Avances recientes en el diagnóstico, epidemiología y prevención de

Rev Mex Patol Clin, Vol. 57, Núm. 1, pp 4-53 • Enero - Marzo, 2010

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Palabras clave: Virología de la influenza,cuadro clínico, patogenia y patología,

epidemiología, prevención.

Key words: Influenza virology, clinicalillness, pathogenesis and pathology,

epidemiology, prevention.

Recibido: 03/02/2010Aceptado: 09/02/2010

Teodoro Carrada Bravo*

* Epidemiólogo Especialista en Enfermedades Transmisibles y VirologíaMédica.

Correspondencia:Dr. Teodoro Carrada BravoCalzada de los Rincones 694, Col. Las Plazas36620 Irapuato, Guanajuato, México.

Avances recientesen el diagnóstico, epidemiologíay prevención de la influenza.Revisión crítica

Resumen

Cada año, 20% de los niños y 5% de los adultos desarro-llan influenza A o B sintomática. El curso clínico es modifi-cable por la edad del enfermo, el nivel de inmunidad pre-existente, las propiedades del virus, las comorbilidades, lainmunosupresión, el tabaquismo y el embarazo. La infecciónse contagia principalmente por las gotitas expulsadas al tosero estornudar, pero los fómites son otro modo de transmitirla infección. La hemaglutinina viral facilita el enlace del viruscon el receptor de ácido siálico y la replicación viral comienzasobre el epitelio ciliado, los macrófagos y los neumocitos tipo2, la carga viral sube hasta 103–107 TCID50/mL en el exudadonasofaríngeo, permanece así de 24 a 72 horas y cae al quintodía. La virulencia microbiana reside en el tipo de hemaglutinina,aunque otros factores como la proteína no estructural-1, PB-2 y neuraminidasa también participan en la patogenia. Laneumonitis hemorrágica se ha relacionado con la producciónexcesiva de citocinas causantes de daño tisular y la muerte.La mortalidad atribuible a la influenza se ha rastreado contan-do las defunciones codificadas como neumonía o influenza;sin embargo, ese indicador es menos sensible que las muer-tes por todas las causas. La morbilidad específica puede cuan-tificarse usando el diagnóstico clínico más la confirmación porel laboratorio. Las aves acuáticas silvestres son el reservorio

Abstract

About 20% of children and 5% of adults develop sympto-matic A or B influenza each year. The clinical course is af-fected by patient’s age, the degree of preexisting immunity,properties of the virus, comorbidities, immunosuppresion,pregnancy and smoking. Most infections are spread by virus-laden droplets expelled during coughing and sneezing, butfomites is another mode of transmission. Hemagglutinin fa-cilitates attachment, of the virus to sialic acid receptors,viral replication is initiated at the ciliated epithelium,macrophages and pneumocytes type 2, the viral load rises to103-107, TCID 50/mL in the nasopharyngeal wash, remainshigh for 24-72 h and falls by the fifth day. Viral virulence re-sides in type of hemagglutinin, but other factors such as non-structural protein-1, PB-2 and neuraminidase are also in-volved in pathogenicity, suggesting that severe haemorrhagicpneumonia is due to induction of and excess of cytokinesleading to tissue damage and death. The extent of influenzamortality has been tracked by counting deaths caused dy pneu-monia-influenza, however, they offer less sensitive data thanthose of all-cause mortality. Influenza morbidity can be quan-tified by combining clinical illness diagnosis with laboratoryconfirmation. Aquatic birds are main reservoir of influenza Aviruses transmission to humans, pigs, domestic birds and

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Carrada BT. Diagnóstico, epidemiología y prevención de la influenza

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principal del virus A, habiéndose demostrado la transmisióna los humanos, cerdos, aves de corral y otros animales, pormedio del análisis filogenético de las nucleoproteínas virales.Las vacunas inactivadas son el medio principal de prevenir lainfluenza, pero las vacunas virales adaptadas en frío ofrecenuna protección más amplia para los niños. El oseltamivir porvía oral y zanamivir inhalado han demostrado su eficacia clíni-ca para prevenir y tratar la influenza.

other animals has been demonstrated by phylogenetic analy-sis of viral nucleoproteins. Inactivated vaccines are the primemeans to prevent influenza, but cold adapted virus-vaccinesappears to offer broader protection in children. Oraloseltamivir and inhaled zanamivir have shown clinical efficacyin preventing and treating influenza-illness.

Introducción

a influenza es una infección respiratoriaaguda y muy contagiosa, causada por un

virus envuelto y provisto con ocho segmentosde ARN. Los reservorios naturales de la infecciónson las aves marinas y costeras; ocasionalmente,se transmite a los patos domésticos, pollos, pa-vos, cerdos, caballos, gatos, focas, ballenas, avessilvestres, varios primates y humanos. En ese de-venir constante, el virus muta y se recombina sincesar; de este modo, resiste la presión selectivagenerada por el sistema inmune del hospedadory los cambios drásticos del ambiente.1,2

Los virus de la influenza son un modelo únicode la evolución darwiniana, tanto por la velocidadacelerada de los cambios antigénicos como por lacapacidad enorme del intercambio genómico; porello, la nanoestructura que llamamos «virus de lainfluenza» ha sido y es objeto de interés para mu-chos cazadores de microbios, médicos, veteri-narios, zootecnistas, ecólogos, genetistas, epide-miólogos, bioquímicos, economistas, políticos,periodistas y público en general.3

Ciertamente, el virus viene y aparentementese retira, pero nunca sale derrotado. En este tra-bajo preliminar se hace una revisión crítica de lavirología, ecología y epidemiología, señalándoselos avances trascendentes que merecerían ser cla-rificados o profundizados por los investigadores.

Los cazadores de microbios

En el año 1900 Centanni y Savonucci aislaron unagente ultramicroscópico, capaz de atravesar los

filtros bacteriológicos, a partir de un pollo conpeste aviar (geglugelpeste). Este acontecimientomarcó el inicio de la ortomyxovirología, pero nofue sino hasta 1955 cuando se reconoció al virusde la influenza A (H1N1) como responsable detal enfermedad zoonótica y mortífera (nota delDr. ER Kilbourne).

En 1930, el médico veterinario RE Shope aislóun virus de la influenza, habiendo obtenido lasmuestras de un cerdo con síntomas respiratorios.4

Tres años más tarde, Wilson Smith (WS), An-drewes y Laidlaw, infectaron experimentalmenteal hurón (en inglés = ferret) con el exudado farín-geo de un humano febril y gripiento, a partir de lamuestra obtenida por lavado de garganta inflama-da. La cepa original WS de influenza A (H1N1) hasido preservada en los laboratorios de investiga-ción y se utiliza todavía como prototipo en losestudios de genética viral.5

En 1940, T Francis Jr y TP Magill, en trabajosindependientes, lograron aislar e identificar el virusde la influenza B, habiéndose inoculado las mues-tras tanto en los ratones como en los hurones.6,7

En 1941, el Dr. FM Burnet logró el crecimien-to masivo del virus de la influenza inoculando lacavidad alantoidea del embrión de pollo; de estemodo se abrió la puerta para preparar antígenospurificados, y más tarde se inició la producciónde vacunas para uso humano.8 En ese mismo año,George Hirst hizo dos avances importantes: enel líquido alantoideo cosechado y teñido por lasangre, los eritrocitos del pollo se aglutinaban ypoco después se desaglutinaban espontáneamen-te. De un modo inteligente y sagaz, postuló laexistencia de receptores virales sobre la superfi-

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cie del eritrocito; posteriormente demostró lapresencia de una enzima propia del virus (neura-minidasa), la cual destruía estos receptores. Esetrabajo confirmó el dicho pasteuriano: la oportu-nidad favorece sólo a las mentes preparadas; porotro lado, permitió que los virólogos se desen-tendieran transitoriamente de los animales de ex-perimentación y se concentraran en la extracciónquímica y purificación de las enzimas. Poco des-pués pudo medirse el fenómeno de Hirst, condi-cionado por la presencia de la hemaglutinina (HA)y la neuraminidasa (NA), ambas macromoléculasestán dispuestas regularmente sobre la superficiedel virión; estas propiedades pudieron separarsetambién al calentar los virus a 55 ºC.9

En 1964, WG Laver logró la separación de HAy NA rompiendo la membrana viral con deter-gentes y efectuó la electroforesis sobre las tirasdel acetato de celulosa.10

En 1972, WG Laver y RG Webster hicieronotra contribución importante: en el laboratoriopartieron enzimáticamente la HA en dos pépti-dos: HA1 y HA2, este último más pequeño; mástarde fragmentaron la macromolécula en variosmicropéptidos que fueron separados sobre unatira de acetato por absorción electroforética y, alteñirlos, se obtuvo el llamado «mapeo molecular»(fingerprint) de cada virus aislado.11 Con esta téc-nica fue posible hacer un seguimiento longitudi-nal-temporal de los cambios sufridos por los an-tígenos superficiales.

A veces, el virus sufre un cambio antigénicomayor (Shift), por ejemplo, la HA-1 fue sustituidabruscamente por la HA-3, esa transformaciónpuede o no acompañarse de cambios simultáneosen la neuraminidasa.11 La neoadquisición de ma-cromoléculas superficiales distintas está condicio-nada por la importación de genes nuevos proce-dentes de aves, humanos o porcinos, lo queexplicaría la incapacidad del sistema inmune paracontener o abatir la replicación de virus recon-formados estructuralmente. En el periodo inter-pandémico, el virus de la influenza sufre una acu-

mulación progresiva de mutaciones puntuales,dando por resultado un manojo de aminoácidosdiferentes a los del tipo original, ya sea por pérdi-da, por ganancia o por sustitución genética, fenó-meno conocido como deriva antigenética (drift).12

Sin duda, el devenir siempre cambiante de la in-fluenza pasando por hospedadores animales yhumanos diversos es un proceso interminable demutación-recombinación genética conocida sóloparcialemente, que bien pudiera servir comomodelo para investigar a fondo el fenómeno de laevolución darwiniana.13 El virus de la influenza A(H1N1), tiene un genoma de ARN segmentadocon ocho hebras de polaridad negativa, seis deestos genes son monocistrónicos, pero los dosrestantes (M y NS) son desdoblados en la trans-cripción, es decir, el virus tiene la capacidad desintetizar diez péptidos distintos. Los virus de lainfluenza aislados por el laboratorio son tipifica-dos con base en las hemaglutininas (HA) y neura-minidasas (NA) que existen sobre la superficieviral; en los humanos, sólo los subtipos H1N1,H1N2 y H3N2 han estado circulantes en variospaíses del mundo, en Asia ha circulado también elsubtipo H5N1 y en Europa el H7N7; estos dos úl-timos han causado enfermedad sistémica y de-funciones aparatosas entre las poblaciones de po-llos y pavos domésticos. Los expertos saben quetales virus tienen su nicho natural entre las avesacuáticas y costeras, causándoles muy poco daño,pero ocasionalmente adquieren la propiedad detransmitirse a los patos y gatos domésticos, y lue-go pueden infectar a los cerdos domésticos y alos humanos, que poseen en sus tejidos un recep-tor viral de alfa 2,6-galactosidasa (sialidasa).14

