BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Sistem Limbik

5

BAB II

TINJAUAN PUSTAKA

2.1 Anatomi Sistem Limbik

Sistem limbik manusia terdiri dari struktur primitif/responsif (mis.,

amigdala, hipokampus, talamus) berfungsi dalam kemampuan seseorang untuk

memahami, memproses, dan menciptakan memori tentang emosi dengan valensi

emosional (Janak dan Tye, 2015). Korteks serebral juga terlibat dalam emosi

melalui hubungan ke sistem limbik dan daerah otak lainnya. Informasi sensorik

yang kompleks diproses di korteks. Korteks juga memodulasi emosi seseorang

(Salzman dan Fusi, 2010). Sistem limbik menjadi target penelitian dalam gangguan

bipolar karena perannya dalam mengontrol suasana hati dan emosi (Yidiz, 2015).

Sistem limbik secara skematis dibagi menjadi 2 jalur yang saling terhubung.

Jalur limbik anterior berpusat di amigdala, terutama berperan dalam dorongan

emosi dan perilaku; jalur posterior berpusat di hipokampus, sangat penting untuk

memori deklaratif/eksplisit, termasuk memori autobiografi/episodik, memori

visuospatial, dan memori faktual/semantik (Flemming et al., 2015).

Gambar 2. 1 Struktur Anatomi Sistem Limbik (Flemming et al., 2015)

6

2.1.1 Jalur Limbik Anterior

Amigdala terletak rostral dari hipokampus, dekat temporal ventrikel lateral.

Amigdala terdiri dari beberapa inti yang dapat dikelompokkan menjadi 3 unit

fungsional:

1) Amigdala basolateral (inti amigdala basal dan lateral);

2) Amigdala kortikomedial atau diperpanjang (inti amigdala medial dan

pusat, inti stria terminalis, dan otak depan basal yang berdekatan); dan

3) Amigdala penciuman (Flemming et al., 2015).

Pusat jalur anterior adalah amigdala, yang bertanggung jawab untuk

pengaturan emosi dan perilaku. Beberapa penelitian menyatakan bahwa

peningkatan aktivasi amigdala terjadi pada pasien gangguan bipolar yang

mengalami depresi (Strakowski et al., 2012).

2.1.2 Jalur Limbik Posterior

Jalur hipokampus meliputi pembentukan hipokampus (dentate gyrus, area

CA1 – CA3, dan subkulum), korteks entorhinal, korteks parahippocampal, dan

kortikal cingulate retrosplenial dan posterior (Flemming et al, 2015).

Jalur limbik posterior sangat penting untuk belajar (memperoleh informasi),

penyimpanan, dan pengambilan (memori deklaratif). Memori deklaratif termasuk

memori episodik (memori peristiwa otobiografi), memori visuospatial (memori

tempat dan lokasi), dan memori semantik (memori fakta umum dan pengetahuan)

(Flemming et al, 2015).

2.2 Definisi Gangguan Bipolar

Gangguan bipolar atau penyakit mania – depresi adalah gangguan suasana

hati yang serius, ditandai dengan perubahan suasana hati (mood), energi, dan

aktivitas (Mintz, 2015). Episode mania atau depresi dapat terjadi secara berurutan

dengan atau tanpa periode suasana hati yang normal (Wells et al., 2015). Bipolar

merupakan gangguan kejiwaan yang serius, dapat dikaitkan dengan kesulitan sosial

dan akademik serta dapat meningkatkan risiko bunuh diri (Skuse et al., 2011).

Bipolar diklasifikasikan menjadi empat, yaitu bipolar I, bipolar II, gangguan

cyclothymic, dan gangguan bipolar yang tidak ditentukan (Wells et al., 2015).

Gangguan bipolar I ditandai dengan satu atau lebih episode suasana hati mania atau

campuran. Gangguan bipolar II dicirikan oleh satu atau lebih episode depresi dan

7

setidaknya satu episode hipomania (Chisholm-Burns et al., 2016). Ketika berada

pada episode depresi, penderita akan merasa sedih tak berdaya, serta merasa putus

asa. Ketika pada episode mania, penderita akan terlihat riang gembira dan penuh

energi (Jiwo, 2012). Gangguan bipolar akan mengakibatkan periode emosi yang

luar biasa kuat, perubahan pola tidur, tingkat aktivitas, dan perilaku yang tidak biasa

(NIMH, 2016). Gambar dibawah ini menunjukkan gambaran klinis gangguan

bipolar :

Gambar 2. 2 Gambaran Klinis Gangguan Bipolar (Ahuja, 2011)

2.2 Klasifikasi Gangguan Bipolar

Gangguan bipolar I ditandai dengan episode mania berat dan depresi berat

(Ahuja, 2011). Gangguan bipolar I ditandai dengan episode mania yang bertahan

paling tidak 7 hari, atau dengan gejala mania yang sangat parah sehingga orang

tersebut memerlukan perawatan di rumah sakit. Biasanya episode depresi juga

terjadi minimal 2 minggu (NIMH, 2016).

Gangguan bipolar II ditandai dengaan episode depresi dan episode

hipomania, namun bukan episode mania full-blown (NIMH, 2016). Menurut DSM

– V, gangguan bipolar II lebih ringan dibandingkan bipolar I (Kring et al., 2012).

Seseorang dianggap gangguan bipolar II apabila memiliki episode depresi berulang

dengan setidaknya satu episode hipomania (Videbeck et al., 2011).

Gangguan cyclothymic merupakan bentuk ringan dari gangguan bipolar,

ditandai dengan banyak episode hipomania dan episode depresi yang berlangsung

minimal selama 2 tahun (1 tahun pada anak-anak dan remaja) (NIMH, 2016).

8

Gambar 2. 3 Siklus Suasana Hati Gangguan Bipolar (Videback et al., 2011)

Keterangan :

1. Bipolar campuran: siklus campuran (yang bergantian) antara episode mania,

suasana hati normal, episode depresi, suasana hati normal, episode mania, dan

sebagainya.

2. Bipolar tipe I: episode mania dengan setidaknya satu episode depresi.

3. Bipolar tipe II: episode depresi berulang dengan setidaknya satu episode

hipomania.

2.3 Epidemiologi

Menurut WHO (2017) gangguan bipolar mempengaruhi sekitar 60 juta

orang di seluruh dunia. Sekitar 1 dari setiap 100 orang dewasa terkena gangguan

bipolar dalam kehidupan mereka. Biasanya gangguan bipolar terjadi antara usia 15

sampai 19 tahun dan jarang terjadi saat memasuki usia 40 tahun. Pada laki-laki dan

perempuan mempunyai kemungkinan sama untuk terkena gangguan bipolar

(RCPpsych, 2015). Anak-anak juga dapat mengalami gangguan bipolar, penyakit

ini biasanya berlangsung seumur hidup (Mental Health, 2017).

Pada tahun 2016, terdapat sekitar 60 juta orang terkena gangguan bipolar,

sedangkan data Riset Kesehatan Dasar (Riskesdas) 2018 menunjukkan prevalensi

ganggunan mental emosional yang ditunjukkan dengan gejala-gejala depresi dan

kecemasan untuk usia 15 tahun ke atas mencapai 9,8% dari jumlah penduduk

Indonesia. Angka ini naik 3,8% dari hasil riset tahun 2013. Prevalensi tertinggi

gangguan mental emosional terdapat pada provinsi Sulawesi Tengah 19,8% dan

provinsi Jambi memiliki prevalensi terrendah yaitu 3,6%, sedangkan di Jawa Timur

mempunyai prevalensi 6,8% (Kemenkes, 2018). Berikut merupakan prevalensi

9

gangguan mental emosional pada penduduk usia >15 tahun menurut provinsi

(Kemenkes, 2018).

Tabel II. 1 Prevalensi Gangguan Mental Emosional menurut Provinsi (Riskesdas,

2018)

Provinsi Gangguan mental emosional (%)

Aceh 9,0

Sumatera Utara 11,6

Sumatera Barat 13,0

Riau 10,4

Jambi 3,6

Sumatera Selatan 6,3

Bengkulu 7,4

Lampung 5,6

Bangka Belitung 11,0

Kepulauan Riau 5,5

Dki Jakarta 10,1

Jawa Barat 12,1

Jawa Tengah 7,7

Di Yogyakarta 10,1

Jawa Timur 6,8

Banten 14,0

Bali 8,4

Nusa Tenggara Barat 12,8

Nusa Tenggara Timur 15,7

Kalimantan Barat 10,9

Kalimantan Tengah 7,4

Kalimantan Selatan 7,8

Kalimantan Timur 9,6

Kalimantan Utara 10,2

Sulawesi Utara 10,9

Sulawesi Tengah 19,8

Sulawesi Selatan 12,8

Sulawesi Tenggara 11,0

Gorontalo 17,7

Sulawesi Barat 8,5

Maluku 11,6

Maluku Utara 13,2

Papua Utara 11,3

Papua 8,5

10

Gangguan bipolar biasanya berlangsung seumur hidup. Episode mania dan

depresi biasanya terjadi kembali dari waktu ke waktu (NIMH, 2012). Tingkat

prevalensi seumur hidup dari bentuk klinis yang berbeda dari gangguan bipolar

ditunjukkan pada Tabel II.2 Kenaikan gangguan bipolar umumnya dianggap

kurang dari 1 persen pertahun, namun sulit diperkirakan karena bentuk gangguan

bipolar yang lebih ringan sering terlewatkan (Sadock et al., 2015).

Tabel II. 2 Prevalensi Seumur Hidup dari Bentuk Klinis (Sadock et al., 2015)

Jenis Persentase (%)

Gangguan bipolar I 0 – 2,4

Gangguan bipolar II 0,3- 4,8

Siklotimia 0,5 – 6,3

Hipomania 2,6 – 7,8

Usia terjadinya gangguan bipolar sangat bervariasi. Rentang usia baik

bipolar I dan bipolar II adalah mulai masa kanak-kanak sampai 50 tahun, dengan

rata-rata yang terserang sekitar 21 tahun. Kebanyakan dalam kasus ini di mulai

ketika usia 15-19 tahun, kemudian onset berikutnya pada usia 20-24 tahun. Namun,

bagi mulainya tanda pada usia lebih dari 50 tahun perlu di curigai adanya gangguan

medis atau neurologis seperti penyakit serebrovaskular (Ikawati, 2011).

