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Radiothérapie du cancer de la prostate localisé

Correspondances en Onco-Urologie - Vol. III - no 3 - juillet-août-septembre 20129696

Avancées technologiques et nouveaux fractionnements Technical improvements and hypofractionationM. Deberne*, P. Giraud*

* Service d’oncologie-radiothérapie,

hôpital européen Georges-Pompidou, Paris.

L es nouvelles techniques de radiothérapie visent à obtenir une irradiation de haute précision inté-grant dans la procédure de traitement les derniers

développements technologiques, au prix cependant d’une grande complexité. L’objectif est d’obtenir un traitement “hautement conformationnel”, c’est-à-dire de diminuer la dose administrée aux organes sains, et par conséquent la toxicité, tout en gardant impé-rativement la dose requise au volume cible, voire de permettre une augmentation de la dose. Les oncologues radiothérapeutes ont pu bénéfi cier de 2 évolutions majeures : une évolution technologique avec les progrès de l’imagerie, permettant un ciblage plus précis des tumeurs et une protection plus large des tissus sains ; et une meilleure compréhension de la radiobiologie des cancers prostatiques.

Cet article a pour objectif de décrire les modalités, les résultats et les toxicités de la radiothérapie conforma-tionnelle par modulation d’intensité (RCMI) dans les cancers prostatiques localisés. Nous ferons également le point sur les récents essais d’hypofractionnement en RCMI ainsi que sur le développement de la radiothérapie stéréotaxique.

Place et principes de la RCMI dans les cancers de la prostate localisés

Plusieurs études ont confi rmé le bénéfi ce, en radio-thérapie externe normofractionnée, de délivrer de hautes doses d’irradiation (de l’ordre de 76 à 81 Gy) dans les cancers prostatiques localisés, afi n d'obtenir

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ts » La radiothérapie conformationnelle par modulation d’intensité

(RCMI) autorise une escalade de dose (78 à 80 Gy) au volume cible prostatique, réalisant une amélioration du contrôle biochimique et une réduction des toxicités rectales et urinaires, comparativement à la radiothérapie conformationnelle standard.

» La précision de la RCMI repose sur l’imagerie embarquée, qui contrôle la position de repères fi duciaires, qui sont des marqueurs radio-opaques implantés en intraprostatique.

» Des essais d’hypofractionnement sont en cours, qui valideront l’équivalence, voire la supériorité thérapeutique, de doses par fractions supérieures ou égales à 3 Gy dans les cancers de la prostate localisés.

» La radiothérapie hypofractionnée en conditions stéréotaxiques est en plein essor, montrant d’excellents profi ls de tolérance et d’effi cacité dans les cancers prostatiques à bas risque.

Mots-clés : Radiothérapie conformationnelle par modulation d’intensité (RCMI) − Radiothérapie guidée par l’image − Cancers prostatiques localisés − Hypofractionnement − Radiothérapie stéréotaxique.

Intensity-Modulated Radiation Therapy (IMRT) allows to deliver high-doses to the prostate, leading to better local control, while minimizing rectal and urinary toxicities, compared to standard conformational radiotherapy.

The accuracy of IMRT is based on daily on-board-imaging, controlling the position of intraprostatic fi ducial markers.

Hypofractionated schedules are currently tested in phase II-III to validate the therapeutic ratio of hypofractionation, as well as its safety profi le.

Stereotactic body radiation therapy, giving 5 fractions of 7,25 Gy over 5 days, has shown excellent local control and low toxicities in the setting of low-risk prostate cancer.

Keywords: Intensity-Modulated Radiation Therapy − Image-guided radiotherapy − Localized prostate cancer − Hypofractionation − Stereotactic body radiation therapy.

Figure. Distribution des isodoses de traitement en RCMI, en coupes axiale et sagittale, exprimée en pourcentage de la dose totale prescrite : l’hétérogénéité de dose acceptable est de plus ou moins 10 %. La dose prescrite doit couvrir 95 % du volume cible prévisionnel. La coupe axiale montre un des 3 grains d’or intraprostatiques.

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Avancées technologiques et nouveaux fractionnements

