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AZOLES-1,2
PIRAZOL
(1H-PIRAZOL)
ISOTIAZOL
ISOXAZOL
ISOXAZOLINA
(4.5-DIHIDROISOXAZOLINA)
ISOXAZOLIDINA
PIRAZOL
(1H-PIRAZOL)
ISOTIAZOL
ISOXAZOL
AZOLES-1,2
La fenilbutazona se ha utilizado por algún tiempo en el tratamiento de la artritis
severa, la cual afectó a personajes notables como Casanova, Goethe y Lutero
FENILBUTAZONA
Giacomo Casanova
(1725 - 98)
Johann Wolfgang von Goethe
(1749 – 1832)
Martín Lutero
(1483 – 1546)
Entre los isoxazoles, se encuentran muchos compuestos biológicamente activos.
Algunos de ellos son drogas importantes o biocidas,
Leflunomida Sulfametoxazol
Antiinflamatorio Sulfonamida que tiene un tiempo
de vida media muy largo
Isoxicam
Antiartrítico y
antirreumático
3-hidroxi-5-metilisoxazol
Fungicida
AZOLES-1,3
Histidina
Es una amina biológica involucrada en
respuestas inmunes locales; también regula
funciones fisiológicas en el estómago y
actúa como neurotransmisor.
Abreviada His o H, es uno de los
aminoácidos naturales más
comunes. En el ARN mensajero
está codificada por los codones
CAU o CAC. Nutricionalmente, en
humanos, la histidina está
considerada un aminoácido
esencial, principalmente en niños.
Histamina
Histidina
Rosiglitazona
Reduce la glucemia disminuyendo la
resistencia a la insulina en el tejido adiposo, el
músculo esquelético y el hígado.
Esta vitamina participa en el
metabolismo de los hidratos de
carbono para la generación de
energía, cumple un rol indispensable
en el funcionamiento del sistema
nervioso, además de contribuir con el
crecimiento y el mantenimiento de la
piel Vitamina B1
(Tiamina).
NH
NS
NH
NH
NCN
Me
Me
NN
N NH
N
N
Cl
n-BuCO
2H
N
N
OH
MeO2N
Cimetidina
Losartán
Metronidazol(úlcera péptica)
(antihipertensivo)
(antibacteriano)
AZOLES-1,3
3(5)-metilpirazol
4(5)-metilimidazol
PRÓTON MOBIL EN EL PIRAZOL Y EL IMIDAZOL
EN SOLUCIÓN SE PRESENTAN LOS SIGUIENTES EQUILIBRIOS
TAREA:
Dibuje las estructuras de:
1) 1,3-diazol (imidazol, C3H4N2)
2) Anión imidazol-1-iduro
3) Catión imidazolio
4) 1,3-oxazol (oxazol, C3H3NO)
5) 1,3-tiazol (tiazol, C3H3NS)
oxazol
imidazol tiazol
Anión imidazol-1-iduro Catión imidazolio
¿Son aromáticos estos compuestos?