2.4 Etiologi

2.4.1 Faktor Biologi

2.4.1.1 Amina Biogenik

Pada amina biogenik, norepinefrin dan serotonin adalah dua

neurotransmitter yang paling terlibat dalam patofisiologi gangguan mood (Sadock

et al., 2015).

2.4.1.1.1 Norepinefrin

Serangkaian penelitian mengatakan bahwa kekurangan norepinefrin dapat

menyebabkan depresi (Tasman et al., 2015). Norepinefrin melepaskan hormon dari

bagian limbik otak kemudian akan memberi sinyal pada hormon lainnya, hal ini

dapat meningkatkan tekanan darah dan meningkatkan denyut jantung, serta

meningkatkan metabolisme (Slate et al., 2017). Korelasi yang disarankan oleh

sebuah studi ilmiah dasar antara downregulation atau penurunan sensitivitas

reseptor β-adrenergik dan respons antidepresan klinis menunjukkan peran langsung

sistem noradrenergik dalam depresi. Bukti lain juga melibatkan reseptor β2-

11

presinaptik dalam depresi karena aktivasi reseptor ini menyebabkan penurunan

jumlah norepinefrin yang dilepaskan, penurunan ini akan menyebabkan terjadinya

depresi (Sadock et al., 2015).

2.4.1.1.2 Serotonin

Pada manusia, seretonin (5-HT, 5-hidroksitriptamin, 3-[-aminoetil]-5-

hidrosiindol) ditemukan pada sel enterokromafin di seluruh saluran GI, pada granul

penyimpanan di platelet, serta disepanjang sistem saraf pusat (SSP). Seretonin

disentesis melalui 2 tahap jalur dari triptofan dan triptofan hidroksilase. Triptofan

hidroksilase diotak biasanya tidak terjenuhkan oleh substrat sehingga konsentrasi

triptofan dalam otak memengaruhi sintesis seretonin (Brunton et al., 2010).

Serotonin ditemukan di sebagian besar otak. Neurotransmiter dari dalam otak

ke bagian luar korteks frontal. Reseptor neuron serotonin ditemukan di daerah otak

utama yang terkait dengan penyakit bipolar seperti sistem limbik (terutama

amigdala, hipokampus, dan cingulate), lobus frontal, korteks frontal, dan batang

otak. Selain itu, serotonin bergerak melalui thalamus, yang ditemukan hampir di

pusat otak. Talamus penting dalam gangguan mood karena ia menerima, dan

sebagian memproses, sensasi yang diciptakan oleh daerah otak kunci dan

meneruskan pesan yang berinteraksi ke lobus frontal dan korteks, di mana mereka

bipolar diproses menjadi fungsi dan perilaku eksekutif (Taylor E, 2006).

2.4.1.1.3 Dopamin

Meskipun norepinefrin dan serotonin adalah amina biogenik yang paling

sering dikaitkan dengan patofisiologi depresi, dopamin juga berperan dalam

gangguan mood. Data menunjukkan pada gangguan bipolar, terjadinya penurunan

dopamin akan menyebabkan terjadinya episode depresi, sebaliknya peningkatan

dari dopamin akan menyebabkan terjadinya episode mania. Dua teori terbaru

tentang dopamine dan depresi adalah bahwa jalur dopamin mesolimbik mungkin

tidak berfungsi secara normal dalam depresi dan bahwa reseptor dopamin D1

mungkin kurang aktif dalam depresi (Sadock et al., 2015).

2.4.1.2 Gangguan Neurotransmiter Lainnya

GABA (Asam Gamma-Aminobutirat) adalah neurotransmitter inhibisi

utama di CNS. GABA disintesis di otak dari siklus Krebs antara α-ketoglutarat,

yang ditransaminasi ke glutamat oleh GABA-T. GABA kemudian terbentuk dari

12

glutamat oleh enzim GAD; kehadiran GAD di neuron karena itu menggambarkan

neuron yang menggunakan GABA sebagai pemancar (Brunton et al., 2018).

GABA memiliki efek penghambatan pada jalur monoamina, terutama

sistem mesokortikal dan mesolimbik. Pengurangan GABA telah diamati pada

tingkat plasma, CSF, dan GABA otak dalam depresi. Penelitian pada hewan juga

menemukan bahwa stres kronis dapat menurunkan kadar GABA. Sebaliknya,

reseptor GABA diregulasi oleh antidepresan, dan beberapa obat GABAergik

memiliki efek antidepresan yang lemah. (Sadock et al., 2015).

2.4.1.3 Pencitraan Struktural dan Fungsional Otak

Dalam gangguan mood, penelitian pencitraan otak (pemindaian CT

scan/MRI otak, PET scan, dan SPECT) telah menghasilkan temuan yang tidak

konsisten namun sugestif. Termasuk dalam temuan ini yakni dilatasi ventrikel,

hiperintensitas materi putih, perubahan aliran darah dan metabolisme di beberapa

bagian otak (seperti korteks prefrontal, korteks anterior cingulate, dan kaudatus)

(Ahuja, 2011).

2.4.1.4 Pertimbangan Neuroanatomikal

Baik gejala gangguan mood dan temuan penelitian biologi mendukung

hipotesis bahwa gangguan mood melibatkan patologi otak. Modem afektif

neuroscience berfokus pada pentingnya empat wilayah otak dalam pengaturan

emosi normal, yaitu korteks prefrontal (PFC), cingulate anterior, hippocampus, dan

amigdala. PFC dipandang sebagai struktur yang menyimpan representasi tujuan dan

tanggapan yang tepat untuk mendapatkan sasaran-sasaran ini. Anterior cingulate

cortex (ACC) berfungsi sebagai titik integrasi input attentional dan emosional.

Hippocampus paling jelas terlibat dalam berbagai bentuk pembelajaran dan ingatan,

termasuk pengkondisian rasa takut, serta regulasi penghambatan aktivitas sumbu

HPA. Amigdala, terletak tepat di atas hippocampi bilateral menjadi cara yang

sangat penting untuk memproses rangsangan baru (emosional) dan mengkoordinasi

atau mengatur respons kortikal (Sadock et al., 2015).

Sumbu HPA dalam sistem biologi mengelola stres dan akan beraktivitas

berlebihan selama episode depresi berat (major depressive disorder [MDD]).

Amilgada reaktif pada pasien MDD dan akan mengirimkan sinyal, dan amigdala

mengirimkan sinyal yang mengaktifkan sumbu HPA. Sumbu HPA memicu

13

pelepasan kortisol hormon stres utama. Kortisol disekresikan pada saat stres dan

meningkatkan aktivitas sistem kekebalan tubuh untuk membantu tubuh

mempersiapkan diri terhadap ancaman. Berbagai temuan menghubungkan depresi

dengan kadar kortisol tinggi (Kring et al., 2012).

2.4.2 Faktor Genetik

2.4.2.1 Studi Keluarga

Data keluarga menunjukkan bahwa jika salah satu orang tua memiliki

gangguan mood, seorang anak akan memiliki risiko antara 10 dan 25 persen untuk

gangguan mood. Jika kedua orang tuanya terpengaruh, risiko ini akan meningkat

dua kali lipat. Semakin banyak anggota keluarga yang terpengaruh, semakin besar

risikonya bagi seorang anak. Risikonya lebih besar jika anggota keluarga yang

terkena adalah kerabat tingkat pertama daripada kerabat yang jauh (Sadock et al.,

2015).

2.4.2.2 Studi Adopsi

Studi adopsi memberikan alternatif untuk memisahkan faktor genetik dan

lingkungan keluarga dalam penularan. Satu penelitian besar menemukan

peningkatan tiga kali lipat dalam tingkat gangguan bipolar dan peningkatan dua kali

lipat pada gangguan unipolar pada keluarga biologis dari pengguna bipolar (Sadock

et al., 2015).

2.4.2.3 Studi Kembar

Studi kembar memberikan pendekatan yang paling kuat untuk memisahkan

genetik dari faktor lingkungan. Data kembar memberikan bukti yang meyakinkan

bahwa gen hanya menjelaskan 50 hingga 70 persen etiologi gangguan suasana hati.

Lingkungan atau faktor lain merupakan sisanya. Studi ini menemukan tingkat

konkordansi untuk gangguan mood pada kembar monozigotik (MZ) dari 70 hingga

90 persen dibandingkan dengan kembar yang sama-seks dizigotik (DZ) 16 hingga

35 persen (Sadock et al., 2015).

2.4.3 Faktor Psikososial

2.4.3.1 Riwayat Hidup dan Stres Lingkungan

Observasi klinis menemukan bahwa peristiwa kehidupan yang penuh stres

lebih sering mengalami episode pertama gangguan mood. Sebuah teori menjelaskan

bahwa stres yang menyertai episode pertama menghasilkan perubahan-perubahan

14

jangka panjang dalam biologi otak. Perubahan-perubahan yang tahan lama ini dapat

mengubah keadaan fungsional dari berbagai neurotransmitter dan sistem sinyal

intraneuronal, perubahan yang bahkan mungkin termasuk hilangnya neuron dan

pengurangan berlebihan pada kontak sinaptik. Akibatnya, seseorang memiliki

risiko tinggi mengalami episode gangguan mood berikutnya, bahkan tanpa stressor

eksternal (Sadock et al., 2015).

2.4.3.2 Faktor Psikodinamik dalam Mania

Sebagian besar teori mania memandang episode mania sebagai pertahanan

terhadap depresi yang mendasarinya. Lewin menganggap ego pasien mania itu

diliputi oleh dorongan yang menyenangkan, seperti seks, atau oleh impuls yang

ditakuti, seperti agresi. Klein juga melihat mania sebagai reaksi defensif terhadap

depresi, menggunakan pertahanan manik seperti kemahakuasaan, di mana orang

mengembangkan delusi keagungan (Sadock et al., 2015).

