Centro Regionale Trapianti

Azienda Ospedaliero Universitaria “ S.Maria della Misericordia “ Udine

SOC Nefrologia,Dialisi e Trapianto Renale

Classificazione dei trapianti secondo l’origine del donatore

• Autotrapianto(tessuto da un sito ad un altro nello stesso individuo)

• Isotrapianto(tessuti od organi da un individuo ad un altro con identico genotipo)

• Allotrapianto(tessuti od organi da un individuo geneticamente diverso nell’ambito della stessa specie)

• Xenotrapianto(tessuti od organi da specie differenti)

Provenienza degli organi da trapiantare

• Donatore vivente(rene,fegato,intestino,pancreas)

• Donatore cadavere• Donatore cadavere(rene,fegato,cuore,pancreas,intestino,polmone)

• Donatore cadavere + donatore vivente simultaneamente o in tempi diversi(rene+pancreas)

Leggi dei Trapianti

• “L’isotrapianto riesce”

• “L’allotrapianto è rigettato”

Little e TyzzerJ Med Res 33:393-453,1916

Trapianto di rene:Cenni storici

• Primo trapianto di rene al Peter Bent Brigham Hospital di Boston nel 1947

• Quindici trapianti di rene in fossa iliaca tra il 1949 e il 1951 non riusciti per mancanza di immunosoppressioneimmunosoppressione

• Trapianto di rene tra gemelli identici nel 1954• Trattamento immunosoppressivo mediante

irradiazione whole-body e steroidi tra il 1955 e il 1962

• Trattamento immunosoppressivo mediante steroidi ed azatioprina nel 1962

TRAPIANTO RENALEevoluzione storica delle terapie immunosoppressive

Acuterejection

(%)

1year

80%

90%

CsATacrolimus

Sirolimus Everolimus

80

100

60

1960

0

Year of transplant

1year Graft

survival(%)

45%

Radiation prednisone 6-mercaptopurine 15%

Azathioprine ATG MMF Daclizumab

Basiliximab

20

40

2005 1965 1970 1975 1980 1985 1990 1995 2000

Organi attualmente trapiantabili

• Organi addominalirene fegato pancreas pancreas intestino

• Organi toracicicuore polmone

Tipologie dei trapianti

• Singoli

• Combinati Simultanei• Combinati Simultanei

• Combinati Sequenziali

• Multiviscerali

Trapianti combinati rene-organi salvavita:

50

75

100

%

41% 41% 46%

Vite “salvate”

dopo 10 anni dal trapianto

0

25

Pancreas e rene Cuore Fegato

%

HW Sollinger, 2000Sollinger 2000

1-Dialisi

Emodialisi

Quando la funzione renale si riduce al di sotto del 10% la dieta e i farmaci non

sono più sufficienti

1-Dialisi

Dialisi Peritoneale

2-Trapianto

Rispetto alla dialisi il trapianto offre

• Migliore riabilitazione (Matas 1996)

• Migliore qualità di vita (Keown 2001)

• Vantaggi economici nelle spese sanitarie (Eggers • Vantaggi economici nelle spese sanitarie (Eggers 1994; Piredda 2004)

• Maggiore reinserimento lavorativo (van der Mei 2007)

• Più lunghe aspettative di vita

Costi /Anno (euro / paziente)

• Insufficienza Renale 5.000

1998 2008

8.000

• Emodialisi

• Dialisi Peritoneale

• Trapianto (1° anno)

• Trapianto (anni successivi)

