METODE PENENTUAN NILAI PARAMETER SIFAT LIPOFILIK SENYAWA OBAT

Pengetahuan tentang partisi penting untuk ahli farmasi karena prinsip ini melibatkan beberapa bidang ilmu farmasetik. Termasuk di sini pengawetan system minyak-air, kerja obat pada yang tidak spesifik, absorbsi dan distribusi obat ke seluruh tubuh.Teori-teori tentang absorpsi, ekstraksi dan kromatografi banyak terkait dengan teori koefisien partikel(Martin,Alfred. 1990).Kecepatan absorpsi obat sangat dipengaruhi oleh koefisien partisinya.Hal ini disebabkan oleh komponen dinding usus yang sebagian besar terdiri dari lipida. Dengan demikian obat-obat yang mudah larut dalam lipida akan dengan melaluinya. Sebaliknya obat-obat sukar larut dalam lipida akan sukar diabsorpsi. Obat-obat yang mudah larut dalam lipida tersebut dengan sendirinya memiliki koefisien partisi yang besar, sebaliknya obat-obat yang sukar larut dalam lipida akan memiliki koefisien partisi lipida air kecil.Lipofilisitas bisa dilihat dari koefisien partisi dan ikatan hidrogen. Koefisien partisi merupakan perbandingan kelarutan di dalam lemak dibanding air (Sri,et al. 2011).Pada umumnya obat-obat bersifat asam lemah atau basa lemah. Jika obat tersebut dilarutkan dalam air sebagian akan terionisasi. Besarnya fraksi obat yang terionkan tergantung pada pH larutannya. Obat-obat yang tidak terionkan lebih mudah larut dalam lipida, sebaliknya yang dalam bentuk ion kelarutannya kecil atau bahkan praktis tidak larut. Dengan demikian pengaruh pH sangat besar terhadap kecepatan absorpsi obat yang bersifat asam lemah atau basa lemah(Sardjoko, 1987).Koefisien partisi tiap zat adalah tetap sesuai dengan sifat alamiah zat itu sendiri. (Sarwoko, et al. 2005). Lipofilisitas bisa dilihat dari koefisien partisi dan ikatan hidrogen. Koefisien partisi merupakan perbandingan kelarutan di dalam lemak dibanding air. Cl bersifat lipofil (+), sedangkan OH hidrofil ( -). Proses awal penentu obat dalam mencapai target adalah penetrasi atau absorpsi. Penetrasi obat dalam membran biologi tergantung pada kelarutan obat dalam lipid. Makin mudah larut dalam lipid, obat tersebut makin mudah menembus membran dan makin banyak yang diabsorp-si. Hal ini disebabkan sebagian besar membran biologi tersusun oleh lipid, seperti membran sel pembungkus lambung, mukosa usus halus dan membran jaringan sya-raf 5,6 Obat supaya mudah larut dalam lipid harus bersifat non polar atau lipofilik. Lipofilisitas obat dapat didefinisikan sebagai kadar keseimbangan numerik kadar obat dalam fase polar dibagi kadar obat dalam fase non polar.5,7 Adapun parameter lipofilisitas yang sering digunakan dalam hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas bio-logi antara lain adalah logaritma koefisien partisi, tetap-an pi () Hansch, tetapan fragmentasi F Nys Rekker dan harga Rm.7 Ada beberapa metode analisis untuk menentukan lipo-filisitas obat, yaitu secara spektrofotometri, kromato-grafi cair kinerja tinggi (KCKT/HPLC), kromatografi gas dan kromatografi lapis tipis fase terbalik (RPTLC=reversed phase thin layer chromatography). (Ratna,et al. 2009)A.Metode Penentuan Nilai Logaritma Koefisien PartisiNilai logarita koefisien partisi (log P) suatu senyawa dapat ditentukan secara percobaan, dengan perhitungan teoritis cara Hansch, cara Rekker, dan cara Hansch-Leo.

Penentuan Nilai Logaritma Koefisien Partisi Secara PercobaanSuatu senyawa yang dapat larut dalam dua pelarut yang tidak saling campur maka senyawa akan terdistribusi kedalam fasa polar (misal : air) dan fasa non polar (misal : oktanol, kloroform, karbontetraklorida). Setelah tercapai kesetimbangan ternyata kadar senyawa dalam kedua pelarut tersebut selalu tetap (pada suhu yang tetap) sehingga dapat ditentukan nilai koefisien partisi adalah tetapan kesetimbangan suatu senyawa dalam system pelarut non polar dan polar, yang secara logaritma berhubungan dengan energy bebas.Berikut adalah parameter-parameter yang termasuk ke dalam parameter lipofilisitas :

koefisien partisi (log P) merupakan salah satu sifat fisika kimia yang penting dalam menggambarkan aktivitas biologis suatu senyawa. Koefisien partisi dapat digunakan untuk menunjukkan kemampuan suatu molekul dalam menembus membran biologis yang bersifat seperti halnya lapisan lemak (Hansch, et al, 1972). Koefisien partisi digunakan dalam persamaan matematika yang mencoba menghubungkan aktivitas biologis suatu obat dengan karakteristik fisika dan kimianya (Cairns, 2004). Koefisien partisi dihitung melalui persamaan sbb:

P = Co/Cw

Co : Kadar bentuk molekul obat dalam minyak (pelarut non polar )Cw : kadar bentuk molekul obat dalam air (pelarut polar)

Bila tidak ada interaksi antara zat dan pelarut, maka :

Co= Cm Cw Cm : kadar zat mula-mula

Untuk senyawa yang terionisasi, pengaruh derajat ionisasi () tidak boleh di abaikan.

P = Co/Cw(1-)

Nilai P senyawa sangat bervariasi dengan jarak yang sangat besar, untuk memudahkan perhitungan biasanya digunakan dalam bentuk logaritmanya (log P), sehingga :

Log P = log Co log Cw

Untuk senyawa yang terionisasi,

Log P = log Co log Cw(1-)

Untuk mengitung nilai dapat di cari melalui persamaan Henderson-hesselbach sebagai berikut

pH = pKa + log Cj/Cu Cu = (1- ) dan Cj =

pKa : tetapan ionisasiCu : kadar bentuk molekul senyawa/bentuk yang tidak terionisasiCj : kadar senyawa yang terionisasi

Ada beberapa hal yang perlu diperhatikan dalam metode ini, antara lain:Untuk senyawa yang bersifat asam atau basa, di dalam air, perlu untuk didapar hingga diperoleh 99,9% senyawa dalam bentuk molekul tak terion. Oleh karena itu, penting untuk mengetahui pKa-nya.Senyawa harus stabil dalam kondisi yang dipilih, dan tidak terjadi reaksi serta tidak mempengaruhi analisis. Pelarut yang bisa digunakan sebagai fase lipid atau fase pelarut nonpolar ada berbagai macam yang bisa digunakan. telah dijelaskan pelarut Oktanol lebih biasa digunakan. Alasannya adalah karena Oktanol memiliki sifat yang mendekati sifat atau karakter dari biomembran yaitu sukar larut dalam air, mempunyai gugus donor dan akseptor ikatan hidrogen, tidak akan terjadi desolvatasi, tekanan uapnya sangat rendah, dan toksisitasnya yang rendah. Selain itu, Oktanol juga bersifat transparan sertacut offUV-nya rendah.