Virología

Los virus de la influenza son partículas envueltasde la familia Orthomyxoviridae, miden de 80 a 120nm de diámetro y tienen la superficie recubiertapor glicoproteínas (peplómeros) con 16 nm delongitud, que se proyectan como espículas. Se han



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reconocido 15 subtipos de hemaglutininas (H1-H15) y nueve de neuraminidasas (N1-N9). Losgenes ARN con polaridad negativa, es decir, nofuncionan como ARN mensajero, pero sí requie-ren de la ARN-polimerasa-2 celular (del hospe-dador) para replicarse con polaridad positiva yser ya una cadena codificante. Los viriones se en-lazan selectivamente sobre los receptores celula-res de superficie, conteniendo el ácido siálico pre-sente sobre la membrana celular. Las HA y NAestán ancladas dentro de una bicapa de lípidos su-perficiales y también la envoltura matriz (peplos),en el interior llevan los genes helicoidales ARN(figuras 1 a 4). Se ha registrado la presencia deviriones tubulares, particularmente en las cepasrecién aisladas, y otras formas esféricas teñidaspor el método del contraste negativo (figuras 5 a7). La hemaglutinina codificada por el gen 4 tieneforma de barra y estructura trimérica, sostenidapor enlaces covalentes (figura 8). Cada virión lle-va cerca de 500 mol, es decir, 170 trímeros fun-cionales. Estructuralmente tiene en el centro untallo fibrilar que sirve como puente de unión parados globos polares: A) La región macroglobularexterna lleva el grupo aminoterminal y es la por-ción más superficial, donde se asienta el «péptidoseñal», sitio acarreador de los epítopos inmuno-génicos capaces de generar la enorme diversidadantigénica tan característica del virus de la influen-za y que, al ponerse en contacto con el sistemainmune, induce la producción de anticuerpos neu-tralizantes. Otra función importante es servircomo punto de enlace con los sialorreceptoresde la membrana celular y de los eritrocitos. B) Eldominio microglobular interno posee el grupocarboxiloterminal y sirve principalmente comositio de anclaje dentro del peplos. La macromolé-cula de la HA es sintetizada con un peso originalde 75 kD y, por acción de una exopeptidasa, espartida en dos polipéptidos glucosilados: el HA1

con 329 aminoácidos (aa) y el HA2 con 221aa,ambos están unidos por un puente disulfuro en-ganchado entre la cisteína 14 de HA1 y la cis-137

de HA2 (figura 3). La partición proteolítica de HA2

facilita la exposición del péptido de fusión hidro-fóbico y propicia la inserción en la capa lipídicadel retículo endoplásmico.15

El gen 5 codifica la neuraminidasa (figura 9), gli-coproteína con forma semejante a un champiñón,apoyado sobre un tallo que remata sosteniendo lacabeza globular y tetramérica con función de es-terasa, cuya misión principal es remover los resi-duos pegajosos del ácido siálico acumulados so-bre la membrana celular infectada; de ese modose facilita la gemación de los viriones neoforma-dos, evitándose la autoagregación. La molécula con469 aminoácidos (aa), tiene también una porciónhidrofóbica de anclaje a nivel de los aminoácidos7 al 35 y la bisagra del tallo-cabeza se localiza en-tre los aminoácidos 36 a 73. Los fármacos antivi-rales oseltamivir y zanamivir son inhibidores de laneuraminidasa; impiden así la liberación final delos viriones, aunque en la práctica clínica se hademostrado la aparición creciente de mutantesfarmacorresistentes. El cuadro I enlista ordenada-mente los ocho genes-proteínas estructurales delvirión, de acuerdo al peso molecular (de arriba-abajo). Los genes 7 y 8 generan dos péptidospequeños.1

El gen 7 codifica las proteínas de la cápside M1

y M2; la primera envuelve al núcleo viral y tienefunción de sostén, la segunda es un canal iónico ypermite el paso de protones al endosoma.

El gen 8 codifica dos péptidos no estructuralesNS-1 y NS-2; el primero actúa como un antago-nista del interferón (IF), por tanto, es un factorde virulencia en los virus A y B. En el laboratoriose ha generado la mutante delta del virus A PR/8,incapaz de bloquear la producción del interferón.Cuando los ratones fueron inoculados con PR/8nativa murieron con una dosis letal media (DL50)de 103 unidades formadoras de placas (UFP); encambio, la mutante delta fue incapaz de matar alratón normal. El péptido NS-2 trabaja como agen-te de exportación de las proteínas nucleares.Cuando los ratones fueron inoculados con una sola



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dosis de la mutante delta con 106 UFP, se obser-vó una protección total contra la influenza. Estainformación podría aprovecharse para la fabrica-ción de vacunas antivirales.15

La replicación viral

La HA viral se une al receptor celular del ácidosiálico, y penetra al citoplasma por endocitosis, li-berándose la nucleocápside (figuras 10 y 11); enese evento, la HA es cortada por una proteasa,separándose HA1 y HA2, exponiéndose el dominiohidrofóbico de HA2. Dado que el ARN viral tienepolaridad negativa, requiere de la polimerasa 2 delhospedador para forjar el ARN mensajero (ARNm),capaz de traducir las proteínas virales. Por otrolado, el virus necesita una replicasa y la coopera-ción de NP con PB-2 para sintetizar las hebras deARN con polaridad negativa. Se llevan a cabo dostipos de transcripción: A) la poliadenilada del ARNmy B) la no poliadenilada del ARN genómico. Duran-te las primeras horas de la infección, en el citoplas-ma cargado con el ARNm se sintetizan los pépti-dos P, NS-1, NS-2 y M-1, los que migran al núcleoy contribuyen a propiciar la síntesis del ARN genó-mico, junto con la replicasa. Posteriormente, el ARNgenómico y la NP se desplazan hacia el citoplasma,mientras HA, NA y M-2 permanecen todo el tiem-

po en el citoplasma. El péptido M-2 funciona comoseñal del ensamblaje junto a la membrana celular,que ocurre cuatro a cinco horas después de la in-fección. La NA es la encargada de eliminar los resi-duos del ácido siálico, facilitando la liberación delos viriones, sin agregación. A veces, el cambio deun solo aminoácido o la presencia de inhibidores(oseltamivir), pueden reducir el funcionamiento dela enzima o abolirlo.

El virus no inicia la síntesis del ARNm porqueno puede modificar el extremo 51 de esa molécu-la por Cap-metilación, necesita de ARN-polime-rasa-2, forjando una secuencia líder del ADN ce-lular, con metilación de la guanina en posición 7(G7-met). El ARNm sintetizado es cortado porla endonucleasa viral entre los nucleótidos 10 al13 del Cap y funciona así como «molde» para ini-ciar el proceso. El sitio del corte es la adeninaposición 31, luego se añade una guanina y la penúl-tima base es un residuo de citosina. El complejoPA, PB-1 y PB-2 se desplaza a lo largo de la cade-na en crecimiento y PB-1 lleva el sitio activo del alar-gamiento, por ello, esta polimerasa condiciona lavelocidad y calidad de la replicación viral y funcio-na así como factor principal de la virulencia.16

En el laboratorio es factible infectar célulasVERO mantenidas en suspensión nutriente, estatécnica se aprovecha para preparar vacunas de

Cuadro I. Estructura y composición del virus de la influenza A (H1N1).

Segmentosdel ARN (genes)

1234567

8

* Estas proteínas son desdobladas durante la transcripción: PB = proteína básica; PA = proteína ácida.

No. denucleótidos

2,3412,3412,2331,7781,5651,4131,027*

890*

Proteínas identificadas

Polimerasa-2Polimerasa-1Polimerasa

HemaglutininaNucleoproteínaNeuraminidasaProteínas demembrana

No-estructurales

Nomenclaturaabreviada

PB-2PB-1PAHANPNAM1M2

NS 1NS 2

No. deaminoácidos

75975771656649846925297

230121

Peso molecularK Dal

96878575

50-6048-63

60152512



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Figura 1. Virión completo del A (H1N1). Obsérvesela morfología esferoidal. La superficie está recubiertapor glicoproteínas espiculares. ME; 200,000X.

Figura 2. Esquemas del virus de la influenza A. Ob-sérvese la neuraminidasa (NA) tetramérica en for-ma de champiñón y la proteína M2 incrustada den-tro de la cápside (sirve como canal iónico).

Figura 3. Vi-rus A (H1N1)esquemático.La hemaglu-tinina superfi-cial es una ba-rra trimérica.Lleva ochogenes: PB2,PB1, PA, HA,NP, NA, M2-M1 y NS1-NS2

(izquierda aderecha).

Figura 4. Arriba:Virión completo A(H1N1). Abajo: la ima-gen muestra dosgenes helicoidales deARN-nucleoproteína,la envoltura matrizbien delineada y lospeplómeros superficia-les de glicoproteínas.(ME tinción contrastenegativo con ácidof o s f o t ú n g s t i c o ;150,000X).

Figura 5. Tres viriones pleomórficos del A (H1N1), aislamiento re-ciente. Izquierda, forma tubular; abajo derecha se ve un gen helicoidaldentro del núcleo central. (Tinción negativa; 120,000X).

Figura 6. Losviriones de mor-fología tubular seencuentran prin-cipalmente en lascepas recién ais-ladas. Virus A(H1N1) aisladoen México, 2009.(ME de som-breado con plati-no; 150,000X).

HA

NA

M2NP

NP

NSy

NS

1

2

PB2 PB1 PA

1

M1

2 3 4 5 6 78



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Figura 7. Virus de la influenza A diagramade un corte. La proteína matriz (M1), juntocon la bicapa de lípidos, forman la envolturaexterna (peplos) donde se insertan lasglicoproteínas superficiales.

Figura 8. Izquierda: El virión fue roto con undetergente duodecilsulfato-sodio (SDS). Dere-cha: Al remover el SDS se forman floretes porlas barras purificadas de la hemaglutinina. Cor-tesía del Dr. Robin Valentín.

Figura 9. Neuraminidasa purificada en formade champiñón, la cabeza es grande y tetramérica(izquierda). Al remover el detergente se venagrupamientos «en flor» (derecha), compáresecon la figura 8. Cortesía Dr. Robin Valentín.



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mejor calidad y se acorta el tiempo de genera-ción (figura 12).

