BANDAS OLIGOCLONALES: significado

África Corchón Peyrallo

Bioquímica Clínica(HCUV)

BANDAS OLIGOCLONALES

¿Cuándo aparecen?

¿En qué casos?

¿Qué significado

tienen?

¿Qué son?

¿Qué son?

Oligoclonal bands (OB) was defined as the presence of a serum and/or urine IFE monoclonal spike that was different from the original myeloma protein in heavy and/or light chains, as well as a different IFE migration pattern.

¿Cuándo

aparecen?

Autotrasplante de células madre (ASCT)

Nuevos tratamientos

¿Qué significado

tienen?

•Reconstitución inmune después de ASCT•Fenómeno transitorio después de la quimioterapia.•Aparición de un nuevo clon.•Alteración en el isotipo de la inmunoglobulina.

•Estudio retrospectivo de 377 pacientes con mieloma múltiple.

•Parámetros clínicos evaluados: tipo de paraproteína en suero u orina, hemoglobina, albúmina, creatinina, calcio, lactato deshidrogenasa, β2-microglobulina, porcentaje de células plasmáticas en médula ósea.

•La supervivencia global fue calculada desde la fecha del diagnóstico hasta la muerte del paciente.

•Tiempo medio de seguimiento 54 meses.

Ann Hematol. 2014 Mar;93(3):463-9

APB+=34

N=377

APB-=343

DEBATE

1.La aparición de bandas oligoclonales(OB)/banda de proteina anormal (APB), autotrasplante de células madre, y respuesta completa se asociaron con una mayor supervivencia.

2.APB eran mas frecuentes en pacientes después de ASCT y el uso de las “nuevas drogas”.

3.Mecanismo desconocido.

4.Puede confundir la interpretación de la respuesta y pueden afectar el manejo del paciente.

5.La APB suele ser isotipo IgG y el tiempo medio en aparecer es 7.9 meses.

1. Trasplante de células madre (SCT)

BO aparecen en Pacientes Respuesta favorable

2. Quimioterapia con “nuevas drogas”

RÉGIMEN CITOTÓXICO CONVENCIONAL TERAPIA CON NUEVOS AGENTES

VBCMP/VBAD (Vincristina, Carmustina, Melfalán, Ciclofosfamida y Prednisona alternando con Vincristina Carmustina, Doxorubicina, Dexametasona cada 35 días).

CD

(Ciclofosfamida y Dexametasona)

VAD

(Vincristina+Adriamicina+Dexametasona)

VCAP

(Vincristica+Ciclofosfamida+Doxorubicina+Prednisona)

Glucocorticoides con:

Bortezomib

Lenalidomida

Talidomida

Bortezomib y Talidomida

Mayor supervivendia global y mayor supervivendia libre de progresión/evento

•Estudio retrospectivo.

•163 pacientes diagnosticados de mieloma múltiple.

•IFE cada 3 meses después de obtener muy buena respuesta parcial, hasta confirmación de progresión de la enfermedad o recaída.

•Todos recibieron al menos un nuevo fármaco (bortezomib, lenalidomida, talidomida). 40 de ellos recibieron altas dosis de quimioterapia+trasplante de células madre.

Cancer Sci. 2014 Nov;105(11):1442-6

OB+ OB-

Subclase cadena pesada en BO:

IgG

IgA

Cadena ligera solo

15 (37.5%)

16 (40%)

9 (22.5%)

68 (55.3%)

27 (22%)

28 (22,7%)

Isotipo cadena ligera:

K

L

21 (52.5%)

19 (47.5%)

73 (59.3%)

50 (40.7%)

Uso de medicamentos inmunomoduladores 30 (75%) 89 (72.9%)

Bortezomib 35 (87.5%) 101 (82.1%)

Respuesta al tratamiento:

Respuesta Parcial (PR)

Muy Buena Respuesta Parcial (VGPR)

Respuesta Completa (CR)

0 (0%)

12 (30.0%)

28 (70%)

76 (61.8%)

21 (17.1%)

26 (21.1%)

Pacientes con SCT 18/30 (60%) 12/30 (40%)

Pacientes sin SCT 22/133 (16.5%) 111/133 (83.5%)

Cadenas ligeras libres en pacientes con CR 10/28 (39.3%) 4/26 (15.4%)

40 123

Implicaciones pronósticas de las bandas oligoclonales después del tratamiento

Supervivencia en todos los pacientes (n=163)

Supervivencia en todos los pacientes con RC (n=54)

Supervivencia en todos los pacientes con SCT (n=30)

DEBATE

1.El desarrollo de BO es un fenómeno observado pacientes después de un SCT y después del tratamiento con las “nuevas drogas”.