2.4.4 Teori Depresi Lainnya

2.4.4.1 Teori Kognitif

Aaron Beck mempostulatkan tiga kognitif depresi yang terdiri dari (1)

pandangan diri sendiri tentang suatu ajaran diri yang negatif, (2) tentang

kecenderungan yang menginginkan dunia untuk bermusuhan, dan (3) tentang

harapan penderitaan serta kegagalan masa depan (Sadock et al., 2015).

2.4.4.2 Teori Ketidakberdayaan

Teori ketidakberdayaan yang dipelajari dari depresi menghubungkan

fenomena depresif dengan pengalaman peristiwa yang tak dapat dikendalikan.

Behavioris menekankan bahwa peningkatan depresi bergantung pada pembelajaran

pasien, rasa kontrol dan penguasaan lingkungan (Sadock et al., 2015).

2.5 Patofisiologi Gangguan Bipolar

2.5.1 Faktor Genetik

Faktor genetik meruapakan salah satu hipotesis yang sering diajukan dalam

gangguan bipolar. Faktor genetik telah dibuktikan dengan studi kembar pada 11

penelitian kembar yang menunjukkan kembar monozigot konkordansi yang lebih

tinggi untuk menderita gangguan bipolar dari pada kembar dizigot. Dalam dua

dekade terakhir, hubungan ekstensif dan studi asosiasi genetik telah dilakukan

untuk mencari basis genetik gangguan bipolar. Namun, gen penyebab atau faktor

15

risiko genetik belum teridentifikasi. Faktor genetik berkontribusi pada timbulnya

gangguan bipolar episode mania dan depresi disertai dengan perubahan dari

neurotransmisi dopaminergik. Peningkatan kejadian hiperintensitas subkortikal,

saluran kalsium, GSK3β, disfungsi mitokondria dan disfungsi stres dikaitkan

dengan perubahan neurotransmisi dopaminergik. Kehilangan atau disfungsi neuron

penstabil mood mungkin merupakan jalur akhir dari gangguan bipolar. Perubahan

pada faktor genetik akan menyebabkan berbagai macam perubahan yang akhirnya

akan menyebabkan terjadinya disregulasi pada jalur dopaminergik (Kato Tadafumi,

2008). Neurotransmisi dopaminergik merupakan salah satu neuorotransmisi yang

berpengaruh pada kejadian mood pasien gangguan bipola, data menunjukkan

bahwa terjadinya penurunan dopamin akan menyebabkan terjadinya episode

depresi, sebaliknya peningkatan dari dopamin akan menyebabkan terjadinya

episode mania (Sadock et al., 2015).

Gambar 2. 4 Mekanisme Patofisiologi Faktor Genetik

2.5.2 GABA

GABA (gamma aminobutyric acid) adalah neurotransmitter penghambat

utama pada SSP dan berperan penting dalam mengatur kecemasan dan mengurangi

stres (Sadock et al., 2015). Beberapa penelitian menunjukkan bahwa kelainan pada

GABA mungkin berperan gangguan mood yang parah. Sebagai neurotransmitter

penghambat, GABA memfasilitasi koordinasi aktivitas kortikal yang dapat

mempengaruhi kemampuan pemrosesan kognitif. Dengan demikian perubahan

pada sistem GABAergic dapat menyebabkan gangguan pada pasien gangguan

bipolar (Roscoe et al., 2013). Menurut penelitian Mann et al tahun 2014 pasien

16

bipolar mengalami penurunan kadar GABA pada CSF, penurunan ini menyebabkan

peningkatan kecemasan psikis dan depresi berat.

GABA merupakan hasil dari sintesis glutamat yang di katalis oleh GAD

(Glutamat dekarboksilase) (Katzung et al., 2012). Setelah terjadinya eksositosis,

GABA akan berdifusi dari presinap menuju celah sinap dan berikatan dengan

reseptornya kemudian GABA akan direuptake menuju presinap dan diuptake

menuju glia oleh GAT-1/2/3, peningkatan uptake akan mengakibatkan penurunan

GABA pada celah sinap, efek dari penurunan GABA akan memicu terjadinya

gangguan bipolar dengan episode depresi (Daniele et al., 2012).

2.5.3 Sistem Limbik dan Paralimbik

Patofisiologi dari gangguan bipolar akibat disregulasi jalur neural yang di

pengaruhi oleh perubahan fungsional dan perubahan struktural. Hal tersebut dapat

terjadi akibat ketidakseimbangan volume otak. Pada studi pencitraan struktural

menunjukkan bahwa depresi berat dikaitkan dengan penurunan volume 5-10% di

hipokampus. Sumbu HPA memicu pelepasan kortisol sebagai hormon stres utama.

Kortisol disekresikan pada saat stres dan meningkatkan aktivitas sistem kekebalan

tubuh dalam membantu tubuh mempersiapkan diri terhadap ancaman. Berbagai

temuan menghubungkan depresi dengan kadar kortisol tinggi. Penurunan maupun

kenaikan volume otak akan mempengaruhi perubahan fungsional dari amilgada,

hipokampus, PFC maupun ACC (Kring et al., 2012).

Beberapa daerah limbik dan paralimbik yang terlibat dalam patofisiologi

gangguan bipolar memiliki peran penting dalam pengaturan fungsi otonom dan

kekebalan tubuh. Meskipun tidak tersedia data yang menghubungkan gangguan di

daerah limbik/paralimbik ini dengan peradangan pada gangguan bipolar, tapi

beberapa penelitian baru-baru ini telah melaporkan peningkatan sitokin inflamasi

perifer pada pasien depresi dan mania bipolar dibandingkan dengan kontrol sehat

(Maletic dan Raison, 2014).

17

Gambar 2. 5 Ilustrasi Interaksi Glia pada Kondisi Normal (A) dan Peningkatan

Sitokin Inflamasi (B) (Maletic dan Raison, 2014)

Keterangan :

Pada kondisi normal (A) sel glial berperan dalam mengoptimalkan fungsi

sistem saraf pusat. Tiga jenis sel glia adalah mikroglia, oligodendrosit, dan

astroglia. Mikroglia berperan dalam sistem kekebalan (1), menangkap respon

inflamasi perifer. Oligodendrosit mengoptimalkan sinyal neuronal dengan cara

18

membentuk benang-benang myelin (2). Astrosit memiliki fingsi: pertahanan sawar

darah otak dan sebagai penyambung neurovaskular (3), perlindungan sinapsi

neuron (4) dengan membuang ion berlebih, pelepasan ATP untuk mengurangi

pelepasan glutamat (5), menstabilkan mikroglia melalui pelepasan ATP, GABA,

TGFb (6), membantu siklus melalui BDNF dan GDNF ke neuron, mikroglia, dan

oligodendrosit (7), GDNF yang dilepas juga mendukung fungsi astrosit (8).

Kondisi Inflamasi (B) mikroglia merespon adanya inflamasi perifer yang

disampaikan oleh makrofag perivaskular dengan melepaskan ATP, sitokin,

kemokin, RNS dan ROS (1). Astrosit memberikan umpan balik positif dengan juga

melepaskan ATP dan sitokin yang memicu pelepasan sitokin inflamasi lebih lanjut

oleh mikroglia dan menyebabkan siklus inflamasi berkelanjutan (2). Astrosit tidak

mampu mempertahankan sawar darah otak dan tidak optimal sebagai penyambung

neurovaskular (3). Glutamat tidak dapat dikurangi di celah sinap, astrosit

sebaliknya melepaskan sejumlah neurotransmiter yang menghasilkan kelebihan

glutamat (4). Pelepasan GABA dikurangi (5). Astroglia juga mengurangi BNDF

dan GNDF (6) Penurunan BDNF dan GDNF selanjutnya menyebabkan aktivasi

mikroglia, yang menunjukkan peningkatan aktivitas enzim indoleamine 2,3-

dioxygenase, yang akhirnya mengubah triptofan menjadi asam kuinolinat (QA).

Peningkatan metabolisme triptofan menjadi asam quinolinic dapat mengganggu

sinyal serotonin akibat penipisan triptofan, sementara asam quinolinic yang

dilepaskan berkontribusi terhadap neurotoksisitas melalui stimulasi reseptor

NMDA ekstra-sinaptik (7) (Maletic dan Raison, 2014).

2.6 Manifestasi Klinis Gangguan Bipolar

2.6.1 Depresi

Depresi ditandai dengan perasaan sedih dan putus asa yang tak henti-

hentinya. Suasana dysphoric atau suasana hati yang sangat menyakitkan sering

disertai oleh insomnia, kehilangan nafsu makan dan berat badan, dan berkurangnya

minat dalam kegiatan yang menyenangkan dan hubungan interpersonal (Mc Cance

et al.,2014). Episode depresi adalah periode selama dua minggu di mana seseorang

memiliki setidaknya lima hal berikut (APA, 2017) :

• Sedih atau putus asa yang teramat dalam, merasa tidak berdaya

• Hilangnya minat pada aktivitas yang pernah dilakukan sebelumnya

19

• Merasa tidak berharga atau selalu merasa bersalah

• Kekurangan atau kelebihan tidur

• Merasa resah atau gelisah (misalnya, mondar-mandir)

• Perubahan nafsu makan (kenaikan atau penurunan)

• Hilangnya energi, merasa kelelahan

• Kesulitan untuk konsentrasi, sulit membuat keputusan

• Sering memikirkan tentang kematian atau bunuh diri

Episode depresi dapat terjadi atau kambuh secara tiba-tiba atau bertahap dan

berlanjut dari beberapa minggu ke bulan, dan 20% dapat menunjukkan bentuk

depresi kronis (Mc Cance et al., 2014).