TODOS SON AROMÁTICOS
TAREA
2) Comparar imidazol, oxazol y tiazol, en cuanto a sus puntos de fusión
y de ebullición en orden decreciente
PUNTOS DE FUSIÓN
PUNTOS DE EBULLICIÓN
Puente de hidrógeno
intermolecular
Por su mayor
masa molecular
y a su
polarizabilidad
Puente de hidrógeno
intermolecular
Por su mayor
masa molecular
y a su
polarizabilidad
A PARTIR DE COMPUESTOS 1,3-DICARBONÍLICOS Y UTILIZANDO
HIDRAZINAS O HIDROXILAMINA
SÍNTESIS DE ISOXAZOLES DE CLAISEN
Gold(III)-Catalyzed Synthesis of Isoxazoles by Cycloisomerization of α,β-
Acetylenic Oximes
Synlett 2010(5): 777-781
ARROYO LOYO ALFREDO 1
CASTAÑEDA MANCILLA EDUARDO 2
GONZALEZ HERNANDEZ GREGORIO 3
GONZALEZ SANTIBAÑEZ JUANA
LIZBETH 4
HERNANDEZ LOPEZ ANA KAREN 5
LOPEZ SANCHEZ ANGEL 6
MARTINEZ MARTINEZ DANIEL 7
PADILLA MONROY SALMA 8
PEREZ ORTIZ FRANCISCO JAVIER 8
TRUJILLO PEREZ CARLOS 7
VAZQUEZ MOLOTLA BRENDA
ALFONSINA 6
A Reliable Synthesis of 3-Amino-5-Alkyl and 5-Amino-3-Alkyl Isoxazoles
L. Johnson, J. Powers, F. Ma, K. Jendza, B. Wang, E. Meredith, N. Mainolfi, Synthesis, 2013, 45, 171-173.
Los óxidos de Nitrilo reaccionan como 1,3-dipolos con alquinos en una reacción
de cicloadición [3+2] para formar isoxazoles
SÍNTESIS DE QUILICO
Una de las estructuras de resonancia de los óxidos de nitrilo se representa como un
1,3-dipolo. Con los alquinos como dipolarófilos, ocurre una reacción de cicloadición
[3+2] para formar isoxazoles
Reacciones de cicloadición [3+2] entre diazocompuestos y alquinos
Diazometano
[ ]
N-nitroso-N-metil-para-
toluénsulfonamida
N-nitroso-N-metil-N’-
nitroguanidina (DIAZALD)
N-nitroso-N-metilurea
Síntesis de isotiazoles
Tiosulfato de sodio:
La reacción de ciclocondensación de -cloroaldehídos vinílicos con dos
equivalentes de tiocianato de amonio permite obtener isotiazoles
4,5-disustituídos
-Acilaminocetonas, ésteres o amidas se ciclodeshidratan con H2SO4 o
ácido polifosfórico (APF) para formar oxazoles
SÍNTESIS DE ROBINSON-GABRIEL
Robinson, R. J. Chem. Soc. 1909, 95, 2167.
Gabriel, S. Ber. 1910, 43, 134.
Gabriel, S. Ber. 1910, 43, 1283.
Desde el punto de vista histórico, el primer agente de deshidratación
empleado fue el ácido sulfúrico, y en recientemente se ha descrito el uso
del oxicloruro de fòsforo.
Las 2-acilaminocetonas se pueden sintetizar por medio de la reacción de
Dakin-West
Consiste en la transformación de un -aminoácido en una -aminocetona,
usando anhídrido acético y una base que usualmente es la piridina. Se nombra
por Henry Drysdale Dakin 1880–1952) and Randolph West (1890–1949). La
aminocetona obtenida siempre es racémica
REACCIÓN DE DAKIN-WEST
-aminoácido -aminocetona
piridina
MECANISMO DE REACCIÓN
acilación Formación del
anhídrido mixto
ciclización
Reacción
ácido-base
acilación
descarboxilación
4-oxazolinona
MECANISMO DE REACCIÓN
acilación Formación del
anhídrido mixto
ciclización
Reacción
ácido-base
acilación
descarboxilación
D2-4-oxazolinona
REACCIÓN DE DAKIN-WEST
Es usual que se requieran altas temperaturas para llevar a cabo la reacción de
Dakin-West utilizando piridina como el disolvente, pero la adición de DMAP ayuda
a la reacción ya que esta se puede llevar a cabo a temperatura ambiente y con
rendimientos más altos (G. Hoefle, W. Steglich, and H. Vorbrueggen, Angew.
Chem., Int. Ed. Engl., 17, 569 (1978))
G. Hoefle, W. Steglich, and H. Vorbrueggen, Angew. Chem., Int. Ed. Engl., 17, 569
(1978).
Esta modificación de la reacción de Dakin-West se ha utilizado en el primer paso de una
secuencia sintética que consta de tres pasos para la conversión de N-acilaminoácidos en
enamidas
N-acilaminoácidos
enamidas
Se ha desmostrado que el ácido glutámico se puede convertir en pirrolidona bajo las
condiciones de la reacción de Dakin-West en presencia de cantidades catalíticas de
DMAP (J. Lepschy, G. Hoefle, L. Wilschowitz, and W. Steglich, Annalen, 1753 (1974))
Se necesita obtener una pirrolopirimidina en una cantidad de 100 Kg para un desarrollo
farmacológico. Para lograr esto se requiere la preparación de una acetilaminobutanona
como intermediario la cual se podría obtener en el laboratorio con facilidad al tratar la
alanina con anhìdrido acético y piridina (por medio del procedimiento de Dakin-West).