30.000

19.000

35.000

6.000

36.000

25.000

42.000

11.000

Fonte FIR

Centro Regionale Trapianti

Centro Trapianti Cuore

Centro Trapianti Fegato

Centro Regionale Trapianti FVG

Centro Trapianti Rene

Centro Trapianti MidolloCentro Trapianti Cornea

Osp Gorizia Centro Prelievo Org

AOR Trieste Centro Prelievo Org

AOSMA Pordenone Centro Prelievo Org

AOU Udine Centri Prelievo Org

PN UD

GO

TS

Anti-IL-2Rαααα

MMFSIR-EVR

mAbspAbs

Molecular targets of immunosuppressants

MMF

AZA

SIR-EVR

TACCsA

STER

Halloran et al, NEJM 2004; 351: 2715

Anti-IL-2Rαααα

MMFSIR-EVR

mAbspAbs

Molecular targets of immunosuppressants

MMF

AZA

SIR-EVR

TACCsA

STER

Halloran et al, NEJM 2004; 351: 2715

KDIGO guidelines recommendations for the care of kidney transplant recipients

Kasiske B et al Kidney Int 77,299,2010

INDUCTION THERAPY

1.We recommend starting a combination of immunosuppressivemedicationsbefore,or at the time of kidney transplantationmedicationsbefore,or at the time of kidney transplantation2. We recommend includinginduction therapy with a biologic agentpart of the initial immunosuppressive regimena) We recommend that anIL2 receptor Ab be the first-line induction

therapyb) We suggest a lymphocyte-depleting agentrather than an IL2- RA

for transplant recipients at high immunologic risk

The biologic agents in transplantation

• Biologic agents are proteins produced from immunized animals or by genetic engeneering. They have the same structure engeneering. They have the same structure and characteristics of natural proteins.

• In the area of kidney these agents are mainly used for induction therapy or for treating Ab-mediated and steroid-resistant rejection.

Induction therapy with

anti-lymphocyte antibodies

A vigorous immunosuppression in the

early posttransplant period based on early posttransplant period based on

polyclonal or monoclonal antibodies aimed

to inhibit

the functions of lymphocytes and to

reduce the risk of acute rejection

Polyclonal Antibodies:Anti-thymocyte globulins

The modern ATG are gamma globulins gamma globulins obtained by immunizing RABBITS with HUMAN THYMOCYTES and are highly PURIFIED.

EARLY SIDE EFFECTS OF ATG

Fever, chills

63%

Headache

40%

Thrombocytopenia

37%

Leukopenia

57%

Diarrhea

37%

Dyspnea

28%

Pain

46%

Hypertension

37%

Anaphylactic reaction 1%

Recommendations with the use of ATG

IV infusion using a high-flow vein, in at least 6 hours for the first infusion and 4 hours subsequently

Premedication with MP (0.5 g i.v.) paracetamol (650 mg Premedication with MP (0.5 g i.v.) paracetamol (650 mg orally) and/or antihistamine (diphenidramine 650 mg orally) 1 hour prior to the infusion

Monitoring the adverse events

Anti-CMV prophylaxis ?

Current use of ATG

•ATG is recommended by th KDIGO guidelines for induction therapy in case of recipients at high immunologic risk (second transplants, high percentage of preformed anti-HLA Ab)

•While in the past ATG treatment was used for 7-15 days, today many units limit the induction treatment to ≤ 3-4 days to reduce the risk of CMV infection and PTLD

•ATG is largely used to treat steroid-resistant rejection

MONOCLONAL ANTIBODIESANTIBODIES

Monoclonal antibodies (MAB)

MAB are monospecific antibodies produced by one type of immune cell that are all clones of a single parent cell. MAB are made by fusing myeloma cells with the spleen cells from a mouse that has been the spleen cells from a mouse that has been immunized with the desired antigen. The fused hybrid cells ( hybridomas) are derived from cancer cells. Therefore they are immortal and can be grown indefinitely.

ORTHOCLONE OKT3 the first monoclonal antibody the first monoclonal antibody used in renal transplantation

Side-effects of first infection of OKT3(cytokine-release syndrome)

Chills, fever

Diarrhea

Pulmonary edemaPulmonary edema

Meningitis-like syndrome

Thrombotic

microangiopathy

MAB DIRECTED AGAINST IL -2 RECEPTOR (ANTI-IL -2 RECEPTOR (ANTI-

CD25 MAB)

The IL -2 receptor is composed by three chains

CD 25 (alpha chain) expressed on activated T cells

CD 12 (beta chain) expressed CD 12 (beta chain) expressed on resting T cells. Increases by 3 times on activated T cells

CD 132 (gamma chain) expressed on resting T cells. Mild increase after activation (< 3 times)

The anti-CD 25 MAB

Specificity for activated T cells

Lack of cytokine release

Absence of sensitization

Daclizumab (Zenapax)

• Humanized MAB

• High affinity for IL2-r• High affinity for IL2-r

• 1 mg/kg every 14 days for 5 doses can maintain suppression of CD25 for 3 months