Penentuan Nilai Logaritma koefisien partisi Teoritis Cara Hansch-Fujita

Bagaimana jika ingin mengetahui parameter lipofilik untuk senyawa yang masih dalam rancangan dan belum disintesis?Hansch dan Fujita memiliki suatu sistem untuk menjawab persoalan tersebut. Keduanya mengembangkan suatu metode untuk perhitungan sifat lipofilik senyawa dengan menyesuaikan persamaan Hammet untuk lipofilisitas. Berikut adalah rumus perhitungannya:

Sistem Hansch dan Fujita ternyata kurang memuaskan karena adanya beberapa alasan antara lain:Tidak dapat digunakan untuk menghitung log P senyawa yang memiliki bobot molekul rendah.Nilai pi (H) yang dikatakan = 0,00 diragukan.Faktor melipat (folding) karena adanya dipol hanya berlaku pada momen dipol adanya elektronegativitas X.Ada bukti bahwa interaksi difenhidramin dengan model reseptor terikat dalam bentuk tidak melipat sehingga perhitungan log P difenhidramin dainggap kurang mantap.

Penentuan Nilai Logaritma Koefisien Partisi Teoritis Cara RekkerKemudian Nys dan Rekker (1973) menyelidiki sejumlah senyawa dan melakukan analisis regresi, dan menemukan bahwa nilai lipofilisitas H pada CH,CH2, CH3serta substituen atom C jenuh tidak sama dengan 0,00 pada atom H-nya, jadi atom H memiliki nilai juga. Dalam hal ini, mereka mengusulkan parameter pengganti pi yaitu f sebagai bagian dari penusun struktur dari seluruh fragmen. Dengan demikian perhitungannya untuk senyawa tertentu akan menjadi seperti di bawah ini:

Penelitian untuk mendapatkan nilai lipofilisitas fragmen dilakukan secara bertahap dan berkelanjutan, dengan menyelidiki ribuan senyawa yang mewakili berbagai jenis struktur. Jadi penelitiannya terus berkembang dan diperbaiki. Pada tahun 1979, Rekker mempublikasikan tabel tetapan fragmen dan dipublikasikan kembali oleh Rekker dan manhold (1992) setelah dilakukan penyempurnaan.

Terdapat suatu paramater dalam perhitungannya yaituMagic Constant(Cm) suatu tetapan aneh yang digunakan untuk memperbaiki ketidaksesuaian antara log P pengamatan dengan log P hitungan berdasarkan penjumlahan fragmen yang mana bernilai 0,289. Dengan ini, persamaan penentuan Log P menjadi:

Berikut adalah ringkasan dari faktor Cm untuk beberapa macam senyawa.

Penentuan Nilai Logaritma Koefisien Partisi Teoritis Cara Hansch-LeoSelain system hidrofobik fragmental dari Nys-Rekker, yang kemudian di sempurnakan oleh Rekker-Mannhold, Hansh-Leo (1979)juga mempublikasikan cara menghitung koefisien partisi dengan metode fragmen menggunakan tetapan fragentasi f melalui persamaan berikut :

Dari berbagai metode penentuan log P di atas,tetapan hidrofobikHansch-Fujita, tetapan F RekkerMannhold, dan tetapan f Hansch-Leo, pada umumnya di gunakan untuk mencari hubungan kualitatif struktur dan aktifitas dari suatu turunan obat.TetapanHansch-Fujita lebih baik di gunakan bila perubahan struktur senyawa induk hanya terjadi pada satu gugus, sedang untuk perubahan struktur lebih kompleks lebih baik di gunakan perhitungan dengan tetapan f Rekker-Mannhold atau tetapan f Hansch-Leo.Karena banyaknya factor-faktor koreksi pada penentuan nilai log P secara perhitungan, maka yang paling ideal adalah langsung menentukkan log P secara percobaan. Nilai log P secara perhitungan pada umumnya digunakan untuk studi hubungan kuantitatif struktur-aktivitas dari suatu turunan senyawa.

B.Penentuan Lipofilitas Dengan Metode KromatografiAda beberapa metode analisis untuk menentukan lipofilisitas obat, yaitu secara spektrofotometri, kromatografi cair kinerja tinggi (KCKT/HPLC), kromatografi gas dan kromatografi lapis tipis fase terbalik (RPTLC= reversed phase thin layer chromatography). Metode RPTLC merupakan metode yang mempunyai beberapa keuntungan, diantaranya sederhana, cepat, sampel yang digunakan sedikit dan yang penting lagi adalah untuk senyawa-senyawa yang tidak mempunyai gugus kromofor dapat dikerjakan. Adapun yang menjadi kendala faktor keberhasilan dengan metoda RPTLC adalah pemilihan fase gerak atau eluen, campuran atau kombinasi serta perbandingan jumlah campuran eluen yang digunakan dalam proses elusinya.Metode konvensional dikenal juga sebagai metode penggojogan, merupakan metode yang membosankan dan cukup sulit terutama jika senyawa mempunyai kelarutan yang sangat kecil (Boyce dan Milborrow, 1965). Boyce dan Milborrow (1965) mengemukakan suatu metode sederhana, cepat dan banyak digunakan dewasa ini, yaitu metode kromatografi lapis tipis sistem reverse phase (RPTLC), dengan memanfaatkan hubungan antara koefisien partisi () dan harga Rf yang diperoleh dari kromatografi partisi cair-cair. Silika gel yang dilapisi parafin cair digunakan sebagai fase diam. Fase diam lain yang dapat digunakan adalah poliamida, dalam hal ini parafin diganti dengan minyak silikon (Rekker, 1986)Fase gerak yang digunakan adalah campuran aseton-air atau pelarut organik lainnya yang dapat campur dengan air seperti metanol dan etanol, kadang-kadang agar lebih baik ditambahkan etilasetat. Fase gerak dijenuhi dulu dengan fase diamnya yaitu parafin cair atau minyak silikon. Perbandingan antara pelarut organik dan airnya tergantung lipofilisitas senyawa yang diselidiki, senyawa yang memiliki lipofilisitas tinggi tidak dapat bergerak jika dielusi dengan fase gerak yang mengandung konsentrasi air yang tinggi. Lempeng dikembangkan setelah sampel ditotolkan, pengembangan dilakukan dengan teknik menaik sampai fase geraknya mencapai jarak 15 cm dari tempat penotolan, setelah kering kemudian dideteksi dan dihitung harga Rf-nya (Rekker, 1986).Deteksi dapat dilakukan mengunakan metode pembentukan senyawa yang memberikan reaksi warna dengan gugus fungsional dari senyawa yang diselidiki, selain itu dapat juga digunakan lampu ultraviolet untuk mendeteksi senyawa yang mempunyai inti aromatis. Selanjutnya log P dihitung dengan rumus :

log P = log K + RM

Dimana, K = tetapan yang harganya tergantung sistem kromatografi yang digunakan, RM=retention modifiedRm = log {(1/Rf)-1)}