Sin embargo, este procedimiento no se pudo utilizar con seguridad en el laboratorio a
una escala técnica, debido al desprendimiento espontáneo de una cantidad
estequiométrica de dióxido de carbono en el paso de la descarboxilación. Los químicos
de la compañía Novartis AG desarrollaron un procedimiento que utiliza DMAP y TEA,
así como el uso de ácido acético adicional para proporcionar agua al medio de reacción
para promover la hidrólisis de la azalactona y facilitar la reacción de descarboxilación.
La alanina se adicionó como el reactivo limitante para controlar el desprendimiento del
dióxido de carbono. Todo esto dio como resultado la formación de la
acetilaminobutanona con seguridad (50 Kg en un reactor de 400 L) con un rendimiento
superior al 90 %, y también se disminuyó la cantidad de anhídrido acético empleada
Buchanan, G. L. Chem. Soc. Rev., 1988, 17, 91
Hoefle, G.; Prox, A.; and Steglich, W. Chem. Ber., 1972, 105, 1718.
Fischer, R. W.; Misun, M., Org. Proc. Res. Dev., 2001, 5, 581
Oxidación de Dess-Martin
The Peryodinano de Dess-Martin (DMP), es un compuesto con un yodo
hipervalente, el cual permite una oxidación suave y selectiva de alcoholes a
los aldehídos o cetonas correspondientes
La oxidación se lleva a cabo en diclorometano o cloroformo a temperatura
ambiente, y es usual que se complete en tiempos de reacción de 0.5 - 2
horas. Los productos se separan con facilidad del subproducto de iodo
después de un trabajo final en medio básico
Cuando se tratan Aciloxicetonas con amoniaco se obtienen oxazoles. Las
Aciloxicetonas se obtienen a partir de las -halocetonas y sales de ácidos
carboxílicos
POR MEDIO DE LA CICLIZACIÓN Y DESHIDRATACIÓN DE COMPUESTOS
CARBONÍLICOS -ACILAMINO
SÍNTESIS DE ROBINSON-GABRIEL
Facile Generation of a Library of 5-Aryl-2-arylsulfonyl-1,3-thiazoles
P. W. Sheldrake, M. Matteucci, E. McDonald, Synlett, 2006, 460-462.
Síntesis de Blümlein-Lewy
-Halo y -hidroxicetonas se hacen condensar con amidas a través de
una O-alquilación para obtener oxazoles
A partir de un compuesto -halocarbonilo (o un equivalente) y una unidad
de tres átomos que aporte el C-2 y los dos heteroátomos
MÉTODOS DE SÍNTESIS
SÍNTESIS DEL TIAZOL NO SUSTITUÍDO
No obstante que el rendimiento no es muy grande, el tiazol se puede obtener por
medio de la reacción de la tioformamida con el cloroacetaldehído
Aqueous-Phase One-Pot Synthesis of 2-Aminothiazole- or 2-Aminoselenazole-5-
carboxylates from β-Keto Esters, Thiourea or Selenourea, and N-Bromo-succinimide
under Supramolecular Catalysis
M. Narender, M. S. Reddy, V. P. Kumar, B. Srinivas, R. Sridhar, Y. V. D. Nageswar, K. R. Rao,
Synthesis, 2007, 3469-3472.
Es una síntesis para obtener oxazol, empleando isocianuros como materias primas.
Por ejemplo, el tosilmetil isocianuro (TosMIC) reacciona con aldehídos empleando
catálisis básica, e.g. en presencia de K2CO3.
SÍNTESIS DE VAN LEUSEN
A. M. van Leusen, J. Wildeman, O. H. Oldenziel, J. Org. Chem. 1977, 42, 1153
A. M. Van Leusen, Heterocycl. Chem. 1980, 5, S-111
TOSMIC is a versatile building block, undergoing many useful reactions. The red parts
show the portions of the product originating from the TOSMIC starting material. A
(Selective reductive cyanation of ketones): TOSMIC, t-BuOK; B (oxazole ring
formation): 1. TOSMIC condensation with cyclohexanone, 2. cinnamic aldehyde, 2
eq. n-BuLi (-70 to 0 °C, 2 h); C (4-alkoxy-2-oxazoline formation): 1. acetophenone,
TOSMIC, EtOH; 2. H3O+; D (formation of substituted α,β-unsaturated ketones): 1.