2.6.2 Mania

Mania adalah periode yang berbeda dari mood yang abnormal dan terus-

menerus meningkat, ekspansif yang berlangsung setidaknya 1 minggu atau kurang

jika seorang pasien harus dirawat di rumah sakit (Sadock et al., 2015). Episode

mania mengalami peningkatan level euforia dan harga diri diiringi perasaan suka

cita. Tingkat energi sangat meningkat bahkan ketika kekurangan tidur. Namun,

peningkatan energi tidak mengarah pada rencana dan pemikiran yang terorganisasi

(Mc Cance, 2014).

2.6.3 Hipomania

Episode hipomania berlangsung setidaknya 4 hari dan mirip dengan episode

mania tetapi tidak cukup parah untuk menyebabkan kerusakan dalam fungsi sosial

atau pekerjaan, dan tidak ada fitur psikotik yang hadir. Baik mania dan hypomania

dikaitkan dengan harga diri yang meningkat, kebutuhan tidur yang menurun,

aktivitas fisik dan mental yang hebat, dan banyak terlibat dalam perilaku yang

menyenangkan (Sadock, et al., et al., 2015). Tidak ada kelainan yang berarti dalam

fungsi sosial atau pekerjaan, tidak ada delusi, dan tidak ada halusinasi. Beberapa

pasien mungkin lebih produktif dari biasanya, tetapi 5% hingga 15% pasien dapat

dengan cepat beralih ke episode mania (Wells et al., 2015).

2.7 Diagnosa Gangguan Bipolar

Dalam DSM – V (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders)

tahun 2013, termasuk dalam diagnosis gangguan bipolar adalah gangguan bipolar

I, gangguan bipolar II, gangguan siklotimik, gangguan bipolar pengaruh obat,

20

gangguan bipolar kondisi medis lain, gangguan bipolar spesifik, dan bipolar yang

tidak spesifik.

2.7.1 Gangguan Bipolar I

Untuk diagnosis gangguan bipolar I, perlu memenuhi kriteria berikut untuk

episode mania. Episode mania mungkin telah didahului oleh dan dapat diikuti oleh

episode hipomania atau episode depresi berat.

2.7.1.1 Episode Mania

A. Periode yang berbeda dari suasana hati yang meningkat secara abnormal

dan terus-menerus, ekspansif, atau mudah tersinggung (dengan berlebihan) dan

terus-menerus hiperaktif atau berenergi, berlangsung setidaknya 1 minggu dan

berlangsung hampir sepanjang hari, hampir setiap hari.

B. Selama periode gangguan mood dan peningkatan energi atau aktivitas, tiga

(atau lebih) dari gejala berikut (empat jika mood hanya mudah marah atau

tersinggung) hadir ke tingkat yang signifikan dan mewakili perubahan nyata dari

perilaku biasa:

1) Meningkatnya harga diri yang berlebihan.

2) Menurunnya kebutuhan tidur (misalnya, terasa beristirahat setelah hanya 3

jam tidur).

3) Lebih banyak bicara daripada biasanya atau adanya tekanan untuk terus

berbicara.

4) Meningkatnya gagasan atau pengalaman subyektif bahwa pikiran sedang

berlomba.

5) Distractibility (yaitu, perhatian yang berlebihan sehingga terlalu mudah

ditarik ke rangsangan eksternal yang tidak penting atau tidak relevan),

seperti yang dilaporkan atau diamati.

6) Peningkatan energi dalam aktivitas yang diarahkan pada tujuan (baik secara

sosial, di tempat kerja atau sekolah, atau secara seksual) atau agitasi

psikomotor (yaitu, kegiatan yang tidak diarahkan pada tujuan).

7) Keterlibatan yang berlebihan dalam kegiatan yang berpotensi tinggi untuk

memberikan konsekuensi yang menyakitkan (mis., Terlibat dalam tindakan

membeli yang tidak terkendali, pelecehan seksual, atau investasi bisnis yang

bodoh).

21

C. Gangguan mood cukup parah untuk dapat menyebabkan gangguan dalam

fungsi sosial atau pekerjaan atau untuk mengharuskan rawat inap untuk mencegah

kerusakan lain pada diri sendiri atau orang lain, atau ada fitur psikotik.

D. Episode ini tidak disebabkan oleh efek fisiologis suatu zat (misalnya,

penyalahgunaan narkoba, pengobatan, pengobatan lain) atau kondisi medis lain.

Catatan:

• Episode mania penuh yang muncul selama pengobatan antidepresan (mis.,

Obat-obatan, terapi elektrokonvulsif) tetapi bertahan pada tingkat sindromal

sepenuhnya di luar efek fisiologis pengobatan itu adalah bukti yang cukup

untuk episode mania dan dapat didiagnosis gangguan bipolar I.

• Kriteria A-D merupakan episode mania. Setidaknya satu episode mania

seumur hidup diperlukan untuk diagnosis gangguan bipolar I.

2.7.1.2 Episode Hipomania

A. Periode yang berbeda dari mood yang abnormal dan terus-menerus

meningkat, ekspansif, atau mudah tersinggung, aktivitas dan energi yang tidak

normal dan terus-menerus meningkat, berlangsung setidaknya 4 hari berturut-turut

dan hampir setiap hari.

B. Selama periode gangguan mood dan peningkatan energi dan aktivitas, tiga

(atau lebih) dari gejala-gejala berikut (empat jika mood hanya mudah marah atau

tersinggung) terjadi, mewakili perubahan nyata dari perilaku biasa, dan telah terjadi

secara signifikan :



jam tidur).


berbicara.


berlomba.




22







bodoh).

C. Episode ini terkait dengan perubahan fungsi yang jelas yang tidak biasa dari

individu ketika tidak bergejala.

D. Gangguan mood dan perubahan fungsi dapat diamati oleh orang lain.

E. Episode ini tidak cukup parah untuk menyebabkan kerusakan dalam fungsi

sosial atau pekerjaan atau untuk mengharuskan rawat inap.

F. Episode ini tidak disebabkan oleh efek fisiologis suatu zat (misalnya

penyalahgunaan obat, pengobatan lain).

Catatan:

• Episode hipomania penuh yang muncul selama pengobatan antidepresan

(mis., Obat-obatan, terapi elektrokonvulsif) tetapi tetap pada tingkat

sindromal sepenuhnya di luar efek fisiologis dari pengobatan tersebut

adalah bukti yang cukup untuk diagnosis episode hipomania. Namun, hati-

hati diindikasikan sehingga satu atau dua gejala (terutama peningkatan

iritabilitas, edginess, atau agitasi setelah penggunaan antidepresan) tidak

dianggap cukup untuk diagnosis episode hipomania, atau bisa saja

menunjukkan diatesis bipolar.

• Kriteria A-'F merupakan episode hipomania. Episode hipomania biasa

terjadi gangguan bipolar I tetapi tidak diperlukan untuk diagnosis gangguan

bipolar I.

2.7.1.3 Episode Depresi Berat

A. Lima (atau lebih) dari gejala berikut terjadi selama periode 2 minggu yang

sama dan merupakan perubahan dari fungsi sebelumnya; setidaknya salah satu

gejalanya adalah (1) perasaan depresi atau (2) kehilangan minat atau kesenangan.

Catatan: Jangan memasukkan gejala yang jelas disebabkan kondisi medis lain.

23

1) Mood depresi terjadi hampir sepanjang hari, hampir setiap hari, seperti yang

ditunjukkan oleh salah satu laporan subjektif (misalnya, merasa sedih,

kosong, atau putus asa) atau pengamatan yang dilakukan oleh orang lain

(misalnya, tampak menangis). (Catatan: Pada anak-anak dan remaja, bisa

jadi suasana hati yang mudah tersinggung.)

2) Minat atau kesenangan dalam segala bidang berkurang.

3) Penurunan berat badan yang signifikan saat tidak melakukan diet atau

penambahan berat badan (misalnya, perubahan lebih dari 5% berat badan

dalam sebulan), atau penurunan atau peningkatan nafsu makan hampir

setiap hari. (Catatan: Pada anak-anak, pertimbangkan kegagalan untuk

membuat kenaikan berat badan yang diharapkan.)

4) Insomnia atau hipersomnia hampir setiap hari.

5) Agitasi psikomotor atau keterbelakangan hampir setiap hari (dapat diamati

oleh orang lain; bukan hanya perasaan subyektif dari kegelisahan atau

diperlambat).

6) Kelelahan atau kehilangan energi hampir setiap hari.

7) Perasaan tidak berharga atau rasa bersalah yang berlebihan atau tidak pantas

(yang mungkin delusional) hampir setiap hari (bukan hanya mencela diri

sendiri atau merasa bersalah karena sakit).

8) Kemampuan untuk berpikir atau berkonsentrasi berkurang, muncul

keraguan, hampir setiap hari (baik oleh akun subyektif atau seperti yang

diamati oleh orang lain).

9) Pikiran berulang tentang kematian (bukan hanya takut mati), ide bunuh diri

berulang tanpa rencana spesifik, atau upaya bunuh diri atau rencana khusus

untuk melakukan bunuh diri.

B. Gejala-gejala tersebut menyebabkan gangguan atau kerusakan yang

signifikan secara klinis di bidang fungsi sosial, pekerjaan, atau area penting lainnya.

C. Episode ini tidak disebabkan oleh efek fisiologis suatu zat atau kondisi

medis lain.

24

Catatan:

• Kriteria A-C merupakan episode depresi berat. Episode depresi berat sering

terjadi pada gangguan bipolar I tetapi tidak diperlukan untuk diagnosis

gangguan bipolar I.

• Respons terhadap kerugian yang signifikan (mis., Kehilangan, kehancuran

keuangan, kerugian akibat bencana alam, penyakit medis serius atau

kecacatan) dapat mencakup perasaan intens kesedihan, perenungan tentang

kehilangan, insomnia, nafsu makan yang buruk, dan penurunan berat badan.