2.Frecuencia de aparición 6.6-73%en pacientes que reciben SCT. Factores que afectan: tiempos entre cada inmunofijación, tratamiento, inconsistencia intraobservadores.

3. BO aparecen en pacientes en respuesta favorable al mieloma y se asocia con una mejor supervivencia.

4. No se observó un aumento de la PFS o OS en pacientes trasplantados (90% alcanzaron VGPR) ni en pacientes en CR.

5.Es posible que la mejor supervivencia de pacientes con OB se deba simplemente a la profundidad de la respuesta.

6.OB: ¿producción de anticuerpos diferentes al del clon original o la aparición de un nuevo clon maligno no diagnosticado?

7.¿Por qué aparecen OB en pacientes en RC? ¿podría afectar a los criterios de CR propuestos por IMWG?

The definition of complete response (CR) in multiple pyeloma requieres the absence of the original monoclonal protein in both serum and urine immunofixation electrophoresis (IFE).

Caso clínico 1

Mujer 55 años.

Diagnóstico: Leucemia Mieloide Crónica.

Tratamiento: recibió tratamiento con nilotinib del 24/5/11 al 20/6/13. Se suspende el nilotinib en el momento de detección de la mutación T315I.Posteriormente, recibió tratamiento con ponatinib del 26/6/13 al 9/6/14. Suspensión del fármaco por isquemia clínica en miembros inferiores confirmada por ecografía-Doppler.

-Dada la toxicidad con ponatinib y la ausencia de alternativas terapéuticas eficaces frente a la mutación T315I, se decide realizar un trasplante alogénico el 13/8/2014.

No ha presentado enfermedad del injerto contra el huésped ni síndrome de obstrucción sinusoidal.

Bandas oligoclonales doble IgG-kappa, IgG-lambda, cadenas ligeras kappa, cadenas ligeras lambda.

07/08/2015

Bandas oligoclonales doble IgG-kappa, IgG-lambda, cadenas ligeras kappa, cadenas ligeras lambda.

13/08/2015

Bandas oligoclonales doble IgG-kappa, IgG-lambda, cadenas ligeras kappa, cadenas ligeras lambda.

21/09/2015

Componente biclonal IgG-kappa, IgG-lambda.

02/11/2016

Bandas oligoclonales IgG-Lambda, cadenas ligeras lambda, cadenas ligeras kappa.

08/02/2016

Caso clínico 2

Varón 63 años.

Diagnóstico: Mieloma Multiple IgG-kappa con plasmocitoma costal Estadío IIIA.

Se incluye dentro de Ensayo clínico GEM 12<65 AÑOS, correpondiéndole la rama A (Bortezomib, lenalidomida y Dexametasona) x 6 ciclos.

Componente biclonal IgG-kappa, IgM-Lambda.

29/05/2015

Componente biclonal IgG-kappa, IgG-Lambda.

24/07/2015

Bandas oligoclonales IgG-kappa, IgG-Lambda, cadenas ligeras Lambda.

02/12/2015

Bandas oligoclonales IgG-kappa, cadenas ligeras Lambda.

No se observa componente monoclonal

21/04/2016

1. Trasplante de células madre (SCT)

BO aparecen en Pacientes Respuesta favorable

2. Quimioterapia con “nuevas drogas”

1.Trasplante de células madre

Aparición de BO 2.Quimioterapia con “nuevas drogas”

3.Pacientes infecciosos

•Se realizó electroforesis en 70 pacientes VIH-naive y 42 controles VIH-negativos y se correlacionócon marcadores de la gravedad de la enfermedad (CD4 + que cuenta, la carga viral, IgG y albúmina).

•Pacientes VIH–positivos → 12.5% bandas oligoclonales10.3% hipergammablobulinemia policlonal4% banda monoclonal

•55% hipergammaglobulinemia policlonal grupo VIH+/10% grupo control.