Basiliximab (Simulect)

• Chimeric (human/mouse) MAB

• Very high affinity for α chain of

IL2-rIL2-r

• 20 mg at day 0 and 4 can maintain

suppression of CD25 for 30-45 days

Daclizumab vs Placebo in CsA-steroidtreated renal transplant recipients

Vincenti F et al N Engl J Med 338,161,1998

Patients BP rejections

12622%

13435% 0.03

Daclizumab Placebo P

BP rejections1-y patient survival1-y graft survival Severe side effects CMV infection

22%98%95%5%12%

35%96%90%10%10%

0.03n.s.n.s.n.s.n.s.

I GLUCOCORTICOIDI

Effetti anti-infiammatori dei GC.

•Soppressione di geni infiammatori•Ridotta marginazione endoteliale PMN•Vasocostrizione ed inibizione dell’aumentata permeabilità capillare •Ridotto rilascio di chinine vasoattive•Ridotto reclutamento di macrofagi•Ad alte dosi per via venosa, i GC possono inibire la produzione di PAF, possono modificare la composizione della MBG, possono ridurre la generazione di radicali liberi di O2.

Effetti immunomodulanti dei GC.

I GC possono esercitare effetti positivi o negativi sulla risposta immune, mediati dal fattore kB

Inibendo IL-1, IL-2,IL-3,IL-4,IL-6, IL-8, IL-18, IFN γ, TNFαriducono l’espressione di T helper, T reg e la risposta T citotossica

Inibiscono la maturazione di cellule dendritiche ed aumentano l’ espressione di IL-10

Interferiscono con la costimolazione inibendo CD28 e CD40

Causano quindi una selettiva soppressione dell’asse cellulo-immunitario TH1 con deviazione verso l’asse umorale TH2. Tuttavia, in alcune situazioni cliniche possono sopprimere le citochine rilasciate dalle cellule TH2

Principali effetti collaterali dei glucocorticoidi

Diabete mellito Complicazioni muscolari

Iperlipemia Complicazioni ossee

Ulcera peptica Complicazioni oculariUlcera peptica Complicazioni oculari

Complicazioni cardiovascolari

Effetti dermatologci (facies,acne,porpora etc)

Obesità e sindrome metabolica

Inibizione asse ipofisi-surrene

Ritardato accrescimento Pseudotumor cerebri

Reazioni psichiatriche Infezioni

GLI INIBITORI DELLA CALCINEURINA :

CICLOSPORINACICLOSPORINA

TACROLIMUS

Calcineurin

Calcineurin is a complex of phosphatases which, when activated, dephosphorylates a transcription factor ( Nuclear Factor transcription factor ( Nuclear Factor Activating T cell).

After being dephosphrylated, NFAT enters the nucleus where it encodes IL-2 and other cytokines that participate to the activation of T cells.

CYCLOSPORINE an endecapeptide of fungal origin

TACROLIMUS a macrolide of fungal origin

Mechanisms of action of Tacrolimus

It binds to its cytoplasmic receptor, FKBP12

The complex TAC-FKBP binds to and inhibits calcineurin and

impedes NFAT to enter the nucleus where it encodes IL-2 and other

cytokines

INIBITORI DELLA CALCINEURINA: EFFETTI COLLATERALI

TOSSICITA’ DEL TRL RISPETTO ALLA CSA

• Simile nefrotossicità

• Minori irsutismo e iperplasia gengivale• Minori irsutismo e iperplasia gengivale

• Maggiore neurotossicità (tremori)

• Maggiore effetto diabetogeno

Nefrotossicità acuta degli inibitori della calcineurina

• Gli inibitori della calcineurina possono darenefrotossicità acuta(aumento della creatinina)

• la nefrotossicità può manifestarsi anche perlivelli relativamente bassi

• livelli elevati non escludonoun rigetto• livelli elevati non escludonoun rigetto• ci può essere coesistenza di rigetto acuto e

tossicità• la tossicità si riduce entro 24-48 ore dalla

riduzione della dose• un aumento della creatinina del 50% è più

spesso rigetto acuto che nefrotossicità

DRUG INTERACTIONSINCREASE CN-I BLOOD LEVELSDiltiazem

Verapamil

Nicardipine

Fluconazole

May increase BL (?)