Metode ini biasanya digunakan jika hanya tersedia sejumlah bahan yang diselidiki dan apabila senyawa yang diselidiki diduga mengandung bahan pengotor. Bahan pengotor dapat terlihat pada lempeng namun dapat dibedakan dari bercak utama (Rekker, 1986).

KIMIA MEDISINAL (METODE PENENTUAN NILAI PARAMETER SIFAT LIPOFILIK SENYAWA OBAT)Kimia medisinal atau kimia farmasi merupakan disiplin ilmu gabungan dari kimia dan farmasi yang terlibat dalam desain, sintesis dan pengembangan obat farmaseutika. Kimia Medisinal terlibat dalam identifikasi, sintesis dan pengembangan entitas kimia baru (new chemical entity) yang dapat diguanakan untuk terapi. Kimia Medisinal merupakan bidang ilmu yang sangat melibatkan bidang ilmu lain, dengan menggabungkan kimia organik, biokimia, farmakologi, kimia komputasi, biologi molekular, statistik dan kimia fisika.Menurut Burger, 1970 Kimia Medisinal adalah ilmu pengetahuan yang merupakan cabang dari ilmu kimia dan biologi, digunakan untuk memahami dan menjelaskan mekanisme kerja obat. Sedangkan ruang lingkup kimia medisinal (Burger,1980) yaitu :1.Isolasi dan identifikasi senyaawa aktif dalam tanaman yang secara empirik telah digunakan untuk pengobatan.2.Sintesis struktur analog dari bentuk dasar senyawa yang mempunyai aktivitas pengobatan potensial.3.Mencari struktur induk baru dengan cara sintesis senyawa organik, dengan atau tanpa berhubungan dengan zat aktif alamiah.4.Menghubungkan struktur kimia dengan kerja obat.5.Mengembangkan rancangan obat.6.Mengembangkan hubungan struktur kimia dan aktivitas biologis melalui sifat kimia fisika dengan bantuan statistik.Menurut IUPAC, 1974 Kimia Medisinal adalah ilmu pengetahuan yang mempelajari penemuan, pengembangan, identifiksi dan interpretasi cara kerja senyawa aktif biologis (obat) pada tingkat molekul dan juga melibatkan studi, identifikasi dan produk metabolisme obat dan senyawa yang saling berhubungan.Berdasarkan sumbernya obat digolongkan menjadi tiga yaitu :1.Obat alimah merupakan obat yang terdapat dialam seperti ;-Pada tanaman, cotoh kuinin dan atropin-Pada hewan, contoh minyak ikan dan hormon-Senyawa mineral, contoh belerang (S) dan kalsium bromida (KBr).2.Obat semisintetik merupakan obat yang bahan dasarnya berasal dari bahan yang terdapat dialam seperti ;-Pada sintesis morfin menjadi kodein dan diosgenin menjadi progesteron3.Obat sintetik murni merupakan obat yang bahan dasarnya berkhasiat setelah disintesis akan diperoleh senyawa dengan khasiat farmakologis tertentu seperti ;-Pada sintesis aseton + kapur klor menjadi kloroform dan sintesis parasetamol.Suatu senyawa obat dalam memberikan aktivitas harus mampu menembus membran biologis dan mencapai jaringan target dalam jumlah yang cukup untuk menimbulkan aktivitas. Parameter sifat kimia fisika yang paling berperan dalam proses distribusi tersebut adalah parameter lipofilik.Parameter lipofilik yang sering digunakan dalam HKSA antara lain adalah logaritma koefisen partisi (log P) dengan tetapan Hansch-Fujita, tetapan fragmentasi f Rekker, tetapan fragmentasifHansch-Leo dan tetapan kromatografi Rm.A.METODE PENENTUAN NILAI LOGARITMA KOEFISIEN PARTISINilai logaritma koefisien partisi (log P) suatu senyawa dapat ditentukan secara percobaan dengan perhitungan teoritis cara Hansc-Fujita, cara Rekker, dan cara Hansc-Leo.a.Penentuan Nilai Logaritma Koefisien Partisi secara PercobaanSutau senyawa dapat larut dalam dua pelarut yang tidak saling bercampur maka senyawa akan terdistribusi kedalam fasa polar dan fasa non polar. Setelah tercapai kesetimbangan ternyata kadar senyawa dalam kedua pelarut tersebut selalu tetap sehingga dapat ditentukan nilai koefisien partisi. Koefisien partisi adalah tetapan kesetimbangan suatu senyawa dalam sistem pelarut polar dan non polar, yang secara logaritma berhubungan dengan energi bebas.Koefisien partisi (P) dapat dihitung melalui persamaan :P = CO/CWCW: Kadar pelarut obat dalam air (pelarut polar)CO: Kadar pelarut obat dalam miyak (pelarut non polar)Bila tidak ada interaksi antara zat dan pelarut, maka :CO= Cm- CwCm: Kadar zat mula-mulaUntuk senyawa yang terionisasi, pengaruh derajat ionisasi () tidak boleh diabaikan.P = Co / Cw (1-)Nilai P senyawa sangat bervariasi dengan jarak yang sangat besar, untuk memudahkan perhitungan biasanya digunakan dalam bentuk logaritmanya (log P), sehingga :log P = log Co log CwUntuk senyawa yang terionisasi,log P = log Co log Cw (1-)Untuk menghitung nilai , dapat dicari melalui persamaanHenderson-Hasselbachsebagai berikut :pH = pKa + log C1/Cu

Cu = 1-, C1= pKa=tetapan ionisasiCu= kadar bentuk molekul senyawa / bentuk yang tidak terionisasiC1= kadar senyawa yang terionisasi