•Hipergammaglobulinemia policlonal se relaciona con un recuento menor de los CD4+.(La carga viral no mostró diferencias estadísticamente significativas)

•Estos resultados muestran la estimulación del virus sobre los linfocitos B en pacientes no tratados.

•Comparación de electroforesis entre pacientes VIH sin progresión a SIDA y sin tratamiento frente a pacientes VIH con TARGA.

•El porcentaje de anomalías SPE, fue significativamente mayor en sujetos VIH sin TARGA en comparación con los tratados (p=0.001)

•En la inmunofijación se observaron OB tipo IgG-kappa más evidentes en no tratados.

•Pacientes bajo tratamiento mostraron un mejor recuento de células T CD4 y se asociaron con una fracción γ-globulina superior.

•Los resultados reflejan la capacidad, en paciente VIH, de compensar la inmunidad celular defectuosa con la respuesta inmune humoral.

Caso Clínico 3

Varón 67 años

Motivo de la atención: fiebre de cuadro de 4 días de evolución , temperatura 38,8 ºC .

Cuadro de vías respiratorias con expectoración amarillo-verdosa de 2 días de

evolución. Refiere síndrome miccional desde el día previo ( manifestado por disuria y

tenesmo).

Antecedentes médicos: DM tipo 2, HTA, Epilepsia

Tratamiento habitual: Sertralina 50mg 1-0-0, Gabapentina 400mg 1-0-0, Movicol 1-0-1,

Omeprazol 20mg 1-0-0, Relvar-Ellipta 1-0-0, Ideos 0-1-0, Lumigan colirio 1-0-0.

1.Trasplante de células madreAparición de BO 2.Quimioterapia con “nuevas drogas”

3.Pacientes infecciosos

BioquímicaGlucosa * 193 mg/dL 64 - 106Urea 32 mg/dL 20 - 50Creatinina 0,72 mg/dL 0,65 - 1,35Sodio 135 mmol/L 135 - 145Potasio 4,3 mmol/L 3,5 - 5,1Cloro * 97 mmol/L 98 - 108Calcio 9,3 mg/dL 8,1 - 10,5Proteínas totales 6,7 g/dL 6,6 - 8,7Bilirrubina Total Anulada por incidencia 0,10 - 1,00Bilirrubina total no procedente/suero no ictéricoAmilasa 38 U/L 28 - 100GOT/AST (Aspartato amino transferasa) 16 U/L 1 - 37GPT/ALT (Alanina Amino Tranferasa) 25 U/L 1 - 41Proteína C Reactiva (PCR) * 99,5 mg/L 0 - 5

HemogramaLeucocitos * 18,91 x10^9/L (3,9 - 11)Neutrófilos (%) * 91,90 % (55 - 75)Linfocitos (%) * 4,30 % (17 - 45)Monocitos (%) 3,70 % (2 - 8)Eosinófilos (%) * 0,00 % (1 - 4)Basófilos (%) 0,10 % (0,2 - 1,2)Granulocitos Inmaduros (%) 0,6 %Neutrófilos (Abs) * 17,39 x10^9/L (2,5 - 7,5)Linfocitos (Abs) 0,81 x10^9/L (1.5 - 4,5)Monocitos (Abs) 0,70 x10^9/L (0,2- 0,8)Eosinófilos (Abs) * 0,00 x10^9/L (0,05 - 0,5)Basófilos (Abs) 0,01 x10^9/L (0,01 - 0,15)Granulocitos Inmaduros (Abs) 0,11 x10^9/LHematíes 4,15 x10^12/L (4,60 - 5,90)Hemoglobina * 10,8 g/dL (12,0 - 16,0)Hematocrito 33 % (33 - 55)VCM 80 fL (80 - 99)Ancho distribución eritrocitario 17,60 %HCM * 26 pg/cél. (27 - 31)CHCM 32 g/dL (30 - 36)Plaquetas * 480 x10^9/L (143- 390)

ANALÍTICA DE URGENCIAS

Coagulación estandardTiempo de Protrombina (TP) * 15,4 segundos 9.4 - 12.5Ratio Tiempo de Protrombina 1,19 0,8 - 1,2Índice de Quick * 71 % 75 - 110INR 1,25 (0.850 - 1.350)