Proton pump inhibitors

Methylprednisolone pulses

BromocriptineFluconazole

Itraconazole

Ketoconazole

Clarithromycin

Erythromycin

Grapefruit Juice

Bromocriptine

Colchicine

Danazole

Allopurinol

Metoclopramide

Amiodarone

Statins

DRUG INTERACTIONS DECREASE CN-I BLOOD LEVELS

Rifampin

Rifabutin

Carbamazepine

Octreotide

Nafcilline

Phenobarbital

Phenytoin

Ticlopidine

Orlistat

GLI INIBITORI DELLA SINTESI PURINICASINTESI PURINICA

Inibitori della sintesi purinica

AZATIOPRINASALI DELL’ACIDO MICOFENOLICOMICOFENOLICOLeflunomideBrequinarMizoribinaFludaribina

Il 40–44% di AZA è trasformato in 6-mercaptopurina. La 6-MP contiene nuceotidi della 6-tioguanina che

inibiscono sia la via de novo che la via di salvataggio. La 6-MP è metabolizzata a prodotti inattivi dalla

xantinoossidasi e dalla tiopurinmetiltransferasi

Azatioprina. Polimorfismo di tiopurinmetiltransferasi

Il gene della tiopurinmetiltransferasi (TMT) può presentare diversi polimorfismi che influenzano la sua attività enzimatica e la concentrazione ematica di 6-mercaptopurina e dei suoi metaboliti attivi . Pazienti con bassa attività della TMT possono presentare elevati livelli ematici di 6-MP e aumentato rischio di tossicità.Viceversa pazienti con elevata attività di TMT possono presentare bassi livelli ematici di 6-MP ed inadeguata immunosoppressione.

Il 40% dei paz. caucasici sono rapidi metilatori e richiedono dosi più elevate

AzatioprinaMeccanismo d’azione

I principi attivi del’AZA (nucleotidi 6-tioguaninici )inibiscono la sintesi e l’utilizzazione dei precursori di DNA l’utilizzazione dei precursori di DNA e RNA , necessari per la moltiplicazione dei linfociti attivati dal segnale di proliferazione.

AzatioprinaInterferenze farmacologiche

L’allopurinolo bloccando la xantinoossidasi aumenta il livello ematico di 6-MP ed il rischio di tossicità midollare. Al contrario , l’acido aminosalicilico può Al contrario , l’acido aminosalicilico può aumentare leggermente l’attività di tiopurinmetiltransferasi e ridurre i livelli ematici di 6-MPL’AZA può ridurre l’attività anticoagulante della warfarina (aumentata attività del Fattore X e II?)

AzatioprinaEffetti collaterali

Tossicità midollareInfezioniInfezioniNeoplasieTossicità epatica

Micofenolato mofetil e micofenolato sodico Il composto attivo, acido micofenolico inibisce l’ inosin-

monofosfato deidrogenasi necessaria per la sintesi “de novo” di purine . Poiché i linfociti utilizzano solo la via “de novo” non

possedendo la via di salvataggio, l’inibizione di inosin-monofosfatodeidrogenasi si traduce in un blocco della

proliferazione di linfociti B e T

Micofenolati- Metabolismo

-Una volta riassorbito il micofenolato è degradato da esterasi ad acido micofenolico (MPA)-MPA si lega all’albumina. -MPA è metabolizzato a glicuronato inattivo nel fegato ed è eliminato come MPAG nelle urine. fegato ed è eliminato come MPAG nelle urine. -Tuttavia MPAG è anche secreto nella bile, deconiugato dalla flora batterica intestinale e riassorbito nel plasma risultando in un secondo picco di MPA dopo 6-12 h

Sodium Mycophenolate:Comparison with MMF

MMFSodium mycophenolate MMF• 1000 mg bid (2 x 500 mg tablets)

• Mofetil ester - prodrug

• Active moiety: mycophenolate

• Immediate release

• Release in stomach and small intestine

Sodium mycophenolate• 720 mg bid (2 x 360 mg tablets)