Hal hal yang harus diperhatikan dalam penentuan koefisien partisi adalah :1.Senyawa, pelarut non polar dan dapar yang digunakan harus mempunyai kemurnian yang tinggi.2.Metode penetapan kadar senyawa harus mempunyai ketelitian yang tinggi, pada umumnya adalah dengan metode spektrofotometri UV.3.Pelarut polar, non polar dan dapar yang digunakan harus sudah saling dijenuhkan. Penjenuhan dilakukan dengan menggojok kedua pelarut yang tidak saling bercampur dan didiamkan semalam, kemudian dipisahkan.4.Senyawa dilarutkan dalam pelarut yang lebih mudah melarutkan.5.Senyawa digojok dengan tangan, dalam botol gojok selama 5-15 menit. Pemisahan pelarut polar dan non polar dilakukan dengan cara disentrifuge pada 2000 rpm selama 1 jam, atau didiamkan selama semalam.6.Batas pengukuran log P antara -3 dan +3, diluar batas tersebut kemungkinan terjadinya kesalahan pengukuran cukup besar.

b.Penentuan Nilai Logaritma Koefisien Partisi Teoritis Cara Hansch-FujitaHanschdanFujita(1964) memperkenalkan suatu tetapan parameter lipofilik dari suatu subtituen berdasarkan koefisien partisi dalam sistem pelarut 1-oktanol/air, yang didapatkan melalui persamaan sebagai berikut :x = log PSX- log PSHx: tetapan dukungan gugus X trrhadap sifat kelarutan senyawa induk dalam sistem pelarut 1-oktanol/air.PSX: koefisien partisi sistem 1-oktanol/air senyawa induk yang tersubtitusi gugus X.PSH: koefisien partisi sistem 1-oktanol/air senyawa induk.Menurut Hansch, nilai dari gugus-gugus dapat dihitung secara aditif dengan syarat tidak ada interaksi antara gugus, sehingga hubungan nilai log P senyawa dengan nilai gugus-gugus dapat dinyatakan melaluli persamaan sebagai berikut :c.Penentuan Nilai Logaritma Koefisien Partisi Teoritis Cara RekkerNysdanRekker(1973), memperkenalkan tetapan fragmentasi hidrofobik (f) dari gugus atau atom dalam suatu molekul yang dapat digunakan untuk menghitung nilai log P melalui persamaan berikut :log P =anfna : jumlah fragmen atau gugus dalam strukturf : tetapan fragmentasi hidrofobikPada perhitungan nilai log P senyawa dengan struktur molekul yang kompleks dengan menggunakan pendekatan Nys-Rekker perlu diperhatikan adanya efek dekatan dengan menggunakan tetapan ajaib (magic constant =cM) karena adanya pengaruh pemisahan gugus-gugus elektronegatif, adanya konjugasi, kondensasi aromatik, ikatan hidrogen dan faktor keelktronegatifan yang lain. Nilai cMuntuk faktor koreksi = 0.289log P = f + kn . cMkn (key number): kelipatan cMyang terkait dengan struktur senyawa yang diteliti.Kekurangan perhitungan log P model Nys-Rekker antara lain adalah tidak dapat dihubungkannya faktor koreksi -0,46 untuk atom elektronegatif yang terikat pada sisi alkil besar dengan faktor cMdan tidak terdapat hubungan yang bermakna nilai log P percobaan dengan nilai log P perhitungan untuk hidrokarbon alifatik dan hidrokarbon sederhana berhalogenasi.Oleh karena ituRekkerdanMannhold(1992), menyempurnakan nilai f yang dibuat olehNys-Rekkeruntuk memperbaiki kesalahan perhitungan log P. Pada prinsipnya koreksi perhitungan log P melalui pendekatan Nys-Rekker dengan menggunakan faktor cMtetap berlaku kecuali untuk nilai cMyang sudah disempurnakan.Pengaruh konformasi terhadap nilai log P dapat dihitung melalui persamaan sebagai berikut :Konformasi tras-antiperipianar: log P = f + CTranss= f 0,24 0,14Konformasi gauche:log P = f + CGauche= f 0,41 0,13C merupakan faktor koreksi yang diperlukan untuk menyesuuaikan antara nilai log P percobaan dengan nilai log P perhitungan.

d.Penentuan Nilai Logaritma Koefisien Partisi Teoritis Cara Hansch-LeoSelain sistem hidrofobik fragmental dari Nys-Rekker, yang kemudian disempurnakan oleh Rekker-Mannhold.HansdanLeo(1979), juga mempublikasikan cara menghitung koefisien partisi dengan metode fragmen menggunakan tetapan fragmentasifmelalui persamaaan berikut :log P =anfn+bmFma: jumlah fragmenb: jumlah dari faktor FF: faktor yang mempengaruhi kesetimbangan partisi pada struktur yang lebih kompleks.Nilaifgugus X dicari melalui persamaa berikut :fX =log P(RX)-fRLog P(RX)diperoleh melalui percobaan, sedangfRyang merupakan sifat lipofilik.Dari berbagai metode penentuan log P, tetapan hidrofobik Hansch-Fujita, tetapan f Rekker-Mannhold dan tetapanfhansch-Leo pada umumnya digunakan dalam mencari hubungan kuantitatif struktur dan aktivitas dari suatu turunan obat.Tetapan Hansch-Fujita digunakan untuk mencari perubahan struktur senyawa induk yang hanya terjadi pada satu gugus, sedang untuk perubahan struktur yang lebih kompleks digunakan perhitungan dengan tetapan f Rekker-Mannhold atau tetapanfhansch-Leo.Karena banyaknya faktor-faktor koreksi pada penentuan nilai log P secara perhitungan, maka yang paling ideal adalah langsung menentukan log P secara pearcobaan. Nilai log P secara perhitungan umumnya digunakan untuk studi hubungan kuantitatif struktur aktivitas dari suatu turunan senyawa.