SISTEMÁTICO ORINA Nitritos orina NEGATIVOUrobilinógeno 4.0 E.U./dL <2,0Proteínas orina (tira reactiva) INDICIOSpH orina 6,5 (5.0 - 9.0)Densidad orina. 1,025 (1,010 - 1,030)Cuerpos Cetónicos INDICIOSPigmentos biliares 1+Glucosa orina NEGATIVO

Sedimento: Leucocitos de 0 a 5 por campoHematíes de 0 a 5 por campo.Se observan abundantes bacterias

DADO QUE EL PACIENTE CUMPLE CRITERIOS DE SEPSIS (leucocitosis, PCO2 menor de 32, taquicardia mayor de 90 lpm) se objetiva alcalosis metabólica con electrolitos normales, hiperglucemia y aumento de RFA; Rx torax, sin claras consolidaciones, pero con signos de EPOC (dudosas imágenes nodulares); urocultivo con abundantes BGN

SE DECIDE INGRESO

BioquímicaGlucosa * 121 mg/dL 64 - 106 Colesterol * 120 mg/dL 140 – 200Urea 21 mg/dL 20 – 50 Triglicéridos 80 mg/dL 40 - 160Creatinina * 0,48 mg/dL 0,65 - 1,35 HDL Colesterol * 27 mg/dL > 35Ácido úrico * 2,5 mg/dL 3,5 - 7,2 LDL 88 mg/dL < 130Sodio 138 mmol/L 135 – 145 Proteínas totales * 5,6 g/dL 6,3 -8,5Potasio 4,1 mmol/L 3,5 - 5,1 Albúmina * 2,3 g/dL 3,5 - 5,2Cloro 108 mmol/L 98 – 108 Bilirrubina 0,36 mg/dL 0,10 - 1,00Calcio 8,4 mg/dL 8,1 - 10,5 GOT 13 U/L 1 – 37Calcio corregido por Albúmina 9,73 mg/dL 8,10 - 10,50 GPT 20 U/L 1 – 41Fósforo 2,8 mg/dL 2,5 - 5,0 GGT 13 U/L 1 – 55Hierro * 15 µg/dL 50 – 150 LDH 286 U/L 240 – 480Transferrina * 125 mg/dL 200 – 360 FOSFA 54 mU/mL 30 - 120IST * 9,4 % 20,0 - 50,0 PCR * 99,1 mg/L 0 – 5Ferritina * 423 ng/mL 20 - 300

ANALÍTICA DE RUTINA

HemogramaLeucocitos 10,02 x10^9/L (4,1 - 11)Neutrófilos (%) 65,00 % (55 - 75)Linfocitos (%) 18,80 % (17 - 45)Monocitos (%) * 9,60 % (2 - 8)Eosinófilos (%) * 6,20 % (1 - 4)Basófilos (%) 0,40 % (0,2 - 1,2)Granulocitos Inmaduros (%) 0,8 %Neutrófilos (Abs) 6,52 x10^9/L (2,5 - 7,5)Linfocitos (Abs) 1,88 x10^9/L (1.5 - 4,5)Monocitos (Abs) * 0,96 x10^9/L (0,2- 0,8)Eosinófilos (Abs) * 0,62 x10^9/L (0,05 - 0,5)Basófilos (Abs) 0,04 x10^9/L (0,01 - 0,15)Granulocitos Inmaduros (Abs) 0,08 x10^9/LHematíes * 3,72 x10^12/L (4,60 - 5,90)Hemoglobina * 9,0 g/dL (12,0 - 16,0)Hematocrito * 29 % (40 - 50)VCM * 77 fL (80 - 99)Ancho distribución eritrocitario 19,70 %HCM * 24 pg/cél. (27 - 31)CHCM 31 g/dL (30 - 36)Plaquetas 346 x10^9/L (143- 390)

VitaminasFolato 4,7 ng/mL >4Cobalamina278 pg/mL 197 – 866

HormonasTSH 3,45 µU/mL 0,27 - 4,20T4L 1,27 ng/dL 0,93 - 1,70

AutoinmunidadANA Cribado 0,2 Ratio/Cociente (0.0 - 1.0)