une amélioration significative du contrôle local et biochimique (1-3).Cette escalade de dose requiert une précision accrue, rendue possible par les techniques de la RCMI et ses récents développements comme l’arc therapy dynamique ou la tomothérapie hélicoïdale.La RCMI permet ainsi la délivrance de hautes doses d’irradiation sur des volumes cibles complexes en respectant au mieux les contraintes de doses sur les organes adjacents, à savoir la paroi rectale et vésicale. Les mouvements du collimateur multilame (MLC) permettent l’obtention de multiples faisceaux ayant chacun une inhomogénéité contrôlée, soit par des techniques de multifaisceaux statiques successifs (“step and shoot”), soit par une approche de mouve-ments continus des lames (MLC dynamique, “sliding window”). La distribution de dose est établie à partir d’algorithmes informatiques dits de “calcul inverse” qui optimisent le profil d’intensité de chacun des faisceaux pour respecter les contraintes déterminées par le radiothérapeute.Les volumes cibles, la prostate et les vésicules séminales ont préalablement été délinéés par l’oncologue radio-thérapeute. Des expansions en 3D de 5 mm sont prises autour de ces volumes, pour obtenir le volume cible prévisionnel (Planned Target Volume [PTV]), sauf au niveau de l’interface prostate-rectum, où cette marge est de 3 mm, afi n de décroître les doses reçues par le rectum (fi gure).Les contraintes de doses habituelles requièrent de ne pas dépasser 53 % de la paroi rectale ou vésicale recevant une dose supérieure à 47 Gy (V47 Gy < 53 %). Habituellement, entre 5 et 8 faisceaux coplanaires d’une énergie de photons de 10 à 18 MV sont utilisés pour la RCMI des cancers prostatiques.Récemment, cette technique de RCMI a été améliorée grâce à l’irradiation de l’ensemble du volume tumoral lors d’une seule rotation continue du bras de l’accélé-rateur, réduisant ainsi de manière sensible le temps de traitement. Cette technique d’irradiation volumique modulée (VMAT) ne diff ère de la RCMI convention-nelle que par son mode de délivrance. La réduction importante du temps d’irradiation off re la possibilité de traiter plus de patients et d’associer plus facilement une technique de contrôle des faisceaux par imagerie (Image-Guided Radiotherapy [IGRT]) pour limiter les risques liés aux mouvements du patient ou de la tumeur au cours de la séance d’irradiation.En effet, du fait de variations anatomiques pouvant survenir en cours d’irradiation – le remplissage vésical ou rectal par exemple –, ces modalités d’irradiation de haute précision incluent toutes un

dispositif de guidage par imagerie. Cette imagerie permet, notamment grâce à l’implantation de repères fiduciaires radio-opaques intraprostatiques tels que les grains d’or, l’obtention d’une précision de reposi-tionnement quotidienne millimétrique sur la prostate. Des images tomodensitométriques (TDM) tridimen-sionnelles peuvent ainsi être obtenues en position de traitement à chaque séance. Plusieurs solutions ont été proposées, comme l’utilisation de capteurs plans intégrés au bras de l’accélérateur permettant en une rotation de reconstruire des images 3D (Cone-Beam Computerized Tomography [CBCT]), l’ajout de tubes de rayons X sur un bras de l’accélérateur linéaire (on-board imaging), ou l’intégration d’un scanner et d’un accélérateur en une seule machine (tomothérapie).

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Radiothérapie du cancer de la prostate localisé

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Principaux résultats après une RCMI

Les résultats des séries de patients traités en RCMI, exprimés en termes de survie sans rechute bio chimique, sont présentés dans le tableau I. La série la plus importante est celle de M.J. Zelefsky et al. portant sur 561 patients et rapportant des taux de contrôle biochimique à 8 ans, selon les diff érents critères de l’American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO), du Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) et de Phoenix, de 85 à 89 % pour le groupe favorable, de 76 à 78 % pour le groupe à risque intermédiaire, et de 67 à 72 % pour le groupe à haut risque.

Globalement, avec des suivis allant de 5 à 10 ans, la survie sans rechute du PSA est de 85 à 100 % pour le groupe de faible risque, de 76 à 85 % pour les patients de risque intermédiaire, et de 62 à 82 % pour ceux à haut risque. En termes de tolérance, la RCMI diminue considéra-blement le risque de toxicités tardives. Un taux consé-quent de 25 % de rectites radiques de grade 2 était observé après l’administration d’une dose de 78 Gy en radiothérapie conformationnelle classique selon une étude de phase III du MD Anderson Cancer Center (17). En revanche, sur l’ensemble des études publiées sur la RCMI, les taux de rectite radique de grades 2 et 3 selon l’échelle du NCI-CTCAE sont respectivement de 2 à 9 % et de 1 % – une toxicité de grade 3 nécessitant le recours à une photocoagulation laser ou à une transfusion pour rectorragie. Aucune étude n’a rapporté de toxicités gastro-intestinales de grade 4 (tableau II). Sur le plan de la toxicité urinaire, 9 % des patients ont décrit une urétrite chronique de grade 2 dans un délai médian de 14 mois, et 3 %, une sténose urétrale de grade 3 ayant nécessité une dilatation (4). De façon intéressante, Z.A. Alicikus et al. retrouvent en analyse multivariée une corrélation entre l’intensité des toxicités aiguës et la fréquence de survenue d’une toxicité tardive : une toxicité aiguë de grade 2 est prédictive du développement d’une toxicité tardive de grade supérieur ou égal à 2.

