR CINGULATE CORTEX (ACC) ↓ ↑� PREFRONTAL AREAS ↑� HIPOCAMPUS ↓
Alteraciones funcionales I
De la Fuente et al., 1997; Juengling et al., 2003; Salavert et al., 2011; New wt al., 2007;Donegan et al., 2007; Minzenberg et al., 2007;
fMRI(functional magnetic Resonance)
cerebro
oxigenación de la sangre
� AMIGDALA ↑ (emotional aversive stimuli)� ventromedial ↓� ACC (BA25) ↓ ↑� THALAMUS ↓� ANTERIOR CINGULATE CORTEX (ACC) ↓ ↑� PREFRONTAL AREAS ↑� HIPOCAMPUS ↓
METABOLISMO CEREBRAL BASAL:•Región prefrontal:
• Area frontal mediana (BA24,32,33)• Cingulo anterior (ACC, BA24)
• Cortex prefrontal dolsolateral (DLPFC, BA 9,10, 46)• Cortex prefrontal ventromedial (VMPFC)
• Hipocampo
Alteraciones funcionales II
Schmahl et al., 2003; Zetzsche et al., 2007; Schmahl & Bremner, 2006; Minzenberg et al., 2007; Wingenfeld et al., 2009;
METABOLISMO CEREBRAL BAJO ESTÍMULO:• Desconnexión sistemas limbico-frontales (emociones negativas)• Córtex orbito-frontal (OFC):
• Cortex prefrontal ventromedial (VMPFC) HIPOACTIVO
• Amidgala HIPERACTIVA (emociones negativas)• Cingulo anterior (ACC) HIPER/HIPO ACTIVO
Expresión y control de :EMOCIONESIMPULSIVIDAD
Estudios con PETEstudios con PET
Statistically significant areas in the SPM voxel-by-voxel analysis of the PET images.
hypometabolism hypermetabolism
Hypometabolic areas: 1. Middle frontal right gyrus 2. Middle frontal left gyrus, orbital part
Hypermetabolic areas: 3. Left middle occipital gyrus 4. Right superior frontal gyrus 5. Left cuneus 6. Left superior parietal gyrus 7. Left lingual gyrus
Estudios de fMRIEstudios de fMRI
TLP muestran significativamente una mayor activación de la amígdala izquierda a las expresiones faciales (emociones negativas) vs sujetos de control.
aumento relativo de la amígdala derechaactivación en el miedo
deterioro relativo en la activación en la corteza
Donegan et al., 2003; Minzenberg et al., 2007; Herpetz et al., 2001
activación en la corteza cingulada anterior rostral /subgenual en el miedo.
aumento relativo de activación de la amígdala bilateral y la ACC dorsal en la ira
Desconexión sistemas límbico-frontales
Fenotipos y Endofenotipos en el TLPFenotipos y Endofenotipos en el TLP
Endofenotipos en el TLP
1. HUMOR/AFECTO (inestabilidad afectiva )
2. IMPULSO/ACCIÓN
Dimensiones psicopatológicas
MODELO PSICOBIOLOGICO
(Siever & Davis, 1991)
Sievet et al., 2002-2009;
2. IMPULSO/ACCIÓN (Impulsividad/agresividad)
3. ATENCIÓN/COGNICIÓN (desorganización cognitiva)
4. HIPERSENSIBILIDAD INTERPERSONAL
Impulsividad/agresividad
� El metabolismo basal del lóbulo frontal se reduce en individuos agresivos, mientras que la actividad en la amígdala es mayor
� ↓5-HT: Una modulación serotonérgica reducida de estas áreas corticales inhibitorias pueden dar
Serotonina
estas áreas corticales inhibitorias pueden dar lugar a la desinhibición de agresión
� los polimorfismos en genes relacionados con la síntesis, el metabolismo y la capacidad de respuesta del receptor en el sistema de la serotonina están implicados en la agresión impulsiva
Sievet et al., 2002-2009; New et al 2002;.. Goyer et al 1994; Herpetz et al 2000
Inestabilidad afectiva
� Una excitación excesiva de los sistemas glutamatérgicos y colinérgicos y la reducción del sistema gabaminergico contribuyen a un sistema límbico hiperactivo