Ecología, reservoriosy vigilancia

Hoy 16 tipos de hemaglutininas y nueve neura-minidasas, circulando de modo natural en lasaves acuáticas y costeras, sin causarles enfer-medad aparente.14 En los patos salvajes, los vi-rus de la influenza se multiplican en el epiteliointestinal y son excretados en las heces a títu-los altos, habiéndose aislado los virus en lasheces frescas y en las aguas contaminadas, endonde sobreviven por varias semanas. Los pa-tos salvajes, la golondrina del mar (Sterna hiru-do), el pufino (Puffinus pacificus) y otras avesmigrantes, son un reservorio viral enorme ymuy dinámico1 (figura 13).

De las aves silvestres, el virus A se transmi-te a los pollos, patos y gatos domésticos, cau-sándoles infecciones leves hasta epizootiasmasivas con mortalidad de 70%. El pato do-méstico actúa, en cierto modo, como el caba-llo de Troya, porque cuando está infectado nomuestra signos de la enfermedad, pero sí eli-mina por las heces cantidades enormes del vi-rus hasta por 17 días; de esta manera, suelepasar el contagio a las aves de corral y a loscerdos, principalmente en las atestadas gran-jas de China continental, donde se acostum-bra mantener criaderos de patos, pollos y cer-dos en hacinada convivencia. Históricamente,el virus H1N1 brotó en 1918-1919 causandola mortífera «influenza española» con más de50 millones de defunciones registradas. Lapandemia se abatió a partir de 1920, pero elvirus A que procedía del linaje aviar milenariocontinuó circulando hasta 1957, cuando yaresultó el H2N2 influenza asiática y mató unmillón de personas; luego, en 1968, el H3N2de Hong Kong con 0.5 millones de muertos.En 1977, cuando todavía circulaba el H3N2,

reapareció el H1N1 y ambos han circulado con-juntamente hasta el 2009.

En 1968, cuando ocurrió la última gran pande-mia, China tenía una población humana de 790millones de habitantes, la población porcina erade 5.2 millones y de pollos 12.3 millones; para2009 esas poblaciones en crecimiento eran de1,300 millones, 508 millones y 13,000 millones,respectivamente; cambios semejantes ocurrieronen la India y el Sureste Asiático; en ese lapso cre-ció el comercio internacional, lo mismo que el mer-cado de pollos y cerdos vivos, transportados yvendidos dentro de jaulas sucias, en los merca-dos húmedos, desaseados y mugrientos. Añáda-se también el incremento exponencial del trans-porte aéreo, terrestre, fluvial y marítimo; se hagenerado así un gran hacinamiento de animales yhumanos en condiciones de pobreza extrema, cir-cunstancias que seguramente facilitarán la propa-gación de los virus de la influenza, provista de gran-des habilidades para la superviviencia. El virus Apuede infectar también otras especies aberrantescomo perros y gatos domésticos, caballos, mo-nos, ballenas, y focas.

En los laboratorios de investigación se acos-tumbra infectar experimentalmente a hurones,cobayos y ratoncillos normales y transgénicos;el virus B sólo se ha recuperado de los humanosy en una foca (Phoca vitulina) con síntomas res-piratorios; con serología se confirmó la infec-ción en otras 600 focas de Holanda. En Rusia seaisló el virus A de las ballenas Balaenoptera acu-rostrata y en las focas Callosrhinus ursinus. En elinvierno de 1979-1980, en la Península CapeCode, Estados Unidos, hubo mortandad ines-perada de la Phoca vitulina; en los pulmones ycerebros de los animales muertos se aisló el vi-rus A (H7N7), capaz de multiplicarse tambiénen pollos y pavipollos, sin causarles signos deenfermedad. En el laboratorio, los hurones, losgatos y los lechones se infectaron silenciosamen-te, aunque el personal en contacto con las focassí se enfermó de conjuntivitis viral.16



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Figura 10. El proceso de replicaciónviral implica: reconocimiento delsialorreceptor, partición proteolíticade hemaglutinina (HA), síntesis delARN y de las proteínas virales. Laliberación de los viriones no agrega-dos es la función principal de laneuraminidasa.

Figura 11. Corte ultramicroscópico de células VERO infec-tadas experimentalmente con virus A (H1N1). Obsérveselas dos vesículas submembranosas con tres viriones (V)gemantes. La porción MV lleva los gránulos de la replicaciónactiva. (ME; 200,000X).

Figura 12. Derecha: células VERO no infectadasde forma esférica. Izquierda: células infectadas convirus A (H1N1); se ven hinchadas y con superficiemás lisa, recubiertas por granulaciones gemantes yvirogénicas. (Tinción azul de metileno, 300X).



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Figura 13. Las aves acuá-ticas son el reservorio na-tural de los virus influenzaA, transmitiéndose a lasaves domésticas y a losmamíferos. La coinfecciónde una cepa humana conotro animal dentro delcuerpo de un cerdo gene-rará un virus genética-mente «nuevo» o recom-binante (recambio degenes).

Figura 14. Génesis y evolución del virus A (H1N1) en las aves y enlos cerdos. El virus ancestral A (H1N1) de origen aviar primario seadaptó en los cerdos de Norteamérica y Euroasia. La variedadestacional humana desapareció en 1957 y volvió a rebrotar en 1977hasta 2009.

Figura 15. Recombinación genética y evolución del virus dela influenza A (H1N1) registrada en Norteamérica. El neotipoinfluenza-porcina A (H1N1) 2009 brotó en México y EstadosUnidos, es triple recombinante aviar–porcino clásico–porci-no Euroasiático. Segmentos de arriba abajo: PB2, PB1, PA,HA, PN, NA, PM y N5. La cepa tiene potencial pandémico.

¿Cómo sobrevive y se adaptael virus de la influenza?

Los ARN virus como los de la influenza, que tie-nen el genoma flexible y fragmentado en ochosegmentos, son semejantes a un equipo de fut-bol: los buenos jugadores trabajan en grupo, pero,de vez en cuando, se van con otro equipo, y de-jan libre su lugar que es rápidamente ocupado



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por otros jugadores (genes) nuevos más o me-nos eficientes, de este modo, se genera la diver-sidad genética. El proceso se facilita cuando dosgenotipos virales distintos coinfectan al mismohospedador (cerdo); y en el animal infectadolos ocho genes de cada virus se mezclan dentrode una célula, intercambiando sus lugares; el neo-tipo resultante del ensamblaje tiene propiedadesy habilidades diferentes a las de las dos cepasmadres (figura 13). Las cepas híbridas puedenacarrear los genes procedentes de aves, cerdosy humanos. El cerdo coinfectado actúa como ungran «vaso mezclador de los genes»;17 pero ade-más, en los últimos 80 años, los cerdos han ac-tuado como reservorios naturales de los virusH1N1 y H3N2, las cepas porcinas mantenidasen Norteamérica sufrieron mutaciones y fueroncambiando a través del tiempo, de tal modo, sediferenciaron totalmente del linaje H1N1 porci-no Euroasiático.18 El virus H1N1 procedente dellinaje aviar que causó la pandemia de 1918-1919,es como el equipo de Barcelona, cambia los ju-gadores siempre, pero el equipo queda. Estecambio mayor o «shift» (reordenamiento o des-plazamiento genético) lo llamaron recombinaciónde genes, debe diferenciarse de los cambios ge-néticos más pequeños, «drift» o deriva antigé-nica, que ocurren principalmente durante el pe-riodo interpandémico y resultan del acúmuloprogresivo de mutaciones puntuales, dando porresultado pérdida, ganancia o modificaciones enla composición de los aminoácidos (aa) integran-tes de alguna macromolécula; la mutación sueleser puntual o en conglomerado, afectando prin-cipalmente las glicoproteínas superficiales. Elproceso recombinación-deriva natural es impara-ble; por eso, el virus A (H1N1) es tan duro devencer: continuamente cambia de hospedador,se adapta y muta, evade así la respuesta inmuney, a veces, aumenta su capacidad de replicacióno la virulencia, y la epidemia o epizootia resur-gen periódicamente, sobre todo durante la es-tación más fría del año (virus estacional).19,20

La transmisión interespecies es relativamenteinfrecuente, dándose entre animales relacionadoscercanamente como pollos y pavos, aunque ocu-rre también del pato silvestre (orden Anserifor-mes) al pavo doméstico (orden Galliformes), o loscerdos estabulados en condiciones de hacinamien-to. En Hong Kong se demostró el contagio de lospollos enfermos a los humanos, aunque la cadenade retransmisión humano-humano se ha limitadopor ahora.

Los virus porcinos epizoóticos pueden infec-tar a los cuidadores de cerdos, situación demos-trable por encuestas seroepidemiológicas. En1931, Robert Shope logró transmitir el agentefiltrable obtenido de puercos gripientos a los cer-dos y lechones sanos; más tarde, demostró quelos sueros de las personas mayores de 12 añosprotegían al ratón contra la infección experimen-tal por el virus aislado H1 cerdo N1 y elaboró labrillante hipótesis de que el virus porcino teníasimilitud importante con el causante de la ferozpandemia humana de 1918-1919. Los estudiosmoleculares recientes han respaldado el trabajofructífero del Dr. Shope.21-24

La adaptación viral es un proceso complejo:A) Reconocer al receptor nuevo en el hospe-dador, B) Modificaciones del tropismo celulary quizá del mecanismo de transmisión, C) Ca-pacidad de replicarse con rapidez suficiente, sinesperar la respuesta inmune adquirida. El virusA (H1N1) del linaje aviar rompió las barreras yse adaptó atacando a cerdos y humanos, peroademás logró persistir por un proceso de re-novación genética.25

El papel de los cerdosdomésticos

La influenza porcina clásica brotó en la región Cen-tro-Occidental de los Estados Unidos en 1918.En el cuatrimestre último de ese año se enferma-ron y murieron miles de cerdos; a partir de en-tonces, hubo brotes anuales causados por el sub-



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tipo H1N1 (HcerdoN1). En estudios recientesse demostró la persistencia de la enfermedad en-zoótica en Hong Kong, Singapur y China conti-nental, aunque la cepa original sufrió una reaco-modación antigénica (1930-1977). A partir de1968-1969, floreció el virus A (H3N2) aislado enTaiwan en 139 cerdos examinados, pero con vi-rulencia baja. Otro hecho interesante es que elvirus H3N2 fue aislado en los cerdos de HongKong en 1976, después de varios años que habíadesaparecido de la especie humana. En conclu-sión: se estableció un reservorio H1N1 Euroasiá-tico porcino; con el examen genovirológico sedemostró que las cepas de los cerdos sufrieroncambios antigénicos distintos y menores a los cir-culantes en los humanos. Se concluyó también quela cepa A/cerdo/Hong Kong/3/76 era semejante ala que circuló entre los humanos en 1968. En1979, en cerdos de Bélgica se aisló el tipo H1N1,relacionado antigénicamente con el virus aviarHcerdo1N1 encontrado en los patos silvestres.Esta información indica que los cerdos pueden serinfectados tanto por los humanos como por lospatos silvestres; en Euroasia las cepas porcinasforjaron un linaje aviar distinto del existente enNorteamérica (evolución divergente).17-21