B.PENENTUAN LIPOFILITAS DENGAN METODE KROMATOGRAFIBoycedanMilborrow(1965) memperkenalkan metode sederhana dan relatif cepat untuk menentukan lipofilitas dari suatu seri senyawa dengan cara penentuan nilai Rf senyawa dengan Kromatografi Lapis Tipis Fasa Balik (KLTFB), kemudian nilai Rf tersebut digunakan untuk menghitung nilai tetapan kromatografi Rm.Keuntungan menggunakan metode KLTFB dalam penentuan lipofilitas adalah dapat dilakukan dengan kadar senyawa yang relatif kecil dan senyawa yang tidak memerlukan kemurnian yang tinggi. Untuk senyawa yang tidak murni harus dapat dibedakan bercak/noda dari senyawa utama dan bercak dari zat pengotor.Pada KLTFB sebagai fasa diam digunakan silika gel atau kiesel gel yang diimpregnasi dengan pelarut non polar, seperti 1-oktanol, parafin cair atau minyak silikon. Untuk mempermudah dalam impregnasi umumnya digunakan bantuan pelarut yang mudah menguap. Kadar pelarut non polar bervariasi dari 5-20%, dengan waktu impregnasi antara 1-2 jam, setelah selesai lempeng kromatografi dikeringkan pada suhu 40OC selama kurang lebih 30 menit untuk mengeluarkan sisa pelarut. Sedangkan fasa gerak (eluen) umumnya adalah campuran dari pelarut yang bersifat polar. Selanjutnya dilakukan prosedur seperti pada kromatografi lapis tipis biasa.Nilai Rf dapat dihitung dari nilai Rf yang diperoleh tersebut melalui persamaan sebagai berikut :Rm = log { (1/Rf) 1 }Senyawa dengan lipofilitas tinggi akan mempunyai nilai Rf yang kecil, sehingga nilai Rm bernilai positif. Sedang senyawa dengan lipofilitas yang rendah akan mempunyai nilai Rf tinggi, sehingga nilai Rm akan bernilai negatif.

Pustaka1.Siswandono, Soekardjo.Bambang, 2001, Kimia Medisinal_1. Airlangga University. Press. Surabaya2.Siswandono, Pendahuluan Kimia Medisinal. Laboratorium Kimia Farmasi.pdf3.Susilowat, Rully. Metode Penentuan Nilai Parameter Sifat Lipofilik Senyawa Obat. Laboratorium Kimia Medisinal. Fakultas Farmasi. Universitas Airlangga, Surabaya

Wassalamualaikum warohmatullahi wabarokatuSemoga bermanfaatHUBUNGAN STRUKTUR SIFAT KIMIA FISIKA DAN AKTIFITAS BIOLOGIS OBAT

II.1Ionisasi dan aktivitas biologisIonisasi sangat penting dalam hubungannya dengan proses penembusan obat ke dalam membrane biologis dan interaksi obat-reseptor. Untuk dapat menimbulkan aktivitas biologis, pada umamnya obat dalam bentuk tidak terionisasi, tetapi ada pula yang aktif adalah bentuk ionnya.1. Obat yang Aktif dalam Bentuk Tidak TerionisasiSebagian besar obat yang bersifat asam atau basa lemah, bentuk tidak terionisasi dapat memberikan efek biologis. Hal ini dimungkinkan bila kerja obat terjadi di membrane sel atau di dalam sel.Contoh :Fenobarbital, turunan asam barbiturate yang bersifat asam lemah, bentuk tidak terionisasi dapat menembus sawar darah otak dan menimbulkan efek penekan fungsi system saraf pusat dan pernapasan.Obat modern sebagaian besar bersifat elektrolit lemah, yaitu asam atau basa lemah, dan derajat ionisasi atau bentuk ionisasi dan tidak terionisasinya ditentukan oleh nilai pKa dan suasana pH lingkungan. Hubungan antara pKa dengan fraksi obat terionisasi dan yang tidak terionisasi dari obat yang bersifat asam dan basa lemah, dinyatakan melalui persamaan Henderson-Hasselbach sebagai berikut :

Persen perhitungan ionisasi fenobarbital (pKa = 7,4) pada berbagai macam pH dapat dilihat pada Tabel 20.Perubahan pH dapat berpengaruh terhadap sifat kelarutan dan koefisien partisi obat. Garam dari asam atau basa lemah, bentuk tidak terionisasinya mudah diabsorpsi oleh saluran cerna, dan aktivitas biologis sesuai dengan kadar obat bebas yang terdapat dalam cairan tubuh.Pada obat yang bersifatasam lemah,dengan meningkatnya pH, sifat ionisasi bertambah besar, bentuk tak terionisasi bertambah kecil, sehingga jumlah obat yang menembus membrane biologis semakin kecil. Akibatnya, kemungkinan obat untuk berinteraksi dengan reseptor semakin rendah dan aktivitas biologisnya semakin menurun.Tabel 20.Persen perhitungan bentuk terionisasi dan tak terionisasi fenobarbital pada berbagai pH

Pada obat yang bersifatbasa lemah, dengan meningkatnya pH, sifat ionisasi bertambah kecil, bentuk tak terionisasinya semakin besar, sehingga jumlah obat yang menembus membrane biologis bertambah besar pula. Akibatnya, kemungkinan obat untuk berinteraksi dengan reseptor bertambah besar dan aktivitas biologisnya semakin meningkat.Hubungan perubahan pH dengan aktivitas biologis senyawa yang bersifat asam dan basa lemah dapat dilihat pada gambar 37.Asam aromatic lemah, sepertiasam benzoate, asam salisilatdanasam mandelat,aktivitas antibakterinya bertambah besar bila dalam media asam. Pada pH=3, aktivitas antibakteri asam benzoate 100 kali lebih besar disbanding aktivitasnya pada suasana netral.Fenol, suatu asam lemah, memberikan gambaran hubungan perubahanpH dengan aktivitas biologis yang berbeda.pada pH lebih kecil 4,5 aktivitas antibakterinya akan semakin meningkat, tetapi bila pH dinaikan lebih besar 4,5 aktivitasnya akan menurun. Hal ini terjadi sampai pada pH=10. Pada pH lebih besar 10, aktivitasnya akan meningkat lagi karena fenol teroksidasi menjadi bentuk kuinon, yang juga mempunyai aktivitas antibakteri cukup besar.Sedikit perubahan struktur dapat menyebabkan perubahan yang bermakna dari sifat ionisasi asam atau basa, dan hal ini akan mempengaruhi aktivitas biologis obat.

Gambar 37. Hubungan pH dengan aktivitas biologis asam dan basa lemah.

Contoh :Golongan 5,5-disubstitusi dari turunan asam barbiturate mempunyai nilai pKa 7-8,5 contoh : asam 5,5-dietilbarbiturat (fenobarbital) mempunyai nilai pKa= 7,4 . pada pH fisiologis, lebih dari 50% fenobartial terdapat dalam bentuk tidak terionisasi, sehingga dengan mudah menembus jaringan lemak dan menunjukan aktivitas sebagai penekan system saraf pusat.Sifat keasaman turunan barbiturate ditentukan oleh bentuk tautomeri keto-enol dan laktim-laktam. Golongan 5-substitusi barbiturat, bersifat lebih asam, contoh : asam 5-etilbarbiturat, mempunyai nilai pKa = 4,4 , pada pH fisiologis mudah terionisasi (99,9%), sehingga kurang efektif dalam menembus sawar membrane lipofil system saraf pusat, dan tidak dapat menimbulkan efek penekan system saraf pusat.Proses ionisasi dari 5-substitusi dan 5,5-disubstitusi barbiturate dapat dilihat pada gambar 38.Perubahan pH juga berpengaruh terhadap kereaktifan gugus asam atau basa pada permukaan sel atau dalam sel mikroorganisme. Pada titik isoelektrik, kation dan anion potensial molekul protein sel, missal gugus amino dan karboksilat pada alanin, selalu terdapat dalam bentuk ion Zwitter. Dengan meningkatnya pH atau meningkatkan aktivitas obat yang bersifat kation aktif. Sebaliknya, dengan menurunkan pH atau bertambah asam media, kadar kation sel akan menjadi lebih besar, sehingga meningkatkan afinitas obat anion aktif.