• Active moiety: mycophenolate

• Delayed release, enteric-coated

• Release in small intestine

MPA absorption after admini-stration of MMF or MPS

MPSMMF

Early peak delayed peak

MPA gastroprotected MPSmofetil mycophenolatemorpholin-esther

Early peak absorption

delayed peak absorption

MicofenolatiMicofenolato mofetil

Micofenolato sodico (gastroprotetto)

Rassorbimento gastrico

Riassorbimento piccolo intestinogastrico intestino

Picco ematico 0,5-1 ora Picco ematico 1,5-2,5 ore

Micofenolati

Dosaggio:

1-3 g /die (generalmente 2 g pro die ) per MMF1-3 g /die (generalmente 2 g pro die ) per MMF

720-2.160 mg/ die (generalmente 1.440 mg pro die) per Myfortic

MMF:effetti collaterali• Diarrea

• Nausea,vomito,dispepsia

• Esofagite e gastrite

• Ulcerazioni gastrointestinali

• Infezioni opportunistiche in particolare da CMV

• Leucopenia• Piastinopenia• Anemia• Malattie linfoproliferative

Fattori influenzanti la clearance/AUC dell’acido micofenolico

Albuminemia.Se vi è ipoalbuminemia il livello ematico di MPA libero aumenta. Creatinina clearance.Influenza direttamente la clearance di MPA e MPAGRazza. La clearance di MPA è più rapida negli Afro-Razza. La clearance di MPA è più rapida negli Afro-AmericaniTipo di micofenolatoDosaggio.Ciclosporina.Inibitori della pompa protonica.

GLI INIBITORI DI mTORmTOR

O O O HN

O

O

OH

O O O HN

O

O

H

I due inibitori di mTOR disponibili sono Sirolimus (Rapamune) ed il suo derivato Everolimus

(Certican) che ha un radicale idrossietilico in posizione 40

• Sirolimus• Inhibits IL-2- and IL-15-driven

proliferation• Half-life: 60 hours• Time to reach steady state: 6 days

• Everolimus• Inhibits IL-2- and IL-15-driven

proliferation • Half-life:28 hours• Time to reach steady state: 4 days

OOO

N

OO

O OO H

OOO

OO

O O

O H

• Dopo la somministrazione orale, Sirolimus ed Everolimus entrano in circolo e penetrano agevolmente nelle cellule ove si legano ad una proteina (FKBP12) che funge da recettore sia per le rapamicine che per il tacrolimus.

mTOR Inibitori:meccanismo d’azione

• E’ il complesso recettore-farmaco che agisce farmacologicamente inibendo un complesso di serin-treonina chinasi chiamato mTOR (mammalian target of rapamycine)

p70 S6

mTOR 1

IL-15

EVEROLIMUSSIROLIMUS

FKBP12

IL-2 JAK3 PI3k

DNA synthesis

Cyclin Ecdk2

P27P

P

Translation activation

eIF-4E

phas-1

p70 S6kinase

Ribosome

Protein synthesis

S6

m-Tor inibitori:Reazioni avverse• Piastrinopenia,leucopenia,anemia

• Dislipidemia in particolare ipertrigliceridemia

• Nausea,cefalea,vertigini

• Artralgie,edemi

• Aumento delle transaminasi ed LDH• Aumento delle transaminasi ed LDH

• Ritardata guarigione delle ferite chirurgiche

• Aumento della incidenza e proporzione dei linfoceli

• Prolungamento della DGF

• Proteinuria

• Polmonite asettica

CN-I e mTOR inibitori• Le due classi di farmaci interferiscono con diverse fasi della

risposta alloimmune e del ciclo cellulare esercitando effetti sinergici

• CsA aumenta la biodisponibilità di anti-mTOR mentre PSI non interferiscono con la biodisponibilità di CsA. Quando associati sia CsA che EVL possono essere usati a basse dosiCsA che EVL possono essere usati a basse dosi

• TAC non interferisce con la biodisponibilità di anti-mTOR mentre gli anti-mTOR riducono la biodisponibilità di TAC . Quando associato con un anti-mTOR il dosaggio di Tac dovrebbe essere aumentato