TOSMIC condensation with cyclohexanone, 2. benzyl bromide, t-BuOK, DME; 3. H3O+; E
(TOSMIC as connective reagent, reduction): 1. alkyl iodide, TOSMIC, PTC, 2. Li,
NH3(liq.); F (TOSMIC as connective reagent, hydrolysis): 1. TOSMIC, dialkylation 2.
H2SO4 (50%), sulpholane, 20 to 100 °C, 2 h; G (pyrroles from Michael acceptors):
benzyl-substituted TOSMIC, NaH, acrylonitrile; H (triazole formation): diazonium salt,
TOSMIC, K2CO3, DMSO, MeOH, H2O,-10 °C.
Fully Automated Continuous
Flow Synthesis of 4,5-
Disubstituted Oxazoles Marcus
Baumann, Ian R. Baxendale,
Steven V. Ley, Christoper D.
Smith, and Geoffrey K. Tranmer
Org. Lett.; 2006; 8(23) pp 5231
– 5234.
They react together in the first
phase in a continuous flow
reactor to the intermediate enol
and then in the second phase in
a phosphazene base (PS-
BEMP) induced cyclization by
solid.phase synthesis
Los 2-Aminoimidazoles se obtienen a partir de la guanidina (o sus derivados), mientras
que la urea o la tiourea dan la imidazol-2(3-il)-ona o -tiona, respectivamente. Los
Imidazoles no sustituídos en la posición 2 se obtienen a partir de las -hydroxicetonas y
la formamida (Síntesis de Bredereck).
A new consecutive three-component oxazole synthesis by an amidation–
coupling–cycloisomerization (ACCI) sequence Eugen Merkul and Thomas J. J.
Müller Chem. Commun., 2006, 4817 - 4819, doi:10.1039/b610839c
AZOLES-1,2. PROPIEDADES ÁCIDO BASE
Deslocalización en forma
simétrica, forma puentes de
hidrógeno más fuertes con el
agua
Disminución de la densidad
electrónica en el N del oxazol
por el O
AZOLES-1,3. PROPIEDADES ÁCIDO BASE
Deslocalización en forma
simétrica, forma puentes de
hidrógeno más fuertes con el agua
Disminución de la densidad
electrónica en el N del oxazol por
el O
Proponga un mecanismo de reacción para la hidrólisis
de un éster carboxílico catalizada con el imidazol
N en 3,
excelente
nucleofilo La carga en el N
en 3, hace que
sea un excelente
nucleofugo
La cafeína es un polvo cristalino blanco, amargo, que pertenece a los alcaloides
derivados de la xantina. Es una droga estimulante psicoactiva.
Xantina (base purica) cafeína
AZOLES-1,3. PROPIEDADES ÁCIDO BASE
Fue descubierta por el químico alemán Friedrich Ferdinand Runge en 1819. El
propuso el término kaffein, al ser un compuesto químico que se encuentra
dentro del café (coffee), el cual se convirtío en idioma inglés como caffeine.
Friedrich Ferdinand Runge
Planta y semillas de la especie
Coffea arabica
La cafeína también forma parte de mezclas químicas y complejos insolubes de la
guaranina que se encuentra dentro de la guaraná, de la mateína que se encuentra
en el mate y de la teína que se encuentra en el té
Planta de Guaraná, Brasil Yerba mate (Sudamérica) Planta del Te (Camellia
sinensis) , Asia
Guaraná,
Té Mate
En el té también se encuentran otros alcaloides adicionales como los estimulantes
cardiacos teofilina y teobromina.