� Algunos neuropéptidos (oxitocina, vasopresina, CRF, ACTH y cortisol ) median la respuesta afectiva al medio
GlutamatoSistema colinérgico
ambiente
� El sistema noradrenergico modula la activación y la atención a estímulos externos. Un aumento de excitación, estado de alerta, y participación con el medio ambiente parecen estar asociados con una mayor actividad del sistema de NE
Sievet et al., 2002-2009; New et al 2002;.. Goyer et al 1994; Herpetz et al 2000
GABANoradrenalina
Desorganización cognitiva
� Déficits en la memoria de trabajo y atención pueden contribuir a la desorganización cognitiva, (relaciónes sociales alteradas, incapacidad para leer las señales sociales-incluyendo las expresiones faciales)
� ↑DA se asocia con la hipervigilancia y
Dopamina
� ↑DA se asocia con la hipervigilancia y cogniciones/comportamientos estereotipados (precursores de psicosis)
� ↓DA se asocia con déficits en la memoria de trabajo, el procesamiento cognitivo y el tono hedónico
Sievet et al., 2002-2009; Siever y Davis, 2004
Hipersensibilidad Interpersonal
DopaminaSerotonina Sistema opioide
Sievet et al., 2002-2009; Siever y Davis, 2004
inestabilidad afectiva Cogniciones distorsionadas Sistema de recompensa y apego
Endofenotipos en el TLP
Goodman et al., 2004;
Factores neurobiológicos
Alteraciones estructurales
Alteraciones funcionales
Alteraciones en la concentración de neurometabolitos
MRS (Magnetic Resonance Spectroscopy)
� Glutamate (Glu)� Glutamine (Gln)� Creatinine (Cr)� N-acetil-Aspartate-NAA � Fosfocreatine
Alteraciones en la concentración de neurometabolitos
� Reducción significativa del 19% de concentración absoluta de NAA en el córtex prefrontal dorsolateral en el TLP (daño neuronal)
Tebartz van Elst 2001-2007; Hoerst et al., 2009
� Reducción significativa de 11-17% en volumen de la amígdala del TLP con un aumento del 17% en la concentración de Cr en la amígdala izquierda
� Niveles significativamente elevados de Glu en el ACC del TLP
BPD: ¿una desregulación de los BPD: ¿una desregulación de los neuropeptidos?
Los opioides pueden regular la sensación de "falta de vida interior" disforia crónica y la falta de un sentido de bienestar
Oxitocina puede distorsionar la lectura de las señales sociales, el establecimiento adecuado de confianza y la capacidad para el apego
Respuestas emocionales al éstres
Vasopresina puede regular la agresión en el contexto de las relaciones íntimas.
bienestar
El sistema opioide en el TLPEl sistema opioide en el TLP
Mecanismo de acción de los opioides: β-Endorfinas
• ESTÍMULOS DOLOROSOS
• PARTO
SUPERVIVENCIA POR INDUCCIÓN DE EUFORIA Y EFECTOS ANALGÉSICOS
STRESSSTRESSβ-Endorphin
De Vries & Shippenberg, 2002; Roth-Deri et al., 2008; Bandelow et al., 2010; Barbano & Cador, 2007; Esch & Stefano, 2005; Boecker et al., 2008
• PARTO• AMOR,• ACTIVIDADES
SEXUALES• CARRERAS DE
LARGA DISTANCIA
EJE HIPOTALÁMICO-PITUITARIO-ADRENAL (HPA)
Reducciones en la función del sistema opioide endógeno se asocian con déficits del comportamiento de apego y con respuestas ansiosas.
Opioides, emociones y la conducta social
Los opioides y los receptores cerebrales µ-opioide parecen mediar regulación de la respuesta emocional y el estrés, el afecto social, la exclusión social y la separación particularmente en el contexto de vinculaciones sociales
Modelos animales
MORPHINE aumenta el juegoNALOXONE reduce el juego
ansiosas.