Se había dicho que la enfermedad porcina erapoco contagiosa para los humanos; sin embargo,en enero de 1976 se registró un brote respiratorioen los soldados que regresaban a la base militarFort-Dix en New Jersey. La causa de la epidemiafue un virus porcino nuevo H1N1 A/New Jersey/76, con evidencia serológica de 230 casos y unadefunción; la epidemia se mantuvo activa por cin-co semanas. Dada la caracterización precisa delos militares y el agente causal, se inició una inves-tigación detallada: el número reproductivo (Ro)se mide por las infecciones causadas por una per-sona atacada que se introduce en una poblacióntotalmente susceptible. El Ro estimado para Fort-Dix fue 1.2, sustancialmente menor que lo calcu-lado para las pandemias y brotes estacionales queha fluctuado entre 1.8 y 2.0. Una vez que el virus

saturó el contagio entre los contactos socialesestrechos de los militares afectados, el potencialde transmisión fue insuficiente para encender unaepidemia mayor en la población civil. El brote seextinguió, pero al haber cundido la alarma se im-plementó un programa de vacunación masiva con40 millones de civiles vacunados y 532 casos delsíndrome de Guillain-Barré (complicación rara yexcepcional de la vacuna contra la influenza) y 32defunciones postvacunales.21 El virus A (H1N1)humano dejó de circular en 1957 y la influenzaporcina reconocida en Fort-Dix como H1N1 nun-ca se extendió fuera del contexto militar; sin em-bargo, en noviembre de 1977 reapareció el H1N1misteriosamente en la antigua Unión Soviética,Hong Kong y en Tianjin al norte de China, afec-tando gente joven, con síntomas y evolución le-ves. La investigación genética cuidadosa de lascepas aisladas permitió reafirmar su afinidad mo-lecular con las estudiadas en 1950, pero franca-mente distinta a las cepas A (H1N1) de 1947 y1957. Esto sugiere que la cepa del brote de 1977estaba guardada en algún laboratorio desde 1950,pero logró escaparse afectando a la población quetenía poca inmunidad contra los antígenos H1 yN1 (figura 14); por ello, en el mundo actual huboy hay una cocirculación duradera del H3N2 (sub-tipo dominante) con el H1N1 (subtipo del regre-so).22,23 La lección aprendida es clara: A) Los brotesnuevos no siempre son pandémicos, pero debenseguirse con atención, B) El laboratorio de gené-tica molecular viral es indispensable, y muy útil,para diagnosticar con precisión y seguir de cercala evolución natural de los virus circulantes, C)Aunque la vacunación es protectora y muy reco-mendable, deberán aplicarse las vacunas más se-guras, midiendo siempre los efectos postvacuna-les indeseables observados. México no tieneningún laboratorio de genética viral molecular,tampoco cuenta con laboratorio propio capazde producir buenas vacunas y el Departamentode Vigilancia Epidemiológica Nacional tiene un pre-supuesto raquítico e insuficiente para cubrir las



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necesidades que la población requiere y deman-da. Haga usted sus propias conclusiones.

En Norteamérica, en el decenio 1999-2009circularon simultáneamente los subtipos siguien-tes: porcino clásico H1N1 y humano estacionalH1N1, junto con el dominante H3N2 de huma-nos y de cerdos, además de los varios subtiposaviares norteamericanos, aunque en el LejanoOriente y Europa continuaba su evolución inde-pendiente la cepa porcina H1N1 del linaje aviarEuroasiático.24-26

En 1998, en los Estados Unidos ocurrió unaepizootia porcina muy contagiosa, febril y conaborto fetal espontáneo. En las muestras proce-sadas por el laboratorio se aislaron dos genoti-pos distintos: la recombinación doble del virusporcino H1N1 con el humano estacional H3N2.El segundo subtipo H1N2 resultó ser triple re-combinante (TR), que contenía tres proteínas de-rivadas del humano H3N2 (PB1, HA y NA), trespéptidos «importados» del porcino clásico H1N1(NP, M, NS) y dos más donadas por el aviaramericano (PB-2 y PA). El TR se diseminó porlas regiones porcícolas de los Estados Unidos,con potencialidad baja para transmitirse en loshumanos.26,27

En abril de 2009, en México se identificó ungenotipo nuevo del A (H1N1); para el 25 de mayohabía causado un brote explosivo, habiéndose di-seminado por 43 países con 12,515 casos notifi-cados y 91 defunciones (potencial pandémico).28-

30 Los genes del complejo polimerasa, lahemaglutinina, la nucleoproteína y las proteínas noestructurales mostraron alta similitud con el virusporcino H1N2 aislado previamente en Nortea-mérica en la década de los 90, y son descendien-tes del TR-H3N2 también norteamericano (figu-ra 14). Se han propagado por el mundo infectandotambién a los humanos; sin embargo, los genescodificados de la neuraminidasa (NA) la proteínamatriz (M) están lejanamente relacionados con elvirus porcino del linaje aviar Euroasiático21-30 (fi-gura 15). La NA en particular guarda gran seme-

janza (94.4% en la composición de los nucleóti-dos) con el de la influenza porcina europea de1992. En los años pasados, gracias a un gran es-fuerzo internacional, se logró recolectar 46,000secuencias de nucleótidos encontradas en los vi-rus A depositados en el Influenza-Virus-Resourcedel Centro Nacional para la Información Biotec-nológica (NCB1) (www.ncbi.nlm.nihgov/genomes/FLU/FLU). Hasta mayo 25 de 2009 se disponía yade 220 neoaislamientos del virus «porcino» A(H1N1) encontrado en México, Estados Unidos,Canadá y otros países; por eso ha sido factibleestimar la frecuencia y proporción de los nucleó-tidos alineados como un modo práctico de medirla similitud molecular. Con este rico banco de in-formación genética se ha podido identificar conprontitud y precisión 98% de los virus humanosdepositados, pero sólo 71% de los aislamientosporcinos. Desafortunadamente, no existe ningúndepósito de Oceanía, África o Sudamérica; poresta razón, se ha dificultado rastrear la proceden-cia de algunos neotipos epidémicos. La vigilanciacon apoyo del laboratorio modernizado y el en-vío de las cepas aisladas son el modo único paraprevenir y diagnosticar la impredecible influenza.27

El tipo viral causante de la pandemia de 2009 hasido llamado swine–origin influenza virus (S–OIV) yse acostumbra siglarlo así: A (H1N1) S–OIV. El tér-mino «porcino» causó mucha polémica en Méxicoy daños económicos a la industria porcícola, enrealidad es una mezcolanza de genes, producto dela cuarta generación del virus H1N1 de 1918.21

En 1981, Ramírez Soto M logró aislar el virusde la influenza porcina H1N1 en una granja decerdos en el estado de Puebla, México;31 y en1985, AE Cortez examinó 100 pulmones conneumonía de cerdos del Rastro, habiendo demos-trado títulos de hemaglutinación contra la influen-za H1N1 en 20% de las muestras examinadas.32

En el Rastro de Ferrería de la ciudad de México,se realizó un muestreo en los sueros obtenidosde 948 cerdos procedentes de Jalisco, Mi-choacán, Sonora y Guanajuato, contra el antígeno



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Hcerdo1N1 Iowa; hubo 601 cerdos con títulosde 1:10 (63.40%), pero sólo 192 (20.25%) pre-sentaron títulos 1:80 o mayores.33 En 2004, elDr. Álvares-Fleitez M y colaboradores investiga-ron la seroprevalencia de los anticuerpos contrael virus de la influenza porcina H1N1 y H3N2 en25 granjas porcícolas del estado de Yucatán (cer-dos de engorda); contra el virus A/cerdo/England/163266/87 (H3N2) resultaron positivos 65.1%y contra A/cerdo/la/73 (H1N1) 8.3%, ambosgrupos con título de 1:80 o más, con un total glo-bal de 56% cerdos seropositivos; es decir, enMéxico circulaban cuando menos dos tipos devirus porcinos que potencialmente podrían recom-binarse,34 aunque la información deberá comple-tarse en el futuro con un seguimiento longitudinalde los cerdos, de sus cuidadores y de la pobla-ción rural que tiene convivencia cercana con esosanimales.

Influenza aviar H5N1con infecciones en humanos

En 1996 en la provincia china de Guandong seaisló el virus aviar A (H5N1), que había matadoalgunos gansos domésticos. Este brote recibiópoca atención. En mayo de 1997, provocó otraepizootia mortífera acaecida en los pollos de losmercados en Hong Kong; atacó luego a 18 per-sonas, con seis defunciones ocurridas en la ciu-dad y fue necesario sacrificar a todos los pollos yhacer limpieza exhaustiva de mercados y sitiosde embarque para detener el brote; el virus con-tinuó circulando silenciosamente en la poblaciónde patos de las provincias costeras de China.35,36

Después de un breve respiro, atacó a los cis-nes y gansos silvestres del lago Qin Hai, propa-gándose hacia Rusia, Turquía, Egipto, Djibouti y laIndia. Otra epizootia iniciada en la provincia chinade Hunan alcanzó Indonesia. Hubo brotes tam-bién en Tailandia, Cambodia, Vietnam, Corea delSur y Japón, extendiéndose por 60 países; se haestimado que murieron o fueron sacrificados 230

millones de pollos. En los humanos se registraroncerca de 394 casos con 248 defunciones; 90%de los afectados tenían menos de 40 años de edad,con ataque máximo del grupo entre 10 y 19 años.De seis embarazadas afectadas, cuatro murierony dos tuvieron abortos espontáneos.1,37-41

Los factores de riesgo más importantes fue-ron: haber manejado pollos enfermos o muertosdurante la semana previa al inicio de la enferme-dad y, la convivencia con patos y gansos dentrodel hogar. Otros riesgos potenciales son: matar,desplumar o preparar pollos para cocinarlos,manejar gallos de pelea o patos de aspecto sano,consumir carne de pollo mal cocida. Un pequeñobrote comenzó después de haber desplumadoun cisne silvestre muerto. Se comprobó tambiénla capacidad del virus H5N1 para infectar gatos yperros domésticos.

Las epidemias investigadas ocurrieron en gru-pos familiares con ataque de dos a tres personas,la infección fue adquirida casi siempre de una fuen-te aviar, aunque también se pudo documentar elcontagio de un paciente con enfermedad grave aotro humano sano. Varios de los enfermos ataca-dos tuvieron diarrea, que precedió a los síntomasrespiratorios, y el virus se aisló en las heces; porello, las secreciones respiratorias y los líquidoscorporales, incluso las heces, deben considerar-se potencialmente infecciosas. La causa de lamuerte fue la neumonía fulminante, el virus sedemostró en gran cantidad dentro de los neumo-citos alveolares tipo 2, los macrófagos y el epite-lio traqueal; en las muestras de exudado faríngeoy aspirados traqueales de los humanos infectados,había títulos virales muy altos.