Gambar 38. Proses ionisasi dari 5-substitusi dan 5,5-disubstitusi barbiturat.

Contoh :Alanin

2. Obat yang aktif dalam bentuk ionBeberapa senyawa obat menunjukkan aktivitas biologis yang makin meningkat bila derajat ionisasinya meningkat. Seperti diketahui dalam bentuk ion senyawa obat umumnya sulit menembus membran biologis, sehingga diduga senyawa obat dengan tipe ini memberikan efekbiologisnya diluar sel.BelldanRoblin(1942), memberikan postulat bahwa aktivitas antibakterisulfonamidemencapai maksimum bila mempunyai nilai pKa 6-8. Pada pKa tersebut sulfonamide terionisasi kurang lebih 50%. Pada pKa 3-5, sulfonamide terionisasi sempurna, dan bentuk ionisasi ini tidak dapat menembus membrane sehingga aktivitas antibakterinya rendah.Bila kadar bentuk ion kurang lebih sama dengan kadar bentuk molekul (pKa 6-8), aktivitas antibakterinya akan maksimal. Pada pKa 9-11, penurunan pKa meningkatkan jumlah sulfonamide yang terionisasi, jumlah senyawa yang menembus membrane kecil, sehingga aktivitas antibakterinya rendah.

Hubungan antara aktivitas antibakteri turunan sulfonamide dengan nilai pKa dapat dilihat pada Gambar 10.Hubungan antara aktivitas antibakteri terhadap ensherichia coli (pada pH = 7) dan nilai pKa dari turunan sulfonamida.Menurut Cowles (1942) , sulfonamide menembus membrane sel bakteri dalam bentuk tidak terionisasinya, dan sesudah mencapai reseptor yang bekerja adalah benyuk ion.Contoh obat yang aktif dalam bentuk ion antara lain adalah turunan akridin dan turunan ammonium kuarterner.

II. 2 Pembentukan kelat dan aktivitas biologisKelatadalah senyawa yang dihasilkan oleh kombinasi senyawa yang mengandung gugus elektron donor drngan ion logam, membentuk suatu struktur cincin.Gugus-gugus kimia yang dapat membentuk kelat antara lain adalah gugus amin primer, sekunder dan tersier, oksim, imin, imin tersubstitusi, tioter, keto, tioketo, hidroksil, tioalkohol, karboksilat, fosfat dan sulfonat.Sebagai contoh adalah pembentukan kelat antara etilendiamin tetrasetat (ETDA) dengan ion Ca++(gambar 39).Ligan adalah senyawa yang dapat membentuk struktur cincin dengan ion logam karena mengandung atom yang bersifat elektron donor, seperti N, S, dam O. atruktur cincin yang umum terdapat dan cukup stabil adalah struktur cincin dengan jumlah atom 5 dan 6.Dalam system biologis banyak terdapat ligan-ligan yang dapat membentuk kelat dengan ion logam.Contoh ligan dalam system biologis :1. asam amino protein, seperti glisin, sistein, histidin, histamine dan asam glutamate2. vitamin, seperti riboflavin dan asam folat3. basa purin, seperti hipoxantin dan guanosin4. asam trikarboksilat, seperti asam laktat dan asam sitrat.Logam yang berperan dalam system biologis adalah Fe, Mg, Cu, Mn, Co dan Zn.

Contoh kelat dalam system biologis :1. Kelat yang mengandung logam Fe Contoh : a. enzim forfirin, seperti katalase, peroksidase dan sitokrom b. enzim non forfirin, seperti akonitase, aldolase dan feritin c. molekul transfer oksigen, seperti hemoglobin dan mioglobin2. Kelat yang mengandung logam CuContoh : Enzim oksidase, seperti asam askorbat oksidase, tirosinase, polifenol oksidase, lakase dan sitokrom oksidase3. Kelat yang mengandung Logam Mg Contoh : beberapa enzim proteolitik, fosfatase dan karboksilase4. Kelat yang mengandung Logam Mn Contoh : oksaloasetat dekarboksilase, arginase dan prolidase5. Kelat yang mengandung Logam Zn Contoh : insulin, karbonik anhidrase dan laktat dehidrogenase6. Kelat yang mengandung Logam Co Contoh : vitamin B12 dan enzim karboksi peptidaseLigan mempunyai afinitas yang besar terhadap ion logam, sehingga dapat menurunkan kadar ion logam yang toksis dalam jaringan dengan membentuk kelat yang mudah larut dan kemudian diekskresikan melalui ginjal.Penggunaan ligan dalam bidang farmokologi antara lain adalah :a. membunuh mikroorganisme parasit, dengan cara membentuk kelat dengan logam esensial yang diperlukan untuk pertumbuhan sel (aksi bakterisida, fungisida dan virisida).b. untuk menghilangkan logam yang tidak diinginkan atau yang membahayakan organism hidup ( antidotum keracunan logam ).c. untuk studi fungsi logam dan metaloenzim pada media biologis.

Contoh ligan :1. Dimerkaprol ( British Anti-Lewisite = BAL )Dimerkaprol mengandung gugus sulfhidril (SH), yang dapat berinteraksi dengan arsen organic (lewisite), membentuk kelat yang mudah larut. Senyawa ini spesifik untuk antidotum keracunan arsen organic, logam Sb, Au dan Hg.Reaksi pembentukan kelat dimerkaprol dengan arsen organic dapat dilihat pada gambar 40.