Pada Kriteria A, yang mungkin menyerupai episode depresi. Meskipun

gejala-gejala seperti itu dapat dianggap tepat untuk kerugian, kehadiran

episode depresi berat di samping respons normal terhadap kerugian yang

signifikan juga harus dipertimbangkan secara hati-hati. Keputusan ini pasti

membutuhkan latihan penilaian klinis berdasarkan sejarah individu dan

norma-norma budaya untuk ekspresi kesusahan dalam konteks kerugian.

2.7.2 Gangguan Bipolar II

Untuk diagnosis gangguan bipolar II, perlu untuk memenuhi kriteria berikut

untuk episode hipomania saat ini atau masa lalu dan kriteria berikut untuk episode

depresi berat saat ini atau sebelumnya:

2.7.2.1 Episode Hipomania

A. Periode yang berbeda dari suasana normal, terjadi secara terus-menerus,

ekspansif, atau iritasi suasana hati dan abnormal dan terus-menerus meningkatkan

aktivitas atau energi, yang berlangsung setidaknya 4 hari berturut-turut dan terjadi

hampir sepanjang hari, hampir setiap hari.

B. Selama periode gangguan mood dan peningkatan energi dan aktivitas, tiga

(atau lebih) dari gejala berikut ini bisa terjadi (empat jika mood hanya mudah

tersinggung atau marah), mewakili perubahan nyata dari perilaku biasa, dan telah

terjadi :



jam tidur).


berbicara.

25


berlomba.










bodoh).

C. Episode ini terkait dengan perubahan fungsi yang jelas yang tidak biasa dari

individu ketika tidak bergejala.

D. Gangguan mood dan perubahan fungsi dapat diamati oleh orang lain.

E. Episode ini tidak cukup parah untuk menyebabkan kerugian dalam fungsi

sosial atau pekerjaan atau untuk mengharuskan rawat inap.

F. Episode ini tidak disebabkan oleh efek fisiologis suatu zat (misalnya, obat

penyalahgunaan, obat atau perawatan lain).

Catatan:

• Episode hipomania penuh yang muncul selama pengobatan antidepresan

(mis., Obat-obatan, terapi elektrokonvulsif) tetapi tetap pada tingkat

sindromal sepenuhnya di luar efek fisiologis dari pengobatan tersebut

adalah bukti yang cukup untuk diagnosis episode hipomania. Namun, hati-

hati diindikasikan sehingga satu atau dua gejala (terutama peningkatan

iritabilitas, edginess, atau agitasi setelah penggunaan antidepresan) tidak

dianggap cukup untuk diagnosis episode hipomania, atau bisa saja

menunjukkan diatesis bipolar.

2.7.2.2 Episode Depresi Berat

A. Lima (atau lebih) dari gejala berikut terjadi selama periode 2 minggu yang

sama dan merupakan perubahan dari fungsi sebelumnya; setidaknya salah satu

26

gejalanya adalah (1) perasaan depresi atau (2) kehilangan minat atau kesenangan.

Catatan: Jangan memasukkan gejala yang jelas disebabkan kondisi medis lain.

1) Mood depresi terjadi hampir sepanjang hari, hampir setiap hari, seperti yang

ditunjukkan oleh salah satu laporan subjektif (misalnya, merasa sedih,

kosong, atau putus asa) atau pengamatan yang dilakukan oleh orang lain

(misalnya, tampak menangis). (Catatan: Pada anak-anak dan remaja, bisa

jadi suasana hati yang mudah tersinggung.)

2) Minat atau kesenangan dalam segala bidang berkurang.

3) Penurunan berat badan yang signifikan saat tidak melakukan diet atau

penambahan berat badan (misalnya, perubahan lebih dari 5% berat badan

dalam sebulan), atau penurunan atau peningkatan nafsu makan hampir

setiap hari. (Catatan: Pada anak-anak, pertimbangkan kegagalan untuk

membuat kenaikan berat badan yang diharapkan.)

4) Insomnia atau hipersomnia hampir setiap hari.

5) Agitasi psikomotor atau keterbelakangan hampir setiap hari (dapat diamati

oleh orang lain; bukan hanya perasaan subyektif dari kegelisahan atau

diperlambat).

6) Kelelahan atau kehilangan energi hampir setiap hari.

7) Perasaan tidak berharga atau rasa bersalah yang berlebihan atau tidak pantas

(yang mungkin delusional) hampir setiap hari (bukan hanya mencela diri

sendiri atau merasa bersalah karena sakit).

8) Kemampuan untuk berpikir atau berkonsentrasi berkurang, muncul

keraguan, hampir setiap hari (baik oleh akun subyektif atau seperti yang

diamati oleh orang lain).

9) Pikiran berulang tentang kematian (bukan hanya takut mati), ide bunuh diri

berulang tanpa rencana spesifik, atau upaya bunuh diri atau rencana khusus

untuk melakukan bunuh diri.

B. Gejala-gejala tersebut menyebabkan gangguan atau kerusakan yang

signifikan secara klinis di bidang fungsi sosial, pekerjaan, atau area penting lainnya.

C. Episode ini tidak disebabkan oleh efek fisiologis suatu zat atau kondisi

medis lain.

27

Catatan:

• Kriteria A-C merupakan episode depresi berat.

• Respons terhadap kerugian yang signifikan (mis., Kehilangan, kehancuran

keuangan, kerugian akibat bencana alam, penyakit medis serius atau

kecacatan) dapat mencakup perasaan intens kesedihan, perenungan tentang

kehilangan, insomnia, nafsu makan yang buruk, dan penurunan berat badan.

Pada Kriteria A, yang mungkin menyerupai episode depresi. Meskipun

gejala-gejala seperti itu dapat dianggap tepat untuk kerugian, kehadiran

episode depresi berat di samping respons normal terhadap kerugian yang

signifikan juga harus dipertimbangkan secara hati-hati. Keputusan ini pasti

membutuhkan latihan penilaian klinis berdasarkan sejarah individu dan

norma-norma budaya untuk ekspresi kesusahan dalam konteks kerugian.

2.7.3 Cyclothymic Disorder

A. Terjadi setidaknya selama 2 tahun (setidaknya 1 tahun pada anak-anak dan

remaja) ada banyak periode dengan gejala hipomania yang tidak memenuhi kriteria

untuk episode hipomania dan banyak periode dengan gejala depresi yang tidak

memenuhi kriteria untuk episode depresi berat.

B. Selama periode 2 tahun di atas (1 tahun pada anak-anak dan remaja), periode

hipomania dan depresi telah terjadi setidaknya setengah waktu dan individu tidak

memiliki gejala lebih dari 2 bulan pada satu waktu.

C. Kriteria untuk episode depresi, mania, atau hipomania tidak pernah

terpenuhi.

D. Gejala-gejala dalam Kriteria A tidak dijelaskan lebih baik oleh gangguan

skizoafektif, skizofrenia, gangguan skizofreniform, gangguan delusional, atau

spektrum skizofrenia tertentu atau tidak spesifik dan gangguan psikotik lainnya.

E. Gejala-gejalanya tidak disebabkan oleh efek fisiologis suatu zat (misalnya

obat penyalahgunaan, obat) atau kondisi medis lain (misalnya, hipertiroidisme).

F. Gejala-gejalanya menyebabkan distress atau gangguan yang signifikan

secara klinis di bidang fungsi sosial, pekerjaan, atau area penting lainnya.

28

2.8 Penatalaksanaan Terapi Gangguan Bipolar

Tujuan terapi gangguan bipolar (Wells et al., 2015)

• Menghilangkan episode suasana hati dengan remisi lengkap gejala (yaitu,

pengobatan akut)

• Mencegah kekambuhan atau relaps dari episode suasana hati (mis.

Perawatan fase lanjutan)

• Kembali ke fungsi psikososial komplit

• Maksimalkan kepatuhan dengan terapi

• Minimalkan efek buruk

• Gunakan obat dengan tolerabilitas terbaik dan interaksi obat paling sedikit

• Obati penggunaan dan penyalahgunaan zat komorbiditas

• Menghilangkan alkohol, marijuana, kokain, amfetamin, dan halusinogen

• Meminimalkan penggunaan nikotin dan menghentikan asupan kafein

setidaknya 8 jam sebelum tidur

• Menghindari stressor atau zat yang mengendapkan episode akut

2.8.1 Terapi Non Farmakologi

2.8.1.1 Psikoterapi

Ketika dikombinasikan dengan obat-obatan, psikoterapi (juga disebut

"terapi bicara") dapat menjadi pengobatan yang efektif untuk gangguan bipolar. Ini

dapat memberikan dukungan, pendidikan, dan bimbingan kepada orang-orang

dengan gangguan bipolar dan keluarga mereka. Beberapa perawatan psikoterapi

yang digunakan untuk mengobati gangguan bipolar meliputi (NIMH, 2016):

• Terapi perilaku kognitif (CBT)

• Terapi yang berfokus pada keluarga

• Terapi ritme interpersonal dan sosial

• Psikoedukasi

2.8.1.2 Terapi Elektrokonvulsif

Electroconvulsive therapy (ECT) dapat memberikan bantuan untuk orang

dengan gangguan bipolar berat yang belum dapat pulih dengan perawatan lain.

Kadang-kadang ECT digunakan untuk gejala bipolar ketika kondisi medis lainnya,

termasuk kehamilan, membuat obat terlalu berisiko. ECT dapat menyebabkan

beberapa efek samping jangka pendek, termasuk kebingungan, disorientasi, dan

29

kehilangan ingatan. Orang dengan gangguan bipolar harus mendiskusikan

kemungkinan manfaat dan risiko ECT dengan ahli kesehatan yang berpengalaman

(NIMH, 2016).

2.8.2 Terapi Farmakologi

2.8.2.1 Terapi Mania Akut

Terapi mania akut, atau hipomania, biasanya merupakan fase gangguan

bipolar paling mudah untuk diobati. Pasien dengan mania berat sebaiknya dirawat

di rumah sakit di mana dosis agresif memungkinkan untuk diberikan dan respon

yang memadai dapat dicapai dalam beberapa hari atau minggu. Namun, kepatuhan

terhadap pengobatan sering menjadi masalah karena pasien dengan mania sering

tidak memiliki wawasan tentang penyakit mereka dan menolak untuk minum obat

(Sadock et al., 2015).