Los virus aislados y tipificados se dividieron endos clases: 1 y 2, con varias subclases. Al inmuni-zar los hurones con la clase 1, no se obtuvo laprotección contra la clase 2, por eso las vacunaspropuestas deberán ser preparadas con una mez-cla de las dos clases circulantes. Japón y Coreadel Sur erradicaron el virus, poniendo en vigor lacuarentena, matando las parvadas de pollos y con



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medidas de bioseguridad en las granjas. En Viet-nam, la estrategia fue inmunizar todos los polloscon la vacuna inactivada en emulsión oleosa: nohubo casos humanos adicionales ni brotes en lospollos; pero, en septiembre de 2006, el virusH5N1 reapareció en los patos y gansos del país.También en Hong Kong la vacuna aviar se usó desde2004, aplicándola a todos los pollos del merca-do, sin haberse registrado casos nuevos. Por tan-to, la vacuna de buena calidad sí protege los po-llos y, de modo indirecto a los humanos, aunqueprobablemente no sea útil para las aves acuáticas.En Turquía, Iraq y Egipto los brotes se dieron enlos meses más fríos, pero en el sureste asiáticotropical hubo picos de actividad viral múltiplesdurante los meses calientes y lluviosos. Dado queel virus es endémico en las aves migratorias a lasque no mata con rapidez, será inevitable el conta-gio de los pollos y pavos domésticos, con casoshumanos intermitentes; pero al continuar su evo-lución natural podrían generarse cepas antropófi-las virulentas y se desataría otra pandemia catas-trófica. Es necesario y ventajoso mantenerse alertay vigilante con apoyo de laboratorios de diagnós-tico bien equipados, con medidas de bioseguri-dad tipo 3 y con un equipo interdisciplinario desalud motivado y siempre al día. La alarma movi-lizó a Hong Kong nuevamente en febrero 2003,hubo dos casos humanos y una defunción; la fa-milia atacada había viajado recientemente al surde China (brote importado).

En febrero de 2003, se aisló el virus aviar H7N7en Holanda; causó la muerte de un veterinario y83 casos de conjuntivitis autolimitada. En 1999,en Hong Kong se identificó el virus H9N2 en doscasos humanos, y otro más registrado en diciem-bre de 2003. Sin duda, los virus aviares guardanmuchos secretos y sorpresas. El cuadro II enlistadiez brotes de virus aviares en humanos registra-dos entre 1995 y 2004.

El conocimiento disponible referente a la in-fluenza en los animales es poco y está fragmenta-do. Además, no existe un sistema establecido para

la vigilancia permanente de las enzootias y epi-zootias registradas en aves, cerdos y otras espe-cies silvestres, comparable con la bien organiza-da Red de Vigilancia Global de la Influenza (GISN)humana, aunque en los últimos años se ha insisti-do en la necesidad de forjar una «librería genómi-ca» generada con el análisis genético - molecular yepidemiológico combinados, a fin de poder ade-lantar la predicción de las pandemias. El ejemplodel Dr. R Shope debería ser capitalizado por losveterinarios y zootecnistas interesados.

Cuadro clínicoy complicaciones

En adultos, la influenza se manifiesta con fiebre deinicio brusco, escalofríos, acompañados de cefa-lea y dolor de garganta, mialgias, malestar, ano-rexia y tos seca. La temperatura 38-40°C aumen-ta en las primeras 24 horas y dura de uno a cincodías. Los signos más frecuentes son: enfermo conaspecto decaído y anérgico, piel caliente y húme-da, cara congestionada, ojos inyectados, muco-sas hiperémicas y exudado nasal claro. Sin em-bargo, las manifestaciones clínicas registradas

Cuadro II. Brotes de influenza aviarregistrados en humanos.

Año y país

1995, Reino Unido1997, Hong Kong

1999, Hong Kong2003, Hong Kong2003, Países bajos

2003, Hong Kong2004, Vietnam2004, Tailandia2004, Canadá2004, Egipto

Virus causal

H7-N7H5-N1

H9-N2H5-N1H7-N7

H9-N2H5-N1H5-N1H7-N3H10-N7

Designación oficial

A/ENG/268/95A/HK/156/97A/HK/148/97A/HK/1073/99A/HK/213/03A/NETH/33/0A/NETH/219/03A/HK/2018/03A/VN/1203/04A/THAI/16/04No disponibleNo disponible

H5 y H7 se asociaron con infecciones respiratorias, H7 provocósólo conjuntivitis.



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variaron en función de la edad; además, algunasmolestias se presentaron selectivamente en cier-to grupo etario, por ejemplo, los niños pequeñostienen un cuadro febril y catarral inespecífico, di-fícil de diferenciar del croup laríngeo, o de lasenfermedades causadas por los virus respirato-rio sincicial y los parainfluenza. En la infancia hasido más frecuente: diarrea, náusea, vómitos, do-lor abdominal y convulsiones febriles, mimetizan-do así la sepsis bacteriana.42-47 En las personas in-munocomprometidas, la duración del cuadroclínico se prolonga y el virus continúa replicándo-se por semanas o meses. En las pandemias de 1918y 1957 se demostró un riesgo alto para mujeresen el segundo y tercer trimestre del embarazopor las complicaciones cardiorrespiratorias; losfetos sufrieron también por aborto, prematurezy daño residual.48,49

La complicación más temida es la neumoníaviral primaria fulminante, con letalidad alta. Lafiebre de 38°C o más genera tos seca, seguidapor esputo espumoso y hemoptoico, taquipnea,estertores finos bilaterales, cianosis e insuficien-cia respiratoria. La placa posteroanterior de tó-rax muestra opacidades neumónicas e infiltradosperihiliares y basales, con avance lesional rapidí-simo (cinco a seis horas) (figura 16). La invasiónbacteriana secundaria se sospecha por reiniciodel cuadro febril y la tos productiva con esputopurulento; las bacterias aisladas del esputo o la-vado bronquial con más frecuencia son: Staphylo-coccus aureus, Streptococcus pneumoniae, Hae-mophilus influenzae y los estreptococos delgrupo A beta hemolíticos. La influenza suele exa-cerbar la bronquitis crónica de los fumadores ode la fibrosis quística y poner en crisis a los en-fermos asmáticos.50,51

Las complicaciones neurológicas descritas son:síndrome de Reye y edema cerebral, con aumen-to de la presión en el líquido cefalorraquídeo(LCR), pero la cuenta celular y la bioquímica sonnormales, más degeneración grasosa del hígado,principalmente en aquellos enfermos tratados con

aspirina. Se ha descrito también desorientacióntemporoespacial, encefalopatía, mielitis transver-sa y síndrome de Guillain-Barré; cuando menosen dos reportes publicados se comprobó pre-sencia de ARN viral en el líquido cefalorraquídeode los enfermos encefalíticos.52,53

El S. aureus de la neumonía suele provocar cho-que tóxico.54 Se dice que la miositis ha sido másprevalente con la influenza B infantil; a veces, elataque rabdomiolítico del gastronemio y del múscu-lo soleo llegan a impedir la marcha del niño atacado,con elevación simultánea de la creatín fosfoquina-sa; rara vez se ha descrito miocarditis e insufi-ciencia renal, acompañadas por elevación séricade la troponina T, aspartato-aminotransferasa, ala-nina-aminotransferasa.55-57

El diagnóstico de laboratorio

Los métodos disponibles se agrupan en cuatrocategorías: aislamiento del virus (AV), detecciónrápida de proteínas (DP), detección de ácidosnucleicos (DAN) y serodiagnóstico (SD). Lasmuestras clínicas se toman por hisopado nasofa-ríngeo y de la garganta, enfatizándose la necesi-dad de la recolección y manejo apropiado delmaterial muestreado.58-60

El estándar de oro es el aislamiento viral. Elvirus cultivado sirve para el análisis genético anti-génico, aunque el resultado es tardado y no ayudapara instalar el tratamiento antiviral. Algunos la-boratorios prefieren el cultivo rápido: la muestraclínica es centrifugada sobre la monocapa celular,se fija a las 24-48 horas y se tiñe por inmunofluo-rescencia.

Las pruebas para detección rápida de proteí-nas (DP) son rápidas y fáciles de realizar (cuadroIII); son menos sensibles que la reacción en cade-na de la polimerasa (PCR) o el cultivo, pero elresultado estará disponible en una hora. Estemétodo puede aplicarse en los laboratorios pe-queños, en el Servicio de Urgencias o junto a lacama del enfermo; sin embargo, la confiabilidad



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es variable según la estación y la cepa de viruscirculante (cuadro III).

La detección de ácidos nucleicos (DAN)hace referencia al ARN viral detectado portranscripción reversa, seguida por PCR, usan-do los oligonucleótidos iniciadores (primers),seleccionándolos de acuerdo al tipo o subtipoviral circulante; puede incluirse también el ini-ciador del virus respiratorio sincicial. Este mé-todo es muy sensible, permite diagnosticar elvirus no viable, aunque deberá trabajarse concuidado para evitar la contaminación de lamuestra y se requiere personal bien capacita-do y certificado (calidad técnica).60

Para el serodiagnóstico se necesitan dos mues-tras de suero pareadas, colectando la primeradurante la fase aguda y la segunda 10 a 14 díasdespués. Los títulos de anticuerpos pueden sermedidos mediante inhibición de la hemaglutina-ción, ensayo inmunoenzimático (ELISA), fijacióndel complemento o neutralización. Los títulosmedidos de las dos muestras se consideran signi-ficativos cuando la diferencia sea de cuatro veces.Es método tardado y se aplica principalmente enlas encuestas seroepidemiológicas.

La elección del método se complica por lasconsideraciones del coste, sensibilidad y espe-cificidad. El aislamiento no puede dejarse delado, porque las cepas o clades identificadas,

podrían servir para incluirse en la preparaciónde las vacunas.61

En una investigación de niños con fiebre, tos,escurrimiento nasal, mialgias, cefalea y malestarhospitalizados en Urgencias, se les tomó un hiso-pado nasofaríngeo (sensibilidad 83-96%) y espe-cificidad (64-76%), y se aplicó el método rápidoFlu OIA con lectura visual. Hubo 202 enfermospositivos, que al azar se dividieron en dos gru-pos: a) el médico sí conoció de inmediato el re-sultado positivo y b) el pediatra tratante no cono-ció el resultado positivo. Los médicos del primergrupo redujeron significativamente el número deotras pruebas de laboratorio y radiografías orde-nadas, prescribieron menos antibióticos innece-sarios, indicaron rápidamente un tratamiento an-tiviral y la estancia hospitalaria del enfermo seacortó. Hubo ahorro de recursos y mayor efec-tividad terapéutica. Debe considerarse que losniños con influenza desarrollarán otitis media en20 a 42% de los casos; el pediatra frente a unniño febril en mal estado debe descartar las bac-teriemias, otras neumonías, meningitis e infecciónurinaria, y se requiere de otras pruebas más cos-tosas y tardadas. La prueba para detección rápi-da de proteínas (DP) no es una panacea, pero síuna opción más para los médicos que trabajan enlugares pequeños o en hospitales muy atareadosy recargados por enfermos febriles.