2. (+) PenisilaminPenisilamin adalah senyawa hasil hidrolisis penisilin dalam suasana asam, yang digunakan untuk antidotum keracunan logam Cu, Au dan Pb. Penisilamin juga digunakan untuk pengobatan penyakit Wilson , suatu penyakit keturunan yang disebabkan oleh meningkatnya kadar ion Cu membentuk kelat yang mudah larut dan kemudian diekresikan.Reaksi pembentukan kalet penisilamin dengan iom Co++ dapat dilihat pada Gambar 41.3. Oksin (8-hidroksikuinolin)Albert dan kawan-kawan telah meneliti hubungan struktur dan aktivitas antibakteri dari 7 isomer mono-hidroksikuinolin dan mendapatkan bahwa hanya isomer 8-hidroksikuinolin yang aktif sebagai antibakteri.Mula-mula di duga bahwa mekanisme aksi antibakterinya berhubungan dengan kemampuan membentuk kelat dengan logam-logam esensial yang diperlukan untuk metabolisme dan pertumbuhan bakteri. Hal ini berdasarkan hasil penelitian tentang hubungan struktur dan aktivitas turunan oksin, yang dijelaskan sebagai berikut :a. 8-Metoksikuinolin dan oksin metoklorida tidak dapat membentuk kelat sehingga tidak mempunyai efek antibakteri.b. substitusi gugus 8-OH dengan gugus merkapto (SH memberikan sifat ligan yang aktif sehingga aktif pula sebagai antibakteri).c. substitusi gugus metal pada posisi 2 menghasilkan ligan yang aktif secara in vitro tetapi relative tidak aktif sebagai antibakteri. Hal ini disebabkan gugus metal menimbulkan efek gangguan sterik dan menurunkan penetrasi senyawa ke dalam sel bakteri, sehingga interaksi dengan reseptor sel menurun.d. substitusi pada posisi 5 dengan gugus sangat polar, missal SO3H1, tidak mengubah kemampuan pembentukan kelat tetapi aktivitas antibakterinya akan hilang karena senyawa tidak mampu menembus dinding sel bakteri.Dari data hubungan struktur-aktivitas di atas dapat disimpulkan bahwa terhadap aktivitas antibakteri turunan oksin.Turunan oksin yang aktif sebagai antibakteri antara lain adalah 7-kloroksin,5,7-diiodooksin (iodokuinol), 5-klor-7-iodooksin (vioform), 4-azaoksin, 4-hidroksiakridin,5,6-benzooksin dan 6-hidroksi-m-fenantrolin.

Penelitian lebih lanjut menunjukan bahwa turunan oksin dapat berfungsi sebagai antibakteri karena mempunyai kemampuan membentuk kelat dengan ion-ion logam Fe dan Cu. Kelat logam-oksin tersebut mengatalisis oksidasi gugus tiol asam tiositat, suatu koenzim esensial yang diperlukan oleh bakteri untuk proses oksidatif dekarboksilasi asam piruvat. Bila tidak ada ion logam, oksin tidak bersifat toksik terhadap mikroorganisme. Oksin (0,01 M) dapat menghambat pertumbuhan Staphylococcus aureus yang dibiakan pada media daging. Bila disuspensikan pada air suling tidak menunjukan efek antibakteri. Hal ini disebabkan media daging mengandung ion Fe, tang dapat membentuk kelat tidak jenuh dengan oksin (1:1 dan 2:1), dan aktif sebagai antibakteri. Bila kadar oksin dinaikan menjadi 0,125 M, efek antibakterinya akan hilang karena terbentuk kelat jenuh (1:3). Bila ditambahkan ion Fe 0,125 M, keseimbangan akan bergeser, terbentuk kelat tidak jenuh lagi, yang aktif sebagai antibakteri.Di duga bahwa tempat kerja turunan oksin terdapat di dalam dinding sel dan pada membrane sitoplasma bakteri. Bila tempat kerja ada dalam sel, diduga bahwa yang mampu menembus dinding sel adalah bentuk kelat jenuh (1:3), di dalam sel kelat tersebut akan pecah menjadi bentuk kelat tidak jenah ( 1:2) dan (1:1),yang aktif sebagai antibakteri.4. Isoniazid, tiasetazon dan etambutolIsoniazid, tiasetazon dan etambutol (obat antituberkulosis), dapat berinteraksi dengan ion Cu++ serum, membentuk kelat yang mudah larut dalam lemak, sehingga mudah menembus dinding sel Mycobbacterium tuverculosis.Reaksi pembentukan kelat isoniazid dengan ion logam Cu++.5. TetrasiklinTetrasiklin, antibiotic dengan spectrum luas, mengandung gugus-gugus hidroksil (C3) yang bersifat asam dan amin tersier (C4) yang bersifat basa, dapat membentuk kelat dengan ion Mg++ membrane sel bakteri. Peningkatkan sifat lipofilik dari kelat memudahkan penembusan kelat ke dalam membrane sel bakteri dan menyebabkan gangguan sintesis protein di ribosom .Gugus hidroksil fenol, keton dan hidroksil pada atom C10, C11 dan C12 di duga juga ikut terlibat dalam proses pembentukan kelat.Tetrasiklin juga dapat membentuk kelat dengan logam-logam laim, sehingga aktivitasnya akan menurun bila diberikan bersama sama dengan dengan susu yang mengandung Ca++, antasida yang mengandung ion Ca, Mg dan Al , atau sediaan yang mengandung Fe.Tetrasiklin dapat menyebabkan gigi bewarna kuning terutama pada anak di bawah usia 8 tahun, karena membentuk kelat dengan ion Ca ++ pada struktur gigi.Beberapa kelat dapat digunakan untuk pengobatan penyakit tertentu.

Contoh :1. sisplatinSispatin, cis-dikloroetilendiaminplatimum (II), adalah senyawa kompleks turunan Pt yang digunakan sebagai obat antikanker. Isomer trans tidak menunjukan aktivitas. Mekanisme kerjanya dengan membentuk ligan reaktif, kemudian Pt membentuk crosslink diantara atom N dari dua guanosin AND, sehingga terjadi hambatan sintesis ADN sel kanker.Sisplatin mempunyai kelarutan dalam air sangat kecil, sehingga tramsportasi ke jaringan tumor relative, oleh karena itu kemudian dikembangakan turunanannya karboplatin (cis -1,1-dikarboksisiklobutan-diaminplatinum) yang menunjukan keefektifan sama dengan sisplatin, dengan distribusi ke jaringan tumor yang lebih baik.2. kompleks TembagaKompleks tembaga dengan massa molekul yang rendah banyak diganukan untuk pengobatan penyakit rematik artitis dan antiradang.Contoh : Kupralen, alkuprin dan dikuprin.Kompleks Cu di atas sebagai antiradang mempunyai efek yang menguntungkan yaitu tidak menyebabkan iritasi saluran cerna, seperti yang ditimbulakan oleh obat-obat antiradang turunan asam pada umumnya, seperti turunan salisilat, N-arilantranilat, arilasetat dan turunan oksikam.Mekanisme kerja antiradang dan anti rematik arthritis dari kompleks Cu belum diketahui secara jelas, tetapi hasil penelitian menunjukan bahwa obat-obat tersebut dapat mengganggu keseimbangan prostaglandin, mempengaruhi aktivitas lisil oksidase dan mekanisme radikal bebas yang melibatkan dismutase superoksida.Ligan-ligan yang digunakan untuk antidotum keracunan logam berat atau untuk pengobatan yang lain, dapat menimbulakan toksisitas cukup besar, karena mengikat logam lain yang justru diperlukan untuk fungsi fisiologis normal. Oleh karena itu penggunaan ligan harus dipilih dipilih seselektif mungkin.Contoh :1. Tiasetazon, difenilditiokarbazon, oksin dan aloksan, dapat menimbulkan awal penyakit diabetes mellitus, karena obat-obat tersebut membentuk kelat dengan Zn pada sel pakreas sehingga menghambat produksi insulin.2. Hidralazin (apresolin), obat penurun tekanan darah, menimbulkan efek samping anemia karena dapat membentuk kelat dengan Fe darah.3. Dimerkaprol dan Isoniazid , cenderung menimbulkan efek seperti histamine, diduga karena membentuk kelat dengan logam Cu yang berfungsi sebagai katalisator enzim perusak histamine (histaminase).