Farmaci che inibiscono citocromo P-450 ed aumentano i livelli di mTOR inibitori

Diltiazem

Verapamil

Nicardipina

FluconazoloFluconazolo

Itraconazolo

Ketoconazolo

Claritromicina

Eritromicina

Succo di pompelmo

Induttori enzimatici che diminuiscono i livelli di anti-mTOR

Rifampicina

RifabutinFentoinaCarbamazepina

Nafcillina

Fenobarbital OctreotideTiclopidina

Linee guida KDIGO 2009 (1)raccomandazioni IS in fase iniziale (0-3 mesi)

• Associazione di più farmaci• ↑ efficacia e ↓ tossicità

• Combinazione di• Combinazione di• CNI+Antiproliferativo+/-SM� ↑ rischio di RA: necessità di ↑ IS

• Inizio immediato CNI� raggiungimento precoce di livelli terapeutici : ↑

efficacia� in prevenzione RA

Linee guida KDIGO 2009(2)raccomandazioni IS in fase iniziale (0-3 mesi)

� Preferibili � ♦♦♦♦Basse dosi di FKvs dosi standard di FK o dosi

basse o standard di Cyabasse o standard di Cya• (livelli FK: 3-7, 5-15, Cya: 50-100, 150-300 )

• Dosi basse (vs standard di FK): ↓ rischio di diabete• FK vs Cya : ↓ % RA e ↑ sopravvivenza al 1°anno

• ♦♦♦♦MMF o Myfortic vs AZA• ♦♦♦♦”Avoidance” o sospensione SM(1°settimana)

in pazienti a basso rischio immunologico(↓ eff. coll.)

• ♦♦♦♦Non M-Tor ab initio

Linee guida KDIGO 2009 (3)raccomandazioni IS “long-term” (dopo 3°mese)

� Razionale: � graduale adattamento del sistema immune a Ag estranei del

Tx con minore necessità di IS

� ↓ dose IS se non ci sono stati RA� Target FK 3-7, Cya 50-200� Mantenimento preferibile a sospensione CNI� Conversione CNI a M-Tor accettabile in pazienti a basso

rischio immunologico� SM: sospensione dopo 3°M ↑ rischio di RA, accettabile in

caso di basso rischio immunologico

Linee guida KDIGO 2009 (4)Individualizzazione IS

� Diabete: SM, FK, M-Tor (Cya)� riduzione/sospensione SM o conversione FK→Cya?

� Dislipidemia: M-Tor, SM, Cya� Dislipidemia: M-Tor, SM, Cya• avoidement M-Tor? � Ipertensione: Cya, SM, (FK)• riduzione/sospensione SM o Cya?� Osteopenia: SM (Cya, FK)• riduzione/sospensione SM? � Depressione midollare: MMF, AZA, M-Tor• riduzione dose

Novel biologics and small molecules targeting cell surface receptors and intracellular pathways of the T cell

AlefaceptBelatacept

Efalizumab

Vincenti F et al. Am J Transplant. 2008;8:1972-1981

AlefaceptBelatacept

ISA247AEB071

• L’attivazione del linfocita T richiede tresuccessivi segnali di attivazione:

• Signale 1: riconoscimento dell’antigene

• Segnale 2: segnale di costimolazione

• Segnale 3: attivazione del recettore dell’ IL-2

Il Belatecept ha un meccanismo di azione peculiare: è il primo che blocca il segnale 2 della costimolazione

• Il segnale 2 o di costimolazioneè il risultatodi un legame traCD28 espresso dalla cellulaT e CD80/CD86espresso dalla cellulapresentante l’antigene ( APC))

• Il Belatacept blocca il segnale di co-stimoazionelegandosi selettivamente airecettori CD80/CD86 e spiazzando dal legameil CD28

Con il Belatacept

• Minore pressione sistolica e diastolica media

• Minore necessità di farmaci antiipertensivi

Aspetti metabolici e cardiovascolari

85

• Minore necessità di farmaci antiipertensivi

• Minore incidenza di diabete de novo (-5%)

• Migliore profilo lipidico

CP Larsen et al. Transplantation 2010; 90:1528-35

Chronic/late rejection

• Late cellular rejection

• Antibody-mediated rejection(including transplant glomerulopathy)

AMCR TREATMENT

• Immunoadsorbtion antigen-specific plus rituximab.(Tyden G et al Am J Transplant 7(S2) 157,2007 )