Cuadro III. Pruebas de diagnóstico rápido disponibles para la influenza viral.

Prueba tiponombre viral

*Directigen A flu A

*Zstaflu A y B

*Blostar A y B

*Es dependiente del tipo de muestra procesada y del virus circulante.

Fundamento técnico

El antígeno se une al anticuerpopegado sobre un filtroNeuraminidasa que rompe elsubstrato cronogénicoAg se une cubierto por anticuerpos,alterándose la densidad óptica delmedio

Método

ELISA

Ensayo colorimétrico

ELISA óptico

Tiempo/núm.de datos

15 min/8

30 min/4

17 min/7

Sensibilidad(%)

67-96

62

62-88

Especificidad(%)

88-97

99

52-90



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El sistema broncopulmonardefensivo

Los capilares del alvéolo pulmonar son separadosdel aire intraalveolar por una interfase delgadísi-ma menor a 1 μm. En la inflamación aguda, el vo-lumen de la sangre atrapada puede aumentar has-ta 50 veces y se acumula una reserva enorme deleucocitos polimorfonucleares neutrófilos (PNN)marginados, listos para migrar hacia el saco aé-reo por diapédesis (figura 17). Elie Metchnikofflos llamó micrófagos «células defensivas par exce-llence contra los microorganismos». Después defagocitar bacterias las matan por medio del oxí-geno reactivo, por ejemplo hipoclorito, ademásde ciertas proteínas microbicidas que inducen lapermeabilidad bacteriana, lactoferrina, elastasa yla llamada «malla extracelular de cromatina» (MEC)empapada por productos antibacterianos, cuyafunción es entrampar las bacterias extracelulares,matándolas. El plasma es un líquido rico en anti-cuerpos naturales, complemento, proteína C reac-tiva y pentraxina 3; estas sustancias tienen poderopsonizante, bacteriostático y microbicida.62 Elvolumen del plasma intersticial es regulado poracción combinada del flujo transcelular y perice-lular, con la participación armónica del endotelioy el epitelio de revestimiento intraalveolar, ínte-gros. Cuando los neutrófilos bajan (neutropenia)o hay defectos en la calidad de la fagocitosis (comoes el caso de la enfermedad granulomatosa cróni-ca) el enfermo sufre infecciones oportunistas, másfrecuentes cuando se dan también las deficienciasdel complemento o las inmunoglobulinas y en lalinfopenia crónica (síndrome de inmunodeficien-cia adquirida).62

Las células centineladel pulmón

Dos poblaciones de células mieloides se han es-pecializado como centinelas: los macrófagos al-veolares y las células dendríticas, ambas están

provistas de «receptores de reconocimiento»existentes sobre las membranas celulares. Losmacrófagos regularmente patrullan y limpian losalvéolos, y dan señales de alarma cuando el pul-món es invadido. Esas señales pueden bloquearsepor medio de las cabezas globulares del surfac-tante A y D unidas sobre los receptores del ma-crófago. En la influenza, el virus se liga con las ca-bezas del surfactante y la mezcla es presentadacomo las colillas de la colágena oligomerizada, po-niéndose en marcha el proceso inflamatorio. Losmacrófagos se aquietan también en presencia delfactor transformante del crecimiento beta, aca-rreando y presentando por las integrinas del epite-lio. El virus de la influenza A se multiplica dentro delos epitelios, provocando apoptosis rápida, acti-vándose la respuesta proinflamatoria en cadena.

Las células dendríticas están distribuidas por elárbol respiratorio bronquiolar, acantonadas entrelos epitelios de los bronquiolos extendiendo lasprolongaciones sensoras dentro del moco bron-quial, así captan y procesan las micromuestrasmovidas por el aparato ciliar. En la neumonitis porinfluenza, las células detríticas migran hacia los al-véolos, los ganglios linfáticos regionales y otros te-jidos. Básicamente su función es ser presentado-ras de los antígenos, capaces de generar unarespuesta inmune; poseen también «sensores vira-les de reconocimiento», y al activarse se aumentala producción del interferón 1; por tanto, la pérdi-da de dendrocitos o la interrupción en la produc-ción del interferón debilitan el sistema defensivo yfacilitan el avance de la neumonitis. Los macrófa-gos alveolares y las células dendríticas tienen capa-cidad limitada para destruir los microbios patóge-nos, pero son muy útiles como «sensores dealarma» capaces de transmitir la información a loslinfocitos T, las células asesinas naturales (NKT) ylos epitelios, activándolos; también pueden movili-zar y reclutar neutrófilos, sacándolos de las capila-res hacia el interior de los alvéolos.

Los virus y las bacterias neumopatógenas pro-ducen diversas moléculas activadoras de los «re-



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ceptores de reconocimiento», generándose se-ñales intracelulares múltiples; todas ellas conver-gen en una molécula central, como lo es el factornuclear KB, presente en los epitelios y, a su vez,actúa como mediador en la transcripción de lasmoléculas de adhesión, las quimiocinas y el factorestimulador de la colágena, necesarios todos parainiciar el reclutamiento de los leucocitos polimor-fonucleares y la respuesta proinflamatoria. Lo im-portante es que ciertos productos como la HAviral o la neumolisina del neumococo activan losreceptores epiteliales convergentes hacia el FN-KB, y terminan agitando la respuesta inflamatoria,y cuando la cepa del virus de la influenza invasoraes virulenta, la respuesta es más rápida y explosi-va (figura 18).

La inmunidad innatadel pulmón

Para iniciar el reclutamiento de los leucocitos po-limorfonucleares neutrófilos (PNN) se requierenlas adhesinas que les proporcionan señalización y«atracción»; las quimiocinas estimulan la quimio-taxis e influyen en la motilidad dirigida, mientrasque los factores estimulantes de las colonias ac-túan sobre la médula ósea y facilitan la liberación ycirculación inmediata de PNN.

El epitelio alveolar juega un papel defensivo es-tratégico. En los ratones transgénicos que no ex-presan el FN-KB, se ha observado poca síntesisde citocinas y quimiocinas; esta deficiencia gené-tica compromete el reclutamiento de los PNN yla destrucción de los neumococos y estafiloco-cos virulentos. El epitelio puede ser activado porla sola presencia del S. aureus; pero en la neumo-nitis neumocócica se requiere además la presen-cia de dos citoactivadores con efecto convergen-te: la interleucina-1 (IL-1) y el factor de necrosistumoral alfa (FNT-α), ambos son producidos porel macrófago alveolar y también por los PNN.Por otro lado, los linfocitos T y las células NKTproducen la interleucina 17 (IL-17) citoactivado-

ra; el proceso se aumenta cuando el macrófagoinduce la síntesis de la IL-23 (macrófago–linfocitoT), aunque una subpoblación de NKT genera IL-15 sin ayuda de IL-23, al ponerse en contacto conlos receptores específicos se activa FN-KB.

Los PNN no son el fin de la cadena; por el con-trario, dentro de los alvéolos se activan, generan-do FNT-α e IL-1, quimiocinas y la quimerina acti-vadora de las células dendríticas. En el casoparticular de la neumonitis por influenza, los PNNson fuente de IL-2 citocina estimuladora de linfo-cito T, que a su vez amplifica la producción delinterferón gamma antiviral. Sintetizan también lapentraxina 3 inmunoestimuladora. En síntesis: losPNN modelan y refuerzan la inmunidad innata y laadquirida; sin embargo, la estimulación violenta yexcesiva del sistema FN-KB del epitelio ultraja-do, es suficiente para inducir edema intraalveolarextenso, hipoxemia arterial y muerte; por tanto,la infección viral primaria grave seguida o no poruna invasión secundaria por Staphylococcus aureuso Streptococcus pneumoniae suele conducir rápi-damente al llamado síndrome del distrés respi-ratorio agudo, que paradójicamente ha sido másprevalente en los enfermos asmáticos, las emba-razadas más jóvenes y sanas. Ciertos tipos de vi-rus de la influenza A, como el responsable de lamortífera pandemia de 1918 y la cepa aviar AH5N1, que cursó con una letalidad mayor de50%, parecerían ser virulentas para los humanos.De manera simplista, se ha dicho que tales virusgeneran una «tormenta de citocinas»; sin embar-go, en los ratones del laboratorio infectados conH5N1 se demostró que la pérdida de los PNNaumentaba la mortalidad de los ratoncillos, de-mostrándose así que los neutrófilos hacían másbeneficios que daños.62,63

Estudios post mortem ehistopatología

En las necropsias de los enfermos con neumo-nitis grave por influenza A se demostró que los



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Figura 16. Neumonía prima-ria por influenza. Placa poste-roanterior izquierda. Se obser-va infiltrado perihiliar bilateraly opacidad del lóbulo superior ybasal izquierdo. Doce horasmás tarde (placa derecha), au-mentó la opacidad basal y dellóbulo medio derecho. Se aislóel virus A (H1N1).

Figura 17. Influenza humana. La pared alveolar está engrosa-da con hiperemia, acúmulo de monocitos, linfocitos activadosy polimorfonucleares comienzan a migrar hacia la luz del al-véolo. Estudio post mortem virus A (H1N1). (HE; 960X). Cor-tesía del Prof. J. Mulder, Universidad de Leiden, Países Bajos.

Figura 19. Neumonitis primaria por influenza. Corte dellóbulo inferior derecho. Pulmón hiperémico con petequiassubpleurales. La porción más periférica y consolidada dejóescapar un líquido espumoso y hemorrágico. Enfermo de24 años previamente sano, falleció a las 72 horas concianosis y disnea intensas, pandemia A (H1N1)-1918. Enel cultivo no se aisló ninguna bacteria patógena. Cortesíadel Prof. Maxwell Finland.

Figura 18. Influenza humana. Descamación y citólisis exten-sa del epitelio alveolar, alveolitis con macrófagos y linfocitosabundantes, edema con hemorragias, necrosis del tabiqueinteralveolar con bandillas de fibrina (centro e izquierda).Neumonitis primaria fulminante por influenza A (H1N1)-l918.(HE; 240X). Cortesía del Prof. Maxwell Finland.