2.8.2.2 Terapi Depresi Akut

Pengobatan farmakologis lini pertama untuk depresi bipolar adalah inisiasi lithium

atau lamotrigin. Sebagai alternatif, terutama untuk pasien yang lebih parah,

beberapa dokter akan melakukan perawatan simultan dengan lithium dan

antidepresan. Pada pasien dengan inanisi, bunuh diri, atau psikosis yang

mengancam jiwa, ECT juga merupakan alternatif yang masuk akal. ECT juga

merupakan pengobatan potensial untuk depresi berat selama kehamilan (APA,

2010).

2.8.2.3 Terapi Perawatan

Mencegah rekurensi episode suasana hati adalah tantangan terbesar yang

dihadapi dokter. Tidak hanya harus rejimen yang dipilih mencapai tujuan utama-

berkelanjutan, tetapi obat-obatan tidak boleh menghasilkan efek samping yang

tidak diinginkan yang mempengaruhi fungsi. Sedasi, gangguan kognitif, tremor,

berat badan, dan ruam adalah beberapa efek samping yang mengarah pada

penghentian pengobatan. Lithium, karbamazepin, dan asam valproat, sendiri atau

dalam kombinasi, adalah agen yang paling banyak digunakan dalam pengobatan

jangka panjang pasien dengan gangguan bipolar. Lamotrigin memiliki profilaksis

antidepresan dan, berpotensi sebagai sifat penstabil mood (Sadock et al., 2015).

30

2.8.3 Golongan Obat Gangguan Bipolar

2.8.3.1 Antidepressant

Antidepresan adalah pengobatan pilihan untuk sebagian besar episode

depresi. Berbagai antidepresan sekarang tersedia di pasar. Karena hampir semua

antidepresan sama dalam efikasi antidepresan dan tidak ada antidepresan tunggal

yang efektif untuk semua pasien depresi, pilihan antidepresan sering ditentukan

oleh faktor lain. Faktor-faktor ini termasuk biaya dan kemudahan ketersediaan obat,

profil efek samping dari obat, riwayat respons dan (ada) gangguan medis atau

psikiatri co-morbid.

Ada tiga fase utama pengobatan:

*) Pengobatan akut (sampai remisi terjadi),

*) Perawatan lanjutan (dari remisi sampai akhir perawatan), dan

*) Perawatan pencegahan (untuk mencegah kekambuhan lebih lanjut).

Perawatan pencegahan dapat diindikasikan pada pasien berikut:

*) Respon total terhadap pengobatan akut.

*) Kontrol gejala yang buruk selama perawatan lanjutan.

*) Lebih dari 3 episode (90% kemungkinan kekambuhan).

*) Lebih dari 2 episode dengan usia awal onset, atau kekambuhan dalam 2 tahun

setelah menghentikan antidepresan, atau depresi berat dan / atau mengancam jiwa,

atau riwayat keluarga gangguan mood.

*) Depresi kronis (> 2 tahun) (Ahuja, 2011).

Tabel II. 3 Klasifikasi Obat Antidepresan (Ahuja, 2011)

Obat Dosis Oral

(mg/day)

# Efek Samping

*Sedasi *Ortostatic

hipotensi *Antikolenergik

I. Cyclic Antidepressants

A. Tricyclic Tertiary Amines

1. Amitriptyline 75-300 +++ +++ +++

2. Clomipramine 75-250 ++ ++ ++

3. Dosulepin

(Dotheipin) 75-300 +++ +++ ++

4. Doxepine 75-300 +++ +++ +

5. Imipramine 75-300 ++ ++ ++

6. Lofepramine 70-210 + + +

7. Tri-imipramine 75-300 +++ ++ ++

31

Lanjutan dari halaman 30

Obat Dosis Oral

(mg/day)

# Efek Samping

*Sedasi *Ortostatic

hipotensi *Antikolenergik

B. Tricyclic Secondary Amines

1. Desipramine 75-300 ± + ++

2. Nortriptyline 75-200 + ++ +

3. Protriptyline 15-60 0 ++ ++

C. Tetracyclic Antidepressants

1. Amoxapine 150-400 + + ++

2. Maprotiline 75-225 ++ ++ ++

3. Mianserin 30-120 +++ ± ±

D. Bicyclic Antidepressants

1. Viloxazine 100-300 ± ± ±

II. Selektif Serotonin Reuptake Inhibitor (SSRI)

1. Citalopram 20-40 ± ± 0

2. Escitalopram 10-20 ± ± 0

3. Fluoxetine 20-60 ± 0 0

4. Fluvoxamine 50-300 ± ± ±

5. Paroxetin 20-40 + 0 ±

6. Sertraline 50-200 ± ± 0

III. Serotonin Norepinephrine Reuptake Inhibitors (SNRIs)

1. Duloxetine 60 ± ± ±

2. Venlafaxine 75-375 + ± ±

IV. Norepinephrine Serotonin Reuptake Enhancers (NSREs)

1. Tianeptin 37.5 + 0 ±

V. Noradrenergic and Specific Serotonergic Antagonists (NaSSAs)

1. Mirtazapine 15-45 +++ + ±

VI. Norepinephrine Dopamine Reuptake Inhibitors (NDRIs)

1. Bupropion 150-450 Active 0 0

VII. Serotonin Antagonists and Reuptake Inhibitors (SARIs)

1. Nefazodone 200-600 ++ + ±

2. Trazodone 150-400 +++ ± ±

VIII. Noradrenergic Reuptake Inhibitors (NARIs)

1. Reboxetine 8-10 ± ± ±

Keterangan :

# Perkiraan efek samping dalam tabel ini adalah pedoman kasar dan empiris untuk

penggunaan klinis antidepresan. Dosis obat pada setiap pasien perlu dilakukan

secara individual berdasarkan gejala klinis, tingkat keparahan, respons terhadap

pengobatan dan beberapa faktor klinis lainnya.

32

* 0 = Tidak ada ± = Kemungkinan / Sangat sedikit + = Ringan

++ = Sedang +++ = Parah

2.8.3.1.1 Selective Serotonin Reuptake Inhibitors

Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) mewakili kelas agen yang

beragam secara kimia yang memiliki sebagai aksi utama mereka penghambatan

transporter serotonin (Katzung et al., 2012).

2.8.3.1.1.1 Indikasi

Saat ini ada enam SSRI yang tersedia dan merupakan antidepresan yang

paling umum dalam penggunaan klinis. Selain penggunaannya dalam depresi berat,

SSRI memiliki indikasi dalam GAD, PTSD, OCD, gangguan panik, PMDD, dan

bulimia. Fluoxetine, sertraline, dan citalopram ada sebagai isomer dan

diformulasikan dalam bentuk rasemat, sedangkan paroxetine dan fluvoxamine tidak

aktif secara optik. Escitalopram adalah enansiomer S dari citalopram. Seperti semua

antidepresan, SSRI sangat lipofilik. Popularitas SSRI sebagian besar berasal dari

kemudahan penggunaan, keamanan dalam overdosis, tolerabilitas relatif, biaya

(semua kecuali escitalopram secara umum tersedia), dan spektrum penggunaan

yang luas (Katzung et al., 2012).

2.8.3.1.1.2 Farmakokinetik

Tabel II. 4 Sifat Farmakokinetik dari SSRI (Ciraulo, 2011).

Fluoxetine

(Prozac®) Fluvoxamine Paroxetine Sertraline Citalopram

(Sarafem®) (Luvox®) (Paxil CR®) (Zoloft®) (Celexa®)

Kadar

Puncak 6–8 jam 5 jam 6–10 jam 4.5–8.4 jam 2–4 jam

Ikatan

Protein(%) 94.5 77 93–95 98 50

T 𝟏 𝟐⁄ Anak-anak

1–3 hari 15 jam 15–20 jam

26 jam

anak-anak 33 jam

33

2.8.3.1.1.3 Dosis

Tabel II. 5 Dosis SSRI (Ciraulo, 2011)

Kisaran

Dosis

(mg/hari)

Dosis Awal Rentang

Dosis Sediaan

SSRI

Citalopram 10–80 10–20 20–40 Tablet 20, 40 mg

Escitalopram 10–20 10 10 Tablet 10, 20 mg

Fluoxetine 10–80 10–20 20–60 Kapsul 10, 20, 40 mg, tablet

10 mg

Fluvoxamine 50–300 25–50 150–200 Tablet 25, 50, 100 mg

Paroxetine 10–50 10–20 20–40 Tablets 10, 20, 30, 40 mgl

Sertraline 50–200 25–50 100–200 Tablet 25, 50, 100 mg

2.8.3.1.1.4 Obat Golongan Selective Serotonin Reuptake Inhibitors

2.8.3.1.1.4.1 Fluoxetine

Fluoxetine dan sertraline sama efektifnya. Hanya saja Fluoxetine memiliki

keuntungan yaitu kerjanya lebih lama (Ahuja, 2011). Sejak diperkenalkannya

Fluoxetine di Amerika Serikat pada tahun 1987, pengobatan depresi telah berubah

secara dramatis. Sebelum Fluoxetine, beberapa psikiater, yang dikenal sebagai

psikofarmakolog, antidepresan yang diresepkan adalah golongan TCA dan MAOI

(Rothschild et al., 2012).

Gambar 2. 6 Struktur Kimia Fluoxetine (Katzung et al., 2012)

2.8.3.1.1.4.1.1 Indikasi

• Gangguan depresi mayor (usia 8 tahun ke atas)

• Gangguan obsesif-kompulsif (OCD) (usia 7 tahun ke atas)

• Premenstrual dysphoric disorder (PMDD)

• Bulimia nervosa

• Gangguan panik

• Depresi bipolar [dalam kombinasi dengan olanzapine (Symbyax)]

34

• Pengobatan resistant depression [dalam kombinasi dengan olanzapine

(Symbyax)]

• Social anxiety disorder (social fobia)

• Posttraumatic stress disorder (PTSD) (Stahl, 2013).