Panksepp et al., 1980; Quirarte et al., 1998; Stanley and Siever 2010. Barr et al., 2008; Zubieta et al., 2003; Kennedy et al., 2006; Stanley et al., 2009;
La activación regional del sistemam-opioide está implicada en la neurotransmisión:
� En la supresión de las cualidades afectivas de un estimulo estresante doloroso y en los estados afectivos negativos internos�La supresión de las respuestas de miedo y estrés a los estímulos nocivos o amenazantes y la separación madre-hijo� En la contribución a la regulación de la memoria emocional
Estudios en humanos
SISTEMA DE RECOMPENSA:determinados circuitos de recompensa de
SISTEMA OPIOIDE ENDÓGENO (EOS):El sistema opioide modula las respuestas a los
Los opioides modulan las vías mesolímbicas de la dopamina en el VTA mediante la activación de los receptoresopioides µ1 causando incremento de liberación de dopamina
De Vries & Shippenberg, 2002; Roth-Deri et al., 2008; Bandelow et al., 2010; Barbano & Cador, 2007
determinados circuitos de recompensa dedopamina ("centros de placer") en elcerebro que responden a estímulospositivos. El núcleo accumbens es unobjetivo del sistema de recompensamesolímbico, que surge en el áreategmental ventral (VTA), donde se liberaprincipalmente dopamina.
El sistema opioide modula las respuestas a losestímulos estresantes y nocivos agudos y crónicosque provocan dolor físico, emocional o social asícomo regula estimulos postivos (amor, sexo,placer).Consta de tres clases de opioides (β endorfinas,encefalinas, y dinorfinas) que activan los tres tiposde receptores (µ, δ y κ receptores opioides).
La administración intracraneal de dopamina en el núcleo accumbens aumenta los niveles de β –endorfina
El sistema de recompensa y el sistema opioideendógeno (EOS)
Las neuronas endorfinicas del núcleo arcuatus proyectan al área tegmental ventral (VTA), núcleo accumbens,
Las neuronas dopaminérgicas del VTA proyectan al núcleo accumbens (sistema de recompensa).
Bandelow et al., 2010
accumbens, amígdala, corteza prefrontal y otras regiones del sistema límbico.
recompensa).
Cambios neurobiológicos en el TLP se basan en una desregulación del EOS.
La teoría de los opioides endógenos en el TLP
• Reducción de la sensibilidad de los receptores endorf.or
• Nivel demasiado bajo de los opioides endógenos.
� El miedo al abandono y el perturbado apego Interpersonal
� Contactos sexuales frecuentes y arriesgados Se pueden interpretar como un
Síntomas del TLP:
Bandelow et al., 2010;
� Contactos sexuales frecuentes y arriesgados� Comportamiento de búsqueda de atención� Anhedonia� Adicción a las Drogas� Auto-lesión� Trastornos de la alimentación� Comportamiento de búsqueda de sensation � Intolerancia a la frustración y comportamiento agresivo
� Disociación y despersonalización
esfuerzo desesperado, aunque en su mayoría inconsciente, para lograr una mayor ocupación de los receptores opioides o niveles normales de endorfinas en el menor tiempo posible.
Conducta autolesivas y opioides endogenos
Prossin et al., Am J Psyc 2010
µ -Opioid: estudios de neuroimagen
Prossin et al., Am J Psyc 2010
µ -Opioid: Estudios genéticos
En macacos rhesus, el alelo OPRM1 77G se asocia con mayores niveles de apego en la primera infancia, lo que sugiere aumento de recompensa durante el contacto materno pero mayor persistencia de la angustia de separación
Barr et al., 2008
Estos datos, aunque muy preliminar, plantean la posibilidad de que la variabilidad genética en los receptores opioides pueden afectar a la estabilidad afectiva, el apego y la coherencia del concepto de sí mismo.