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pulmones eran más pesados de lo normal y esta-ban consolidados e hiperémicos; al corte, pre-sentaron neumonitis bilateral y difusa, hemorra-gicoedematosa, con zonas de color azul púrpuray focos de enfisema lobular; la tráquea y los bron-quios estaban congestivos e hiperémicos sin exu-dado purulento. En los cultivos no se demostrócoexistencia de bacterias patógenas. De modogeneral, parecerían haber sido afectados los ló-bulos inferiores64,65 (figura 19).

En el estudio histológico se observó congestiónintensa y necrosis del tabique interalveolar (dañoalveolar difuso), con infiltrado intraalveolar e inters-ticial mixto compuesto por macrófagos, neutrófi-los, linfocitos T y B activados; bronquiolitis conmetaplasia escamosa y congestión pulmonar congrado variable de líquido edematoso y hemorra-gias focales. Los datos más llamativos fueron la apop-tosis de las células epitelioalveolares y el infiltradoleucocitario; en un menor número de los fallecidosse registró presencia de membranas hialinas fibri-noides y acidófila, así como microtrombos intra-capilares64,65 (figuras 20 y 21). En estudios recien-tes se demostró también disminución de linfocitos,y amígdalas con hemofagocitosis reactiva. Los en-fermos neumónicos con viremia suelen sufrir mio-carditis degenerativa, necrosis tubular aguda, rab-domiólisis y encefalitis.66-68

Los niveles excesivamente altos de macrófagosy neutrófilos activados, inducen la síntesis anormalde IL-6, IL-10 e interferón gamma, particularmen-te en aquellos enfermos de curso clínico fulminan-te y resultado fatal, en comparación con quienessufren la influenza leve a moderada. De modo inte-resante, los niveles plasmáticos de las citocinas yquimiocinas liberadas se correlacionaron positiva-mente con la carga viral faríngea, lo que indica quela descarga hipercitosinémica posiblemente searesultado de la replicación viral excesiva. In vitro,los macrófagos de los humanos y los pneumocitosepiteliales puestos en presencia del virus A H5N1aviar mostraron mayor respuesta de citocinas se-cretadas, en comparación con el virus humano es-

tacional A H3N1, apuntalando el concepto de quela hiperinducción generada por los tipos más viru-lentos probablemente es la responsable de la hi-percitocinemia63 (figura 22).

En los ratones de laboratorio infectados por AH5N1 se observó que los animales con induccióngenética deficiente de IL-6, de proteína inflamato-ria del macrófago 1-alfa o de factor de necrosistumoral-alfa o sus receptores respectivos, tuvie-ron mortalidad semejante a la de los ratones silves-tres intactos; pero los ratones incapaces de gene-rar receptores de IL-1 presentaron mayormortalidad global. El daño pulmonar mayor y másextenso probablemente resulta de los efectos dela multiplicación viral irrestricta, más la respuestainflamatoria explosiva, inducida por los tipos másvirulentos. Debe apuntarse también que la influen-za debilita grandemente el sistema broncopulmo-nar defensivo, propiciando así la infección secun-daria y tardía por los cocos Gram positivos másprevalentes y virulentos, como Staphylococcus au-reus y Streptococcus pneumoniae, además de Hae-mophilus influenzae (bacilo Gram negativo). En to-das las series estudiadas y publicadas, el númerode muertes secundarias causadas por las infeccio-nes bacterianas fue mayor que las atribuidas a lasneumonitis por influenza primaria pura. La figura23 corresponde a un caso post mortem de influen-za A grave; en el cultivo de la secreción bronquial ydel exudado purulento se aisló el S. aureus coagula-sa positivo y resistente a la metilicina.68 La mucosatraqueobronquial hemorrágica y necrótica estabarecubierta por coágulos amarillentos fibrinopuru-lentos y adherentes, dándole un aspecto granulado(figuras 23 y 24), estas lesiones eran más visiblesen el tercio inferior de la tráquea y los grandesbronquios, y mucho más sobre las porciones car-tilaginosas que en el espacio intercartílago, con ede-ma pronunciado de la mucosa, hiperemia y hemo-rragias pulmonares focales. El estafilococo virulentopenetra en los epitelios y forma abscesos, peroademás, posee varias exotoxinas capaces de cau-sar daños a distancia. Las cepas virulentas crecen y



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forman masas grandes de cocos Gram positivos,distribuidas dentro del tejido pulmonar necrótico.

El neumococo posee una cápsula mucoide quelo protege parcialmente contra la fagocitosis.Además, la malla de cromatina antibacteriana pro-ducto del PNN es digerida por una ADNasa querompe la red y libera la bacteria; por tanto, esotro factor de virulencia bacteriana, que le per-mite al neumococo diseminarse y causar la muer-te de los ratones infectados. Muchos humanosno inmunizados acarrean los neumococos viru-lentos en la garganta, con cepas multirresistentesa los antibióticos y neumotropas, capaces de pro-ducir bacteriemias y meningitis de pronósticograve. Staphylococcus aureus y Streptococcus pneu-moniae son dos de los invasores secundarios pre-valentes en los enfermos afectados por la influen-za broncopulmonar67,68-71 (figura 25).

El papel de los sialorreceptoresen la patogenia

Más de 300 personas han sido infectadas por elvirus aviar H5N1, pero la retransmisión de hu-mano-humano ha sido excepcional.72 En estudiosrecientes y con técnicas de histoquímica molecu-lar, se demostró que los virus aviares se ligan pre-ferencialmente sobre un receptor de ácido-siáli-co-galactosa-alfa-2,3, presente sólo en la partemás profunda del árbol respiratorio, es decir, elepitelio bronquiolar cúbico (no ciliado) y las célu-las alveolares tipo 2 (figura 26). En cambio el otroreceptor, propio de los virus humanos (siálico-galactosa-alfa-2,6), está presente en la mucosanasal, el epitelio de los senos paranasales, la farin-ge, la tráquea y los grandes bronquios; por ello, lanasofaringe infectada genera tos, fiebre y secre-ción nasal, circunstancias que facilitan la propaga-ción amplia y rápida de los virus humanófilos cir-culantes H3N2, H1N1 y la cepa «porcina»causantes de la pandemia de 2009.

Las cepas humanas como A/Kawasaki/173/01(H1N1) o A/Jokohama/2057/03 (H3N3) sí fue-

ron capaces de infectar con rapidez tanto el epi-telio bronquial como las células alveolares (fi-gura 27). Por el contrario, la cepa aviar A/pato/Checoeslovaquia/56 (H4N6) no pudo infectarlos bronquios, pero sí se replicó dentro delepitelio alveolar. Este trabajo demuestra las ven-tajas de emplear las técnicas de inmunoperoxi-dasa alcalina además de las tinciones histológi-cas tradicionales.72

Éticamente no es factible inocular a los huma-nos con fines de experimentación. En los huronesdel laboratorio infectados por inhalación del virusde la influenza A (H1N1), el agente se multiplicóprimeramente dentro del epitelio nasociliar, ge-nerando la distensión de las mitocondrias, balo-namiento y degeneración del retículo endoplás-mico con desintegración nuclear (figura 28 y 29).Una hora después se adhirió sobre los sialorre-ceptores sial-galactosa-alfa-2,6 presente en la su-perficie del epitelio bronquial ciliado (figura 30) ya las 18 horas post infección se demostró abun-dantemente dentro de los núcleos de las celdillasatacadas (figura 31). A las 24 horas estaba pre-sente tanto en el citoplasma como en el núcleo delas células alveolares tipo II (figura 32); es decir,las cepas antropófilas y porcinas adaptadas se pro-pagan de la nariz a los alvéolos en sólo 24 horas.La técnica de inmunofluorescencia demuestra elavance veloz de las lesiones respiratorias.

En México no se hace virología experimentalde la influenza y muy pocos hospitales realizanestudios post mortem de los enfermos falleci-dos, a pesar del esfuerzo heroico de algunospatólogos que trabajan prácticamente sin recur-sos. La necropsia es un instrumento preciosode la investigación médica y una herramientade calidad insuperable para educar a los médi-cos en formación.

Factores de la virulencia

La velocidad de la replicación viral se correlacio-na directamente con la virulencia. El gen de la



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Figura 20. Neumonitis por influenza. Necrosis hemorrágicadel tabique interalveolar, alveolitis edematosa con bandas defibrina y exudado mononuclear. Los alvéolos están recubiertospor membranas acidófilas PAS-positivas. Material post mortempandemia A (H1N1)-1918. Cortesía Prof. Maxwell Finland.Tinción PAS X 260.

Figura 21. Influenza humana. El conducto alveolarcon líquido edematoso está recubierto por mem-branas laminadas PAS positiva. Apoptosis del epite-lio alveolar con descamación, infiltrado con predo-minio mononuclear. Material post mortem pandemiaA (H1N1)-1918. (PAS-tionina; 600X). Cortesía delProf. Maxwell Finland.

Figura 22. El virus aviar A (H5N5) infecta principalmente losneumocitos tipo II, los epitelios alveolares y los macrófagos.El epitelio activado libera las citocinas quimiotácticas de lospolimorfonucleares neutrófilos. El macrófago activado indu-ce la formación de linfocitos liberadores de las citocinasproinflamatorias, se produce así el síndrome del diestrésrespiratorio agudo, forjándose virus nuevos que agravan elproceso patogénico o «tormenta de citocinas».

Figura 23. Influenza humana con estafilococia secun-daria. La superficie pleural hemorrágica y congestiva,al corte se ve el pulmón consolidado, enrojecido y lasalida de material purulento por los bronquios, virusA (H2N2). En el cultivo se aisló Staphylococcus aureuscoagulasa positivo, resistente a las penicilinas. Tiem-po de evolución 10 días. Cortesía del Prof. F. Mulder.



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Figura 24. Influenza humana con estafilococia secundaria.Corte traqueobronquiopulmonar. Tráquea y bronquios congranulaciones amarillentas muy adherentes. Lóbulo superiorizquierdo con aspecto necrótico y hemorrágico. En el cultivose aisló el virus A (H2N2) y Staphylococcus aureus coagulasapositivo, resistente a la metacilina. Cortesía del Prof. F. Mulder.

Figura 25. Influenza humana con invasión bacteriana secun-daria. El ducto alveolar está ocupado por un denso exudadode polimorfonucleares neutrófilos. Congestión y necrosis deltabique interalveolar, alveolitis edematosa con exudadomononuclear abundante. (Tinción HE; 260X). Cortesía delProf. Mulder. Mismo caso de la figura 21.

Figura 26. Reacción de doslectinas (lec) con tejidos res-piratorios de humanos, segúnel tipo del sialorreceptor(sire). Color verde = lec-SAMBISCUS NIGRA = sire-gal-alfa2,6; Color rojo = lec MAACKIA

AMURENSIS = sire-alfa 2,3-gal/Contratinción de fondo =4,6-diamidino-2-fenilindol.A: mucosa nasal. B: senoparanasal. C: bronquio. D:bronquiolo. E: alvéolo.Abreviaturas: Ter = bronquioterminal (distante del alvéo-lo). Res = bronquiolo respi-ratorio (adyacente al alvéo-lo). Alv = alvéolo.