Essais d’hypofractionnement en RCMI

La plupart des essais cliniques proposant des schémas de fractionnement altérés suggèrent que le ratio α/β du cancer prostatique est d’environ 1,5 Gy, ce qui refl ète une forte sensibilité à la dose par fraction de la prostate (10). Cette valeur est inférieure à celle décrite pour la toxicité tardive des organes adjacents, tels que le rectum ou la vessie. Cela implique, du moins en théorie, que les schémas hypofractionnés présentent un avantage radio-biologique pouvant accroître le ratio thérapeutique. Par ailleurs, sur le plan économique, l’hypofractionnement permet une réduction de la durée totale de traitement, avec des étalements de 4 à 5 semaines versus 8 semaines en fractionnement classique de 2 Gy.Plusieurs essais randomisés sont actuellement en cours pour valider l’équivalence, voire la supériorité thérapeutique, des schémas hypofractionnés en RCMI. Dans les premiers résultats publiés, la tolérance aiguë semble tout à fait superposable à celle des schémas normofractionnés. Le tableau III présente les plus récentes publications des essais de phase II-III de ces nouveaux schémas hypofractionnés en RCMI.

Tableau II. Toxicités tardives gastro-intestinales et génito-urinaires après une RCMI.

Références Nombre de patients

Recul (années)

Toxicités tardives gastro-intestinales

(%)

Toxicités tardives gastro-urinaires

(%)

M.J. Zelefsky et al. (4) 561 8 Gr 2 = 1,5 Gr 3 ≤ 1 Gr 4 = 0

Gr 2 = 9 Gr 3 = 3

O. Cahlon et al. (5) 478 53 Gr 2 = 3 Gr 3 < 1

Gr 2 = 13 Gr 3 ≤ 3

I.M. Lips et al. (9) 331 47 Gr 2 = 9 Gr 3 = 1

Gr 2 = 21 Gr 3 = 4

Z.A. Alicikus et al. (6) 170 10 Gr 2 = 2 Gr 3 = 1

Gr 2 = 11 Gr 3 = 5

Tableau I. RCMI dans les cancers de la prostate localisés : résultats de survie sans rechute biochimique.

Références Nombre de

patients

Blocage androgénique

(%)

Dose totale

(Gy)

Recul (années)

Survie sans récidive

biochimique (%)

M.J. Zelefsky et al. (4) 561 BR : 33,5 RI : 52 HR : 92

81 8 BR : 85 RI : 76 HR : 72

O. Cahlon et al. (5) 478 BR : 66 86,4 5 BR : 98 RI : 85 HR : 70

Z.A. Alicikus et al. (6) 170 BR : 54 (3 mois)

81 10 BR : 81 RI : 78 HR : 62

J.M. Martin et al. (7) 259 BR : 13,6 RI : 11 HR : 45,9

79,8 5 BR : 88,4 RI : 76,5 HR 77,9

K. Takeda et al. (8) 141 RI : 67 HR : 92

80 5 RI : 100,0 HR : 82,2

BR : bas risque ; RI : risque intermédiaire ; HR : haut risque.

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Avancées technologiques et nouveaux fractionnements

L’analyse intermédiaire de l’essai anglais CHHiP, de D. Dearnaley et al., ne montre aucune diff érence signi-fi cative en termes de toxicités aiguës entre les bras expérimentaux hypofractionnés et le bras standard. Les taux d'eff ets tardifs à 2 ans, cotés selon l’échelle du RTOG, sont également très rassurants, puisque le taux de toxicités digestives tardives est de 3,6 % dans le groupe traité à 60 Gy (3 Gy/fraction ; 4 semaines), de 1,4 % dans le groupe traité à 57 Gy (3 Gy/fraction ; 3,8 semaines) et de 4,3 % dans le groupe en fraction-nement classique (2 Gy/fraction ; 7,4 semaines) [11]. La phase III randomisée de S. Arcangeli et al. (12) a actualisé en 2012 les résultats de survie sans progression biologique et sans récidive locale avec un recul de 5 ans chez 168 patients classés à haut risque, ce qui confi rme l’équivalence thérapeutique des 2 types de fractionnement de 80 Gy en 8 semaines et de 62 Gy en 5 semaines. Cependant, il est retrouvé une petite augmentation non signifi cative de la survie sans rechute biologique dans le bras hypofractionné, sans diff érence en termes de récidive locale ou méta statique.En conclusion, la radiothérapie hypofractionnée en RCMI est une option thérapeutique pour les patients présentant un cancer prostatique localisé, avec des tolérances aiguës et tardives comparables à celles des schémas en fractionnement classique ; il faudra attendre les résultats de futurs essais de phase III pour en confi rmer le bénéfi ce thérapeutique éventuel.