TEOFILINA TEOBROMINA
(chocolate)
The ingredients in Diet Coke (as
formulated in the United States), listed in
order of greatest to least amount:[
Carbonated water
Caramel color
Aspartame
Phosphoric acid
Potassium benzoate (to protect taste)
Natural flavors
Citric acid
Caffeine
Ingredients in Red Bull
Water
Sucrose
Glucose
Acidifier sodium citrates
Carbon dioxide
Taurine (0.4%)
Glucuronolactone (0.24%)
Caffeine (0.03%)
Inositol
Vitamins (niacin, pantothenic acid, B6,
B12),
Flavourings
Colours (caramel, riboflavin).
La Taurina se encuentra en forma natural
es alimentos, en frma especial es
alimentos del mar y en la carne. La ingesta
diaria en en las dietas de omnívoros se
determinó en alrededor de 58 mg (en un
intervalo que va de 9 a 372 mg)
Glucuronolactona es un compuesto
químico natural que se produce durante el
metabolismo de la glucosa en el higado a
naturally occurring chemical prohumano.
Es un componente estructural importante
en casi todos los tejidos conectivos.
También se encuentra en muchas gomas
de plantas
El Inositol es la base de diversoso
moléculas de señalización y mensajeros
secundarios que están involucrados en
diversos procesos biológicos
Cada proteína tiene una secuencia específica de diversos aminoácidos, de tal modo que en cada proteína, hay una secuencia distinta de grupos R' que cuelgan de la cadena
principal. Esta secuencia
La mayoría de las enzimas son específicas para
determinados sustratos, mientras que las enzimas
involucradas en la digestión como la papaína atacan a
muchos sustratos, hidrolizando la unión peptídica
Papaína
proteína proteína
proteína proteína
proteína
proteina
proteína
proteína
serina serina
Amida: el enlace C-N
se rompe
EN LA QUIMOTRIPSINA SE
ENCUENTRA LA HISTIDINA
(57) Y LA SERINA (195), LOS
NÚMEROS INDICAN LA
POSICIÓN DE LOS AA EN LA
CADENA DE LA PROTEÍNA
SITIO ACTIVO DE LA
ENZIMA
QUIMOTRIPSINA:
SE ENCUENTRA EN EL ESTOMAGO
Dentro de la quimotripsina se encuentra la histidina (57) y la serina (195),
los números indican la posición de los aa en la cadena de la proteína
Explique porque razón la frecuencia del enlace C=O en el 1,1-carbonilimidazol
es 100 cm-1 más alta que la 1,1’-dicarbonilpirrolidina
El par de electrones de N-1 y los 4 electrones del
dieno conjugado forman el sexteto aromático, el cual no
se conjuga con el grupo C=O y no afectan el orden de
enlace del mismo
El par de electrones de N-1 se conjuga con el
grupo C=O y así se disminuye el orden de enlace
del mismo, disminuyendo la frecuencia de
alargamiento
CDI se usa con frecuencia para activar grupos carbonilos en el
acoplamiento de aminoácidos en la síntesis peptídica. Proponga
mecanismos de reacción usando flechas curvas para la formación del
compuesto activo G a partir del CDI y Alanina
Conversión de la pirazolilguanidina a un derivado doblemente protegido por el
grupo ter-butoxicarbonil pirazolilguanidina el cual permite introducir otro
sustituyente, e.g. la ter-butilamina para obtener guaninidinas doblemente
protegidas
Obtención de furoína utilizando tiamina como catalizador.
NaOH ó Et 3N
CLORHIDRATO DE LA TIAMINA
(VITAMINA B1)
FUROÍNA
2
Cl
N
N N
SCH3
NH2 CH3
OH
ClH.
O
O
HO
O
OH
O
FURFURAL
2ª. REACCIÓN. INVERSIÓN DE LA POLARIDAD (“UMPOLONG”):
Na :O H
Na
N
N
H3C
NH
H
N
S
CH3OH
C
O:O
H
H O H
N
N
H3C
NH
H
N
S
CH3OH
C
OO
H
4ª. REACCIÓN: FORMACIÓN DE LA FUROÍNA Y REGENERACIÓN DEL
CATALIZADOR:
Na
OH
O
C
O
OC
OH
CH3
S
N
H
H N
H3C
N
N
H
N
N
H3C
NH
H
N
S
CH3OH
Na
O
H
OH
C
O
CO +
REACCIONES DE DIELS-ALDER