A B C

D E

Res

Alv

Ter



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polimerasa PB- 2 codifica la secuencia de los ami-noácidos y, cuando lleva la lisina en posición 627,el virus aviar H5N1 aumenta considerablementela capacidad de multiplicarse sobre los epiteliosrespiratorios del ratón inoculado. Cada uno delos ocho segmentos con polaridad negativa setranscriben en ARNm por efecto del macrocom-plejo formado por NP más PB-2, PB-1, PA. Lanucleoproteína purificada ha sido purificada y exa-minada con difracción cristalográfica molecularpara conocer su funcionamiento; sin embargo, serequiere todavía profundizar la investigación bio-química y averiguar de qué modo la estructura-función del macrocomplejo afecta la patogenici-dad y la transmisibilidad del virus.1,73

Los ratones y macacos infectados por la muyvirulenta cepa quimérica A (H1N1)-1918 mos-traron un incremento significativo de los ARNmcodificadores de los siguientes: factor de necro-sis tumoral alfa (FNT-α), el RANTES expresadoy secretado por los linfocitos T, dos proteínasproinflamatorias del macrófago (PIM alfa y PIMbeta), la proteína quimiotáctica del monocito(PQM). Esta «tormenta de citoquinas» es pro-vocada también por el virus aviar A H5N1 que,adicionalmente, fue capaz de estimular los ma-crófagos humanos in vitro, liberándose la proteí-na-10 inducible por interferón (P-10 IF) e inter-leucina 6 (IL-6); por el contrario, la cepa novirulenta y estacional H1N1 no indujo «la tor-menta» ni mató a los ratoncillos infectados. Estainformación podría ser aprovechada por aque-llos interesados en producir fármacos anticito-cinas con espectro amplio.74-77

Los interferones 1 alfa y beta tienen efectoantiviral e inmunorregulatorio muy potente; porello, son parte muy importante de la inmunidadinnata. Mxl es un gen del hospedador inducidopor la presencia del interferón (IFN), aunque losratoncillos consanguíneos (inbred) del laborato-rio carecen de Mxl. En dos estudios recientes,esos ratones pudieron ser protegidos de las in-fecciones causadas por el virus letal H5N1 y por

la cepa supervirulenta H1N1-1918, a través deun mecanismo que reduce la actividad de la po-limerasa y se refuerza con la aplicación de losinterferones alfa y beta. Al profundizar esos tra-bajos, podría encontrarse otra rica veta terapéu-tica.1,78.

Recientemente, se describió la proteína viralproapoptótica PBI-F2 no necesaria para la re-plicación viral. Este producto lleva una secuen-cia carbono terminal con una hélice amfipáticade carga positiva que se liga sobre las membra-nas mitocondriales interna y externa, provocán-doles poros que comprometen la función delos transportadores ANT-3 y VDAC-1; aún más,el PBI-F2 sintético induce la citotoxicidad enconcentraciones de 50 nM o menos. La exis-tencia de esta potentísima virolesina en la cepaH1N1-1918 es responsable de incrementarsustancialmente la respuesta inflamatoria delpulmón atacado, junto con un mayor influjo demacrófagos, neutrófilos y linfocitos T activadosy también promueve de algún modo la neumo-nitis bacteriana secundaria y la pneumonecro-sis, productos de la acción patógena conjuntadel virus A con las bacterias patógenas; se ex-plicaría así la virulencia excepcional de la pan-demia de 1918 y la frecuencia elevadísima delas neumonías letales registradas y confirmadasen todos los estudios bacteriológicos realiza-dos en esos años.79

Otro componente clave de la inmunidad innatason los llamados «receptores de reconocimientoselectivo». La proteína 1 inducible por el ácidoretinoico (RIG-1), permite reconocer específica-mente el ARN viral de hebra única 5¹ fosforiladopropio del virus de la influenza, activándose la res-puesta antiviral por generación de los interfero-nes alfa y beta; por ello, los ratoncillos deficientesen RIG-1 son extremadamente susceptibles fren-te a la infección viral.80 Por otro lado, el virus Asintetiza la proteína N5-1 inhibidora, a su vez, delfactor específico de partición poliadenilación(CPSF-30), indispensable para procesar y forjar



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el ARNm formador del interferón beta. En el la-boratorio, ha sido factible obtener mutantes vi-rales incapaces de producir N5-1 y, se conocenalgunos fármacos nuevos que favorecen la sínte-sis del CPSF-30.81 La 2¹-5¹-oligo-sintetasa y la pro-teincinasa R son facilitadoras en la generación delinterferón.1 Es indiscutible la necesidad de am-pliar y profundizar estos estudios, con la mira deconocer mejor otros factores protectores delhospedador y precisar la estructura y funcionesde las viroagresinas neumopatógenas sin descui-dar el campo fértil de la acción patógena conjuntavirus-bacteria, en función de las variables edad,sexo, estado nutricional, y de las muchas deficien-cias posibles en la inmunidad innata adquirida.82,83

Epidemiología de la influenza

Tradicionalmente se acostumbra medir la morta-lidad asociada con la influenza como indicadorválido; sin embargo, la mortalidad refleja sólo par-cialmente la gravedad de los brotes registrados,puesto que muchos enfermos, aun los graves, serecuperan.82,83 Por otro lado, los tipos y subtiposvirales no son igualmente virulentos; por ejem-plo, en algunos brotes examinados cuidadosa-mente se descubrió la cocirculación simultáneadel virus A (H1N1) junto al virus B asociadoscon incremento de las hospitalizaciones y de lasconsultas médicas, pero con aumento pequeñode la mortalidad. Los epidemiólogos expertosapuntan también que la hospitalización incremen-ta sustancialmente la carga total del sector salud,los costos de la atención médica y el ausentismolaboral.84-86

Debe considerarse que el virus de la influenzaen los países nórdicos circula principalmente deoctubre a mediados de mayo (estacional), peroen los países tropicales pudiera circular durantetodo el año.87 En las naciones pobres los labora-torios de diagnóstico virológico certificados sonpocos, y más difícil es aún reconocer, aislar y tipi-ficar las cepas obtenidas de muestras bien toma-

das. Se acostumbra decir que un tipo determina-do está circulando, cuando más de 20% de lasmuestras procesadas han resultado confirmato-rias positivas.88 Es útil medir el número de enfer-mos que se dan de alta en los hospitales mensual-mente, examinando dos categorías diagnósticas:alta por neumonía o influenza (CIE–9– código 480-487) y hospitalización por problemas respirato-rios y circulatorios (CIE–9– códigos 390-519)indicador conjunto neumonía e influenza (NI).88

Es fundamental usar el método estadístico másapropiado con mediciones mensuales, y el mode-lo de regresión de Poison en ocho grupos etariosprincipales: Menores de 5 años, 6 a 49, 50 a 64,65 a 69, 70 a 74, 75 a 79, 80 a 84 y mayores de85 años. Los interesados deberán consultar lasrecomendaciones de los expertos.89-91

La mortalidad es un indicador valedero, sinperder de vista que la cuantificación se complicaporque en los certificados de defunción no se ano-ta la influenza como causa principal o contribu-yente, simplemente porque no hubo ninguna con-firmación del laboratorio; por tanto, en los cálculosde mortalidad se grafica el exceso asociado a lainfluenza (número de las defunciones por arribade la banda de muertes esperadas) (figura 33).De modo práctico, se analiza tanto el exceso demuertes por neumonía e influenza (NI) como elexceso de muertes por todas las causas; este últi-mo es más sensible, en la mayoría de los brotesinvestigados el exceso de la mortalidad se descu-bre manteniendo la vigilancia epidemiológica acti-va y continuada, el indicador NI aunque útil paratemporalizar el brote, subestima el impacto totalpor un factor de 3.8.86 Los epidemiólogos hanrastreado en retrospectiva el impacto mortíferode la influenza milenaria, analizando las estadísti-cas disponibles de mejor calidad, habiéndose en-contrado que la curva de mortalidad según eda-des sirve mucho para evaluar el impactopoblacional del virus circulante.92 El patrón másfrecuente es la curva en u, con daño moderadoen los menores de un año, para luego aplanarse



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www.medigraphic.comFigura 28. Células del epitelio columnar ciliado nasal obteni-das de un enfermo con influenza A (H1N1) «porcina». El colorverde amarillento indica la presencia del virus en el citoplas-ma y núcleo de la célula atacada. (Inmunofluorescencia direc-ta; 220X).

Figura 29. El epitelio nasal invadido por el virus porcino A(H1N1) está valonado, con cariólisis y destrucción del apara-to mitocondrial y retículo endoplásmico. Compárese con lafigura 28.

Figura 27. A y B: Infección de tejidos respiratorios por los virus A humanos. C y D: Infección de tejidosrespiratorios humanos por virus aviares. Los virus humanos infectan extensamente el epitelio de los bronquiolosy las celdillas alveolares tipo II. Los virus aviares no infectan los bronquiolos (tinción negativa), pero sí sonatacadas las células alveolares. Las células invadidas por el virus toman color café rojizo.



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Figura 30. Inoculación intranasal experimental en el hurónpor el virus porcino A (H1N1)-2009. Después de una hora, elvirus (color amarillo) se une sobre los sialorreceptoresgalactosa-alfa-2,6, presentes sobre el epitelio nasociliar ybronquiolar ciliado del aparato respiratorio alto.(Inmunofluorescencia directa en cortes por congelación;1,200X).

Figura 31. A las 18 horas postinoculación, el virus porcino A(H1N1)-2009 ha migrado al interior de los núcleos en elepitelio bronquiolar ciliado (color verde brillante) con des-prendimiento por apoptosis. (Inmunofluorescencia directa;800X). Compárese con la figura 30.

Figura 32. Infección experimental delhurón por virus porcino A (H1N1)-2009. A las 24 horas el virus llegó a losalvéolos, atacando el citoplasma (coloramarillo) de los neumocitos tipo II.Corte por congelación. (Inmuno-fluorescencia directa; 1,200X). Com-párese con la figura 24 B y D.

Figura 33. Mortalidad semanal por neumonías registrada en 122 ciudades de losEstados Unidos (diciembre 1993 a marzo de 1998). Los Centers for Disease Controland Prevention (CDC) acostumbran monitorear la mortalidad por neumonías e in-fluenza (indicador NI) en 122 «Ciudades centinelas», para establecer un canal epidé-mico. Los brotes invernales se ven como picos que sobresalen por fuera de lo espe-rado. Cortesía del Dr. A. Monto.

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rcenta

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Canalepidémico

1993Semanas y años

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1994 1995 1996 1997

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hasta los 45 años, edad donde vuelve a