2.8.3.1.1.4.1.2 Mekanisme Aksi

Mekanisme Fluoxetine yaitu memblokade secara selektif transporter

serotonin (SERT) dan memiliki sedikit efek pada transporter norepinefrin (NET)

(Katzung et al., 2012). Fluoxetine juga memiliki sifat antagonis pada reseptor

5HT2C, yang dapat meningkatkan neurotransmisi norepinefrin dan dopamin (Stahl,

2013).

2.8.3.1.1.4.1.3 Farmakokinetik

Beberapa pasien mungkin mengalami peningkatan energi atau aktivasi dini

setelah memulai pengobatan. Onset tindakan terapeutik biasanya tidak segera

terjadi, tetapi sering tertunda 2 hingga 4 minggu. Jika obat tidak bekerja dalam 6-8

minggu, mungkin memerlukan peningkatan dosis atau mungkin tidak bekerja sama

sekali. Dapat digunakan terus – menerus (bertahun-tahun) untuk mencegah

kambuhnya gejala (Stahl, 2013).

2.8.3.1.1.4.1.4 Dosis Teraupetik

Dosis awal 20 mg / hari. Rentang dosis pemakaian 20 – 60 mg / hari.

Maksimal 80 mg / hari; dosis dapat ditingkatkan dengan penambahan 20 mg; dosis

5 atau 10 mg / hari telah digunakan sebagai terapi awal; dosis > 20 mg / hari dapat

diberikan dalam dosis harian tunggal atau dibagi dua kali sehari (Wells et al., 2015).

2.8.3.1.1.4.1.5 Efek Samping

Efek samping yang mungkin dapat terjadi (Stahl, 2013) :

• Disfungsi seksual (pria: ejakulasi tertunda, disfungsi ereksi; pria dan wanita:

penurunan hasrat seksual, anorgasmia)

• Gastrointestinal (penurunan nafsu makan, mual, diare, sembelit, mulut

kering)

• Sebagian besar CNS (insomnia tetapi juga sedasi, agitasi, tremor, sakit

kepala, pusing)

35

Catatan: pasien dengan gangguan bipolar atau psikotik terdiagnosis atau

tidak terdiagnosis mungkin lebih rentan terhadap CNS -mengaktifkan

SSRIs

• Berkeringat

• Memar dan pendarahan langka

• SIADH (syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion)

2.8.3.1.1.4.1.6 Sediaan Fluoxetine

Tabel II. 6 Sedian Fluoxetine (MIMS Vol. 13, 2012).

Nama

Dagang Sediaan Kandungan Produsen Rute

Antiprestin® Kapsul 10 mg

Kapsul 20 mg

Fluoxetine

HCL Pharos Oral

Kalxetin® Kapsul 10 mg

Kapsul 20 mg

Fluoxetine

HCL Kalbe farma Oral

Nopres® Kapsul 20 mg Fluoxetine

HCL Dexa medica Oral

Prozac® Kapsul 20 mg Fluoxetine

HCL Eli Lilly Oral

Oxipres® Kapsul 20 mg Fluoxetine

HCL

Novell

pharma Oral

2.8.3.1.1.4.1.7 Penelitian Fluoxetine

Penelitian yang dilakukan oleh Jay Amsterdam (2010) menggunakan

metode double – blind yang dilakukan secara acak pada pasien minimal berusia 18

tahun yang sembuh dari episode depresi utama setelah 50 minggu menerima

monoterapi double – blind dengan Fluoxetine (1 x 10 – 40 mg) po, Lithium (1 x

300 – 1200 mg) po, atau plasebo. Ukuran keberhasilan adalah berapa lama waktu

yang dibutuhkan untuk kambuh. Hasil dari penelitian ini menunjukkan waktu untuk

kambuh adalah 249,9 hari untuk kelompok Fluoxetine, 156,4 hari untuk kelompok

Lithium, dan 186,9 hari untuk kelompok plasebo. Bahaya kambuh secara signifikan

lebih rendah pada Fluoxetine dibandingkan dengan Lithium, dan bahaya yang

diperkirakan kambuh dengan Lithium adalah 2,5 kali lebih besar dibandingkan

dengan Fluoxetine.

36

2.8.3.1.1.4.2 Sertraline

Sertraline adalah SSRI yang biasanya diresepkan pada pasien depresi

geriatri. Sertraline juga memiliki keuntungan dari rendahnya interaksi

farmakokinetik obat dan memiliki tolerabilitas yang baik (Ciraulo, 2011).

Dosis awal untuk depresi / gangguan obsesif-kompulsif (1 x 50 mg / hari)

PO, dapat meningkatkan dosis harian, dengan interval tidak kurang dari 1 minggu,

hingga maksimum 200 mg / hari (Lexi, 2009).

Gambar 2. 7 Struktur Kimia Sertraline (Brunton et al., 2010)

2.8.3.1.2 Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors

2.8.3.1.2.1 Selective Serotonin-Norepinephrine Reuptake Inhibitors

Venlafaxine secara ekstensif dimetabolisme di hati melalui isoenzim

CYP2D6 menjadi O-desmethylvenlafaxine (desvenlafaxine). Keduanya memiliki

waktu paruh yang sama sekitar 11 jam. Meskipun waktu paruh yang relatif singkat,

kedua obat tersedia dalam formulasi yang memungkinkan dosis sekali sehari.

Venlafaxine dan Desvenlafaxine memiliki ikatan protein terendah dari semua

antidepresan (27-30%) (Katzung et al., 2012).

2.8.3.1.2.2 Cyclic Antidepressants

TCA digunakan terutama dalam depresi yang tidak responsif terhadap

antidepresan yang lebih umum digunakan seperti SSRI atau SNRI. Kehilangan

popularitas mereka sebagian besar berasal dari tolerabilitas yang relatif lebih buruk

dibandingkan dengan agen yang lebih baru, kesulitan penggunaan, dan mematikan

dalam overdosis. Kegunaan lain untuk TCA termasuk pengobatan kondisi nyeri,

enuresis, dan insomnia (Katzung et al., 2012).

37

2.8.3.1.2.2.1 Farmakokinetik

TCA cenderung diabsorbsi dengan baik dan memiliki waktu paruh yang

panjang. Akibatnya, sebagian besar diberikan satu kali sehari pada malam hari

karena efek penenangnya. TCA menjalani metabolisme ekstensif melalui

demetilasi, hidroksilasi aromatik, dan konjugasi glukuronon. Hanya sekitar 5%

TCA diekskresikan tidak berubah dalam urin (Katzung et al., 2012). TCA terikat

pada glikoprotein dan albumin asam-1. Metabolisme TCA terjadi di hati melalui

demetilasi dan / atau hidroksilasi, diikuti oleh konjugasi glukuronid. Metabolisme

juga bisa terjadi di dalam otak (Ciraulo, 2011).

2.8.3.1.2.2.2 Mekanisme Aksi

Aksi antidepresan dari TCA diperkirakan karena penghambatan reuptake

norepinefrin (NE) dan serotonin (5-HT), sehingga menyebabkan peningkatan

konsentrasi monoamina ini di celah sinaptik. Down-regulasi reseptor postsinaptik

dan perubahan selanjutnya dalam ekspresi gen pada akhirnya menyebabkan efek

antidepresan (Ciraulo, 2011).

2.8.3.1.3 Monoamine Oxidase Inhibitors

2.8.3.1.3.1 Farmakokinetik

MAOI dimetabolisme melalui jalur yang berbeda tetapi cenderung memiliki

efek first-pass yang luas yang secara substansial dapat menurunkan bioavailabilitas.

MAOIs diserap dengan baik dalam saluran pencernaan. Karena efek first-pass yang

menonjol dan kecenderungan mereka untuk menghambat MAO dalam usus

(mengakibatkan efek tyramine pressor), rute alternatif administrasi sedang

dikembangkan. Misalnya, selegiline tersedia dalam transdermal dan sublingual

bentuk yang memotong usus dan hati. Rute-rute ini mengurangi risiko interaksi

makanan dan menyediakan bioavailabilitas yang meningkat secara substansial

(Katzung et al., 2012).

2.8.3.1.3.2 Interaksi Obat

MAOI terkait dengan dua kelas interaksi obat yang serius. Yang pertama

adalah interaksi farmakodinamik MAOI dengan agen serotonergik termasuk SSRI,

SNRI, dan sebagian besar TCA bersama dengan beberapa agen analgesik seperti

meperidine. Kombinasi ini dari MAOI dengan agen serotonergik dapat

menyebabkan sindrom serotonin yang mengancam jiwa. Sindrom serotonin diduga

38

disebabkan oleh rangsangan berlebihan reseptor 5-HT di pusat inti kelabu dan

medula. Gejala berkisar dari ringan hingga mematikan dan termasuk trias kognitif

(delirium, koma), otonom (hipertensi, takikardia, diaphorus), dan somatik

(myoclonus, hyperreflexia, tremor) efek. Kebanyakan antidepresan serotonergik

harus dihentikan setidaknya 2 minggu sebelum memulai MAOI. Fluoxetine, karena

waktu paruh yang panjang, harus dihentikan selama 4-5 minggu sebelum MAOI

dimulai. Sebaliknya, MAOI harus dihentikan setidaknya 2 minggu sebelum

memulai agen serotonergik.

Interaksi serius kedua dengan MAOI terjadi ketika MAOI dikombinasikan

dengan tyramine dalam diet atau dengan substrat simpatomimetik MAO. Sebuah

MAOI mencegah pemecahan tyramine di usus, dan ini menghasilkan tingkat serum

yang tinggi yang meningkatkan efek noradrenergik perifer, termasuk meningkatkan

tekanan darah secara dramatis (Katzung et al., 2012).