VSG 1ªh * 120,00 mm (1 - 20)

IgG 1161 mg/dL 700 - 1200IgA 250 mg/dL 70 - 400IgM * 238 mg/dL 40 – 230

KAPP 303 mg/dL 170 - 370LAMB 193 mg/dL 90 - 210COK/L 1,57 (1,3 - 2,7)CLLKS * 57,00 mg/L 3,30 - 19,40CLLLS * 49,50 mg/L 5,70 - 26,30CLK/LL 1,15 (0,26 - 1,65)

Inmunoelectrofijación suero: Bandas oligoclonales IgA-kappa, IgM-lambda, cadenas ligerasLambda.

Diagnosis principal: sepsis urinaria por Pseudomonas MR

Otros estudios

Oligoclonal Bands of Immunoglobulins in Serum Leading to Diagnosis of

Human Immunodeficiency Virus 1 Infection

Mono- and oligoclonal immunoglobulin anomalies in kidney transplant patients

El significado clínico de la detección de bandas oligoclonales en la inmunofijación de pacientes con mieloma múltiple no está claro.

Sigue habiendo controversia con respecto al significado e impacto en el pronóstico.

¿Cuándo

aparecen?

¿En qué casos?

¿Qué significado

tienen?

¿Qué son?

BANDAS OLIGOCLONALES

Propuesta de comentarios en los informes del laboratorio en el seguimiento de pacientes con OB

OBSERVACIÓN COMENTARIO

La banda desaparece El componente monoclonal (x) informado anteriormente no se detecta en lainmunofijación.

Bandas oligoclonales Estas pueden aparecer después de un trasplante de células madre, tratamiento del mieloma o en un proceso reactivo/inflamatorio. Se sugiere repetir la inmunofijación del suero en 2-3 meses.

Las bandas oligoclonales desaparecen.

Las bandas oligoclonales informadas anteriormente no se detectan en la inmunofijación.

Vuelve a aparecer una banda Se observa de nuevo el componente monoclonal (x), con la misma movilidad electroforética que el original.

Nueva banda tenue diferente del original

Sobre fondo policlonal se observa una pequeña banda (x) diferente de original. Su significado clínico no está claro.

Tenues bandas en los ancianos

La presencia de tenues bandas ó bandas oligoclonales se han visto en una minoría de pacientes mayores de 70 años y suelen ser clínicamente benignas. Si el ratio k/L es normal es poco probable que el paciente tenga un proceso patológico. El estudio de la médula ósea no está indicado si no hay otras características clínicas.

Nueva banda monoclonal diferente de la original

Nuevo componente monoclonal (x) con diferente movilidad electroforética a la original.

Referencias

1 Jo J., Hyun D., Kim S. et al. Clinical significance of the appeareance of abnormal protein band in

patients with multiple myeloma. Ann Hematol 2014.

2 Fujisawa M., Seike K., Fukumoto K. et al. Oligoclonal bands in patients with multiple myeloma: Its

emergence per se coulk not be translated to improved survival. Cancer Sci/105 (2014) 1442-1446.

4 Fernández de Larrea C., Tovar N., Cibeira MT. Et al. Emergence of oligoclonal bands in patients with

multiple myeloma in complete remission after induction chemotherapy: association with the use of

novel agents. Haematologica 2011; 96: 171-173.

5 Robyn HGenry and Debra Glegg. Use of isoelectric focusing to discriminate transient oligoclonal

bands from monoclonal protein in treated myeloma. Clin Chem Lab Med 2015; aop.

6 Adebayo Lawrence Adedeji, Rufus Omotayo Adenikinju, Joshua Olufemi Ajele, Theophilus Ladapo

Olawoye. Serum protein electrophoresis under effective control of HIV-1 disease progressione.EXCLI Journal

2014;13:761-771

7 Annalise E Zemlin, Hayley Ipp, Sechaba Maleka and Rajiv T Erasmus. Serum protein electrophoresis

patterns in human immunodeficiency virus-infected individuals not on antiretroviral treatment. Annals of

Clinical Biochemistry 2015, Vol. 52(3) 346–351

BANDAS OLIGOCLONALES:

significado

África Corchón Peyrallo

Bioquímica Clínica(HCUV)