Oxitocina y TLPOxitocina y TLP
Oxytocin System
sirve para disminuir la respuesta al estrés
Stanley and Siever, 2010; Francis et al., 2000; Gordon et al., 2008; Grewen et al., 2005;Fries et al., 2005; Heim et al., 2009
1. En los seres humanos, la oxitocina es un mediador crítico de la conexión social y la vinculación en el contexto de relaciones románticas, relaciones monógamas duraderas , y el comportamiento maternal.
1. Media la apego comportamiento a lo largo del desarrollo, con menores concentraciones urinarias de oxitocina que se encuentran en los niños maltratados y en hombres adultos con una historia de separación temprana, así como en el LCR de mujeres adultas con antecedentes de abuso infantil.
1. Mejora el comportamiento social, influyendo en la voluntad de compartir en la cara de los riesgos sociales, polarizando las personas a incrementar acercamiento, la confianza en los demás y mejorar la capacidad de deducir el estado mental de los demás.
Disfunción de la Oxitocina en el TLP
En la medida en que los individuos con trastorno límite de la personalidad tienen dificultades para registrar conscientemente los estados internos de los demás, la disfunción de la actividad de la oxitocina puede afectar su capacidad para evaluar el estado de ánimo de los demás a partir de las señales sociales.
Los datos preliminares sugieren que la oxitocina reduce el estrés inducido por el aumento de cortisol en la Prueba de Estrés Social de Trier y sesga las respuestas de los pacientes con trastorno límite de la personalidad en un paradigma de cooperación.
Stanley and Siever, 2010; Simeon et al., 2009; Bartz et al., 2009
trastorno límite de la personalidad en un paradigma de cooperación.
Teniendo en cuenta el papel específico de la oxitocina en la confianza y en la lectura interna de estados mentales de los demás, precisamente las cualidades que pueden ser distorsionados en las personas con trastorno límite de la personalidad, más investigaciones sobre este sistema neuropéptido con juegos que implican de separación se necesitan.
Vasopresina y TLPVasopresina y TLP
El sistema de la Vasopresina
Vasopresina modula el comportamiento social, la preferencia de pareja monógama, la crianza de los hijos, y la agresión selectiva hacia los competidores masculinos. La vasopresina puede ser particularmente crítico en la regulación de la agresión en el contexto de la unión entre pares.
La vasopresina y el comportamiento Agresivo:La concentración de vasopresina en le LCR está positivamente correlacionada con antecedentes de agresión desinhibida, incluida la agresión física en pacientes con
Stanley and Siever, 2010; Caldwel et al., 2007; Frazier et al., 2006; Coccaro et al., 1998.
desinhibida, incluida la agresión física en pacientes con trastorno explosivo intermitente, muchos de los cuales tienen el trastorno límite de la personalidad comórbido.
Se sugiere que los sistemas de vasopresina y serotonina pueden interactuar recíprocamente para modular la agresión. Los individuos con trastorno límite de la personalidad que presentan actividad serotoninérgica reducida presentan aumentadas concentraciones de vasopresina asociadas con la agresión hacia sus compañeros, en consonancia con su disminuir el umbral de la ira y la agresión
El Trastorno límite de la personalidad (TLP) es un trastorno complejo y su neurobiología sigue siendo poco clara.
Una combinación de factores (biológicos y ambientales) está probablemente involucrado en su etiología.
Los estudios de neuroimagen que analizan las anomalías estructurales, funcionales y neurometabólicas en el TLP han destacado la reducción del hipocampo y amígdala y la actividad exagerada de la amígdala en respuesta a estímulos relacionados con las emociones negativas.
Conclusiones
Los estudios de resonancia magnética espectroscópica han demostrado alteraciones en diferentes metabolitos en varias áreas cerebrales implicadas en el trastorno limite.
Se ha propuesto un modelo alternativo del TLP como disfunción de los neurometabolitos, incluyendo el sistema de opioides, oxitocina y vasopresina.
La comprensión de la neurobiología de la DBP puede ayudar a desarrollar nuevos tratamientos para los pacientes con este trastorno severo.