Développement de la radiothérapie en conditions stéréotaxiques

La radiothérapie en conditions stéréotaxiques est en pleine expansion pour l’irradiation des cancers de la prostate à risque faible ou intermédiaire. Les schémas de fractionnement sont typiquement de 5 fractions de 7 à 10 Gy, tirant avantage du ratio α/β bas du cancer de la prostate. Les critères d’inclusion retenus dans les essais de phase II sont les stades T1c–T2a, un PSA inférieur ou égal à 10, un score de Gleason de 6 ou 7, et un score IPPS bas inférieur à 20. Dans l’étude de phase II publiée en 2009 par C.R. King et al. et actua-lisée en 2011, utilisant la technologie CyberKnife® (15), la dose totale est de 36,25 Gy en 5 fractions de 7,25 Gy sur 5 jours consécutifs. Une étude similaire de A.J. Katz et al. (16) a comparé 2 doses d’irradiation de 35 et de 36,25 Gy, cherchant à mettre en évidence un eff et-dose. Aucune diff érence signifi cative n’a été observée entre les 2 groupes. Dans toutes les études, les profi ls de toxicités aiguës et tardives sont excellents, compa-rables à ceux observés en RCMI (de l’ordre de 5 % de

toxicité urinaire de grade 3). Le contrôle biochimique rapporté est de 97,5 % à 4 ans pour A.J. Katz et al., et de 93 % à 5 ans pour C.R. King et al.De nombreuses publications additionnelles avec des durées de suivi variables et des catégories de risque plus élevées confortent la tolérance et l’effi cacité de l’irradiation stéréotaxique. Si la place de la radio thérapie en conditions stéréotaxiques des cancers de la prostate reste pour l’instant minoritaire en France, elle devrait augmenter rapidement avec l’implémentation d’accé-lérateurs dédiés à cette technique.

Conclusion

L’avènement de la RCMI a permis une escalade de dose jusqu’à 80 Gy et plus dans l’irradiation des cancers prostatiques, améliorant le contrôle local tout en diminuant les toxicités rectales tardives. La précision accrue de la RCMI est fondée sur l’imagerie embarquée 3D, qui permet le contrôle quotidien de la position du volume cible prostatique grâce aux repères fi duciaires implantés en intraprostatique. Les nouveaux schémas d’hypo fractionnement délivrant des doses supérieures ou égales à 3 Gy en RCMI ont déjà montré des profi ls de tolérance acceptables et une effi cacité satisfaisante. Les futurs essais de phase III, notamment de radiothérapie en conditions stéréotaxiques, devraient confirmer ces résultats prometteurs. ■

Tableau III. Essais d’hypofractionnement hautes doses en RCMI.

Références Nombre de

patients

Dose totale/fractionnement/

étalement

Toxicités tardives (%)

Contrôle biochimique

(%)

D. Dearnaley et al. (11)

457 Phase IIIBras 1 : 74 Gy/37 fr/7,4 sem.Bras 2 : 60 Gy/20 fr/4 sem.Bras 3 : 57 Gy/19 fr/3,8 sem.

À 2 ans Bras 1 GI = 4,3Bras 2 = 3,6Bras 3 = 1,4

S. Arcangeli et al. (12)

168 Phase III ; patients à haut risque80 Gy/40 fr/8 sem.62 Gy/20 fr/5 sem.

À 3 ansGI grade 2 = 17GU grade 2 = 14

À 6 ans80

V. Fonteyne et al. (13)

113 Phase II 56 Gy/16 fr/4 sem.

À 3 ansGI ≥ grade 2 = 8GU ≥ grade 2 =13

À 3 ans94

P.A. Kupelian et al. (14)

770 Phase II70 Gy/28 fr/5,5 sem.

À 5 ansGI grade 2 = 4,5GU grade 2 = 5,2

À 5 ansBR 95RI 85HR 68

Fr : fraction ; GI : toxicités gastro-intestinales ; GU : toxicités gastro-urinaires.

R é f ér en c es

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R é f é r e n c e s

Au sommaire du prochain numéro

Dossier thématique : Dossier thématique :

Radiothérapie dans le cancer de la prostateDeuxième partie

Coordonné par Philippe Beuzeboc

»» Grains d’or intraprostatiques, une aide à la radiothérapie du cancer de la prostate D. Pontvert

»» Curiethérapie - J.M. Hannoun-Levi»» Thérapeutiques focales en traitement de rattrapage des cancers de la prostate

traités par radio- ou curiethérapie - A. Gelet»» Conduite à tenir en postopératoire en cas d’atteinte des berges et de la capsule

S. Supiot»» Prise en charge d’une récidive locale après chirurgie

A. Tolédano

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