• Plasmapheresis and rituximab(Gloor J et al Transplantation 80,1572,2005)(Gloor J et al Transplantation 80,1572,2005)

• IVIG, plasmapheresis. No rituximab(Segev V et al Am J Transplant 5,2570,2005)

• Preoperative TAC/MMF, plasmapheresis, IVIG without steroids or rituximab(Wrenshall et al Am J Transplant 7(S2) 345, 2007)

Rituximab : un anticorpo monoclonale chimerico con alta affinità per l’antigene CD20, una proteina di membrana

espressa su cellule B (lisi,ADCC,apoptosi)

Side effects

Lytic syndrome (25%)SerumsicknessInfectionsInfectionsImmunogenicity (1% anti-antibodies)Pogressive multifocal leukoencephalopathy

PROBLEMI SUI FARMACI BIOEQUIVALENTI

1. TRA GENNAIO 2010 E AGOSTO 2010 SONO ENTRATI IN COMMERCIO IMMUNOSOPPRESSORI 80-125%

2. LE FORMULAZIONI DEI BIOEQUIVALENTI NON SONO TRA LORO BIOEQUIVALENTI

3. I PARAMETRI MISURATI C0 E C2 POSSONO VARIARE TRA GLI EQUIVALENTI COSI’ COME LA VARIARE TRA GLI EQUIVALENTI COSI’ COME LA AUC

4. DIFFERENTI FORMULAZIONI DI EQUIVALENTI POSSONO CONDURRE A CONFUSIONE

5. ASPETTO PSICOLOGICO: LA RIDUZIONE DEL PREZZO POTREBBE ESSERE LEGATA ALLA RIDUZIONE DELL’EFFETTO

RACCOMANDAZIONI ESOTper i farmaci immunosoppressori

1. i generici che non rispondo ai criteri di bioequivalenza non dovrebbero essere usati

2. la sostituzione del farmaco marcato con il generico deve essere fatta solo dal medico specialista

3. le sostituzioni ripetutedi generici dovrebbero essere evitate3. le sostituzioni ripetutedi generici dovrebbero essere evitate4. il pazientedeve essere informatodella sostituzione con il

generico e formato sul suo significato (importanza H.P.H.)5. cercare di evitarel’uso simultaneo di formulazioni differenti6. il medico che vuole continuare a prescrivere il farmaco

marcato dovrebbe avere la possibilità di farlo7. se si vuole usare un generico, sarebbe meglio farlo subito

dopo il trapianto

E.M.E.A Healthy volunteers; AUCτ, AUCinf, Cmax, Tmax;Single dose (CI 90%: 90-111); Patients; Multiple dose; AUCτ, Cmaxss, Tmaxss, Cminss

AIFA MG si devono attenere al piano terapeutico; i farmacisti devo dispensare solo il prodotto prescritto dal MG; i pazienti devono verificare il farmaco; usare i generici nel pz “de novo”; è responsabilità del MS lo shift; piena autonomia del MSMS

ESOT Criticità degli studi e dei prodotti <luglio 2010; no alla sostituzione con il generico “fai da te”; no al cambio frequente; no all’uso contemporaneo di due generici; informare e formare il paziente; piena autonomia del MS

SITO Lo shift deve essere deciso dal MS; no all’uso dei generici in più pz; si ai generici ma cautela in pz a rischio (polmone, pancreas, cuore); informare e formare i pazienti; evitare i generici che non rispettano recenti direttive EMA; meglio i generici nel “de novo”.

CONCLUSIONI SUI FARMACI IMMUNOSOPRESSORI BIOEQUIVALENTI

1.NON USARE SE NON RISPETTANO UNCRITERIORISTRETTO DI BIOEQUIVALENZA

2.LA SOSTITUZIONE DEVE ESSERE FATTADALLO SPECIALISTADALLO SPECIALISTA

3.EVITARE RIPETUTE SOSTITUZIONI DIGENERICI

4.PRESCRIVERE IL GENERICO CON NOMECHIARO E “NON SOSTITUIBILE”

5.INFORMAREIL PAZIENTE6.INIZIARE IL GIORNODEL TRAPIANTO

GRAZIE PER

L’ATTENZIONEL’ATTENZIONE