2.8.3.1.4 Tetracyclic and Unicyclic Antidepressants

Sejumlah antidepresan tidak sesuai dengan kelas lainnya. Di antaranya

bupropion, mirtazapine, amoxapine, dan maprotiline. Bupropion agak menyerupai

amfetamin dalam struktur kimia dan, seperti stimulan, memiliki sifat pengaktifan

sistem saraf pusat (SSP) (Katzung et al., 2012).

Mirtazapine, amoxapine, dan maprotiline memiliki struktur tetrasiklik.

Amoksapine adalah metabolit Noxyline yang ter methylated, obat antipsikotik yang

lebih tua. Amoxapine dan maprotiline memiliki kesamaan struktural dan efek

samping yang sebanding dengan TCA. Akibatnya, tetracyclics ini tidak umum

ditentukan dalam praktik klinik saat ini. Penggunaan utama mereka adalah MDD

yang tidak responsif terhadap agen lainnya (Katzung et al., 2012).

2.8.3.1.5 Antagonis 5-HT2

Dua antidepresan diperkirakan bertindak terutama sebagai antagonis pada

Reseptor 5-HT2: trazodone dan nefazodone. Struktur Trazodone mencakup bagian

triazolo yang dianggap memberi efek antidepresan. Metabolit utamanya,

mchlorphenylpiperazine (m-cpp), adalah antagonis 5-HT2 yang kuat. Trazodone

adalah antidepresan yang paling sering diresepkan sampai digantikan oleh SSRI

pada akhir 1980an. Penggunaan trazodone yang paling umum dalam praktik klinik

39

saat ini adalah hipnosis yang tidak diberi label, karena sangat menenangkan dan

tidak terkait dengan toleransi atau ketergantungan (Katzung et al., 2012).

2.8.3.2 Mood Stabilizers

Obat ini biasanya efektif dalam pengobatan mania oleh karena itu terkadang

disebut dengan antimania. Obat-obat ini efektif dalam mencegah perubahan

suasana hati pada gangguan bipolar, akhirnya disebut penstabil mood. Agen

penstabil mood yang paling umum digunakan dalam klinis adalah Litium, Valproat,

Carbamazepine, dan Lamotrigin, meskipun ada beberapa penstabil mood lain

seperti Pinus Oxcarbaze (Sadock et al., 2015).

2.8.3.2.1 Litium

Litium adalah unsur atomic number 3 dan atomic 7 yang merupakan ion

alkali terkecil. Unsur itu ditemukan pada tahun 1817 oleh Arfuedson. Sejak saat itu,

telah digunakan untuk pengobatan asam urat dan untuk penggantian garam pada

penyakit jantung, namun penggunaannya dibatasi karena toksisitas fatal (Ahuja,

2011).

Pada tahun 1940an litium digunakan sebagai pengganti natrium klorida

pada pasien hipertensi namun setelah itu dilarang setelah terbukti terlalu beracun

untuk digunakan tanpa pemantauan. Pada tahun 1949, Cade menemukan bahwa

litium adalah pengobatan yang efektif untuk gangguan bipolar, melahirkan

serangkaian percobaan terkontrol yang menegaskan keefektifannya sebagai

monoterapi untuk fase mania gangguan bipolar (Katzung et al., 2012).

2.8.3.2.2 Valproat

Valproat dan litium telah banyak digunakan sebagai obat lini pertama untuk

pengobatan mania serta profilaksis gangguan mood bipolar. Asam Valproat

pertama kali disintesis oleh Burton dan digunakan sebagai pelarut organik. Pada

tahun 1963, Meunier secara kebetulan menemukan sifat antiepileptik asam

valproat, sementara Lambert melaporkan pada tahun 1966 bahwa valpromida

(analog asam valproat) mungkin efektif sebagai antimania. Ini disetujui oleh FDA

AS sebagai obat antiepilepsi untuk mengatasi kejang pada tahun 1978 dan untuk

pengobatan mania akut (dan profilaksis kepala migrain) pada tahun 1996. Meskipun

mekanisme kerjanya tidak dipahami secara jelas (Ahuja, 2011).

40

Gambar 2. 8 Struktur Kimia Asam Valproat (Brunton et al., 2010)

2.8.3.2.3 Benzodiazepin

Lorazepam (IV dan oral) dan Clonazepam digunakan untuk pengobatan

episode mania; Namun, digunakan lebih sering sebagai adjuvant untuk antipsikotik

(Ahuja, 2011).

2.8.3.2.4 Karbamazepin dan Oxcarbazepin

Ini adalah senyawa trisiklik yang disintesis pada tahun 1953 oleh Schindler.

Memiliki struktur yang mirip dengan TCA. Onset of action bisa lebih cepat

dibandingkan dengan litium, tapi lebih lambat dibandingkan dengan valproat. Dosis

biasa 600-1600 mg / hari secara oral, dalam dosis terbagi. Tingkat darah terapeutik

adalah 4-12 μg / ml dan kadar toksiknya biasanya mencapai> 15 μg / ml (Ahuja,

2011).

Gambar 2. 9 Struktur Kimia Karbamazepin (Brunton et al., 2010)

2.8.3.3 Antipsychotics

Digunakan dalam pengobatan gangguan psikotik dan gejala psikotik.

Golongan ini juga dikenal sebagai penenang utama, leptik neuro, ataraktik, obat

anti-skizofrenia dan penghambat reseptor D2. Namun, istilah antipsikotik

tampaknya merupakan istilah yang paling tepat dan paling banyak digunakan

(Katzung et al., 2012). Klasifikasi obat golongan antipsikotik dapat dilihat pada

Tabel II. 7.

41

Tabel II. 7 Klasifikasi Antipsikotik (Ahuja, 2011).

Obat

Dosis

Oral

mg/d

#Some Common Adverse Effects

*Se

dasi

*Hipo

tensi

*Ep

se

*Weight

Gain

*Increased

Prolactin

I. Phenothiazines

A. Aliphatic

1. Chlorpromazine

(CPZ)

300-

1000 +++ +++ + ++ ++

2. Triflupromazine 100-

400 ++ ++ ++ ++ ++

B. Piperidines

1. Mesoridazine 100-

400 ++ + + ++ +

2. Thioridazine 300-

600 +++ ++ + ++ +

C. Piperazines

1. Fluphenazine 2-20 + + +++ + +++

2. Prochlorperazine 45-

150 + + +++ + +++

II. Thioxanthenes

A. Aliphatics

1. Chlorprothixene 75-

600 +++ ++ ++ ++ ++

B. Piperazines

1. Flupentixol 3-18 + + ++ ++ ++

2. Thiothixene 6-60 + ++ ++ ++ ++

III. Butyrophenones

1. Haloperidol 5-30 + + +++ + +++

2. Trifluperidol 0.5-

8.0 ± ± +++ + ++

IV. Diphenylbutylpiperidines

1. Penfluridol 20-60

mg/w + + ++ + ++

V. Indolic Derivatives (Dihydroindolones)

1. Molindone 50-

225 ++ 0 + ± ±

VI. Dibenzoxapines

1. Loxapine 25-

250 ++ ++ ++ + +++

VII. Atypical or Second Generation Antipsychotics

42

Lanjutan dari halaman 41

Obat

Dosis

Oral

mg/d

#Some Common Adverse Effects

*Se

dasi

*Hipo

tensi

*Ep

se

*Weight

Gain

*Increased

Prolactin

A. Dibenzodiazepines

1. Clozapine 50-

900 +++ +++ 0 +++ 0

B. Substituted Benzamides

1. Amisulpride 400-

1200 ± + + + +++

C. Benzisoxales

1. Iloperidone 4-24 0 + + ++ 0

2. Paliperidone 3-12 + ++ + ++ +++

3. Risperidone 2-8 + ++ + ++ +++

D. Benzisothiazolyl

1. Ziprasidone 40-

160 ± + 0 ± ±

E. Thienobenzodiazepine

1. Olanzapine 5-20 ++ + ± +++ +

F. Dibenzothiazepine

1. Quetiapine 150-

750 ++ ± 0 ++ 0

G. Partial Agonists

1. Aripiprazole 5-30 0 0 0 ± 0

2. Bifeprunox 20 0 0 0 ± 0

H. Dibenzothiepin

1. Zotepine 75-

300 ++ ± + ++ ++

Keterangan:

# Perkiraan efek samping yang umum dalam tabel ini adalah pedoman kasar dan

empiris untuk penggunaan klinis antipsikotik. Dosis obat pada setiap pasien perlu

dilakukan secara individual berdasarkan gejala klinis, tingkat keparahan, respons

terhadap pengobatan dan beberapa faktor klinis lainnya.

*EPSE berarti efek samping ekstrapiramidal.

** 0 = Tidak ada ± = Kemungkinan / Sangat sedikit

+ = Ringan ++ = Sedang +++ = Parah

43

2.8.3.3.1 Partial Agonist

2.8.3.3.1.1 Aripiprazole

Aripiprazole dan olanzapine sama – sama efektif sebagai monoterapi untuk

profilaksis mania, tetapi penggunaan olanzapine dihindarkan karena dikhawatirkan

akan menimbulkan efek metabolik, dan aripiprazole tidak menunjukkan adanya

manfaat untuk mencegah kambuhnya depresi. Aripiprazole disetujui FDA untuk

mania akut pada anak-anak dan remaja berusia 10-17 tahun.

Gambar 2. 10 Struktur Kimia Aripiprazole (Brunton et al., 2010)

2.8.3.3.2 Benzisoxales

2.8.3.3.2.1 Risperidone

Risperidone (RSP) adalah agen antipsikotik yang disetujui untuk

pengobatan schizophrenia dan fase mania akut gangguan bipolar. Farmakokinetika

RSP cepat diserap setelah pemberian oral, dengan konsentrasi plasma puncak

dicapai sekitar satu jam, bioavailabilitas oral yang cukup baik adalah sekitar 70-

85% (Mauri et al., 2014).

Gambar 2. 11 Struktur Kimia Risperidone (Katzung et al., 2012)

Documents

BAB II TINJAUAN PUSTAKA 2.1 Anatomi Sistem Limbik