II.3 Potensial Redoks dan Aktifitas Biologis Potensial redoks adalah ukuran kuantitatif kecenderungan senyawa untuk memberi dan menerima elektron. Hubungan kadar aksidator dan reduktor ditujukkan oleh persamaan Nernst sebgai berikut :Eh= Eo 0,06/n x log (oksidator)/(reduktor)

Keterangan :Eh= potensial redoks yang diukurEo= potensial redoks bakun = jumlah elektron yang berpindah.0,06 = tetapan termodinamika pemindahan 1 elektron (300c) Reaksi redoks adalah pemindahan elektron dari satu atom ke atom molekul yang lain. Tiap reaksi pada pada organisme hidup terjadi pada potensial redoks optimum, dengan kisaran yang bervariasi, sehingga diperkirakan bahwa potensianredoks senyawa tertentu berhubungan dengan aktivitas biologisnya. Pengaruh potensial redoks tidak dapat diamati secara langsung karena hanya berlaku untuk sistem keseimbangan ion tunggal yang bersifat reversibel, sedang reaksi pada sel hidup merupakan reaksi yang serentak, termasuk oksidasi ion dan non ion, ada yang bersifat ireversibel. Hubungan potensial redoks dengan aktivitas biologis secara umumhanya terjadi pada senywa dengan struktur dan sifat yang hampir sama. Pada sistem interaksi obat secara redoks, pengaruh sistem distrubusi dan faktor sterik sangat kecil.Contoh:Turunan kuinon, menunjukkan aktivitas antibakteri terhadapstaphylococcus aureuspada E0antara (-) 0,10 sampai (+) 0,15 V, dan aktivitas maksimum dicapai pada Eo=(+) 0,03 V.Ribovlafin,riboflavin adalah koenzim faktor vitamin; aktivitas biologisnya berdasar pada kemampuan untuk menerima elektron sehingga tereduksi menjadi bentuk dihidronya. Reaksi ini terjadi pada Eo= (-) 0,185 V.

II.4 aktivitas permukaan dan aktivitas biologis Surfaktanadalah suatu senyawa yang karena orientasinya dan pengaturan molekul pada permukaaan larutan, dapat menurunkan tegangan permukaan. Struktur surfaktan terdiri dari dua bagian yang berbeda, yaitu bagian yang bersifat hidrofilik atau polar dan bagian lipofilik atau non polar, segingga dikatakan surfaktan bersifat ampifilik. Bila surfaktan dimasukkan ke air maka pada permukaan akan teratur sedemikian rupa sehingga bagian non polar, misal rantai hidrokarbon, berorientasi ke fasa uap, sedang bagian polar, misal gugus-gugus COOH, OH, NH2dan NO2berorientasi ke fsa air.Contoh :Asam oleat (C18H36COOH), bila dimasukan ke air dapat membentuk lapisan monomolekul. Rantai ranti hidrokarbon cenderung tegaklurus dalam permukaan, sedang gugus COOH mengarah ke fase air. Bila kemugkinan ditambahkan minyak, rantai hidrokarbon akan berorientasi ke fasa minyak sedang gugus COOH tetap kontak dengan air. Asam oleat cenderung membentuk perubahan dari fasa non polar ke fasa polar secara perlahan-lahan sehingga energi bebas pada permukaan menjadi lebih kecil. Aktivitas permukaan surfaktan ditentukan oleh keseimbangan gugus hidrofil dan lipofil Berdasarkan sifat gugus yang dikandungnya, surfaktan dibagi menjadi empat kelopok :1.Surfaktan anionikSurfaktan anionik mengandung gugus hidrofil yang bermuatan negatif, dan dapat berupa gugus karboksil, sulfat, sulfonat atau fosfat.Contoh : sabun K, sabun Na, natrium stearat, natrium laurisulfat dan natrium laurisulfoasetat.2.Surfaktan kationikSurfaktan kationik mengandung gugus hidrofil yang bermuatan positif, dan dapat berupa gugus amonium kuarterner, biguanidin, sulfonium, fosfonium dan iodonium.Contoh : turunan amonium kuarterner, seperti setilpiridinium klorida, benzoonium klorida, benzalkonium klorida dan setavlon, serta turunan biguanidin, seperti heksaklorofen.3.Surfaktan non ionikSurfaktan ini tidak terionisasi dan mengandung gugus-gugus hidrofil dan lipofil yang lemah sehingga larut atau dapat terdispersi dalam air, biasanya adalah gugus polioksietilen eter dan poliester alkohol.contoh : polisorbat 80, span 80 dan gliserilmonostearat,4.Surfaktan omfoterikSurfaktan amfoterik mengandung dua gugs hidrofil yang bermuatan positif (kationik) dan negatif (anionik).Contoh : N-lauril--aminopropionat dan miranol.Surfaktan juga mempengaruhi absorpsi obat. Aktivitas surfaktan terhadap absorpsi obat tergantung pada :a.Kadar surfaktanb.Struktur kimia surfaktanc.Efek surfaktan terhadap membran biologisd.Efek farmakologis surfaktane.Adanya interaksi surfaktan dengan bahan-bahan pembawa atau bahan obat.Surfaktan pada umumnya tidsk berguna secar invivo karena mudah diabsorpsi oleh protein dan menyebabkan ketidakteraturan membran sel serta hemolisis sel darah merah. Syrfaktan hanya terbatas untuk pemakaian setempat yaitu untuk disinfektan kulit dan sterilitsasi alat-alat.Diposkan olehtriiztantidi5.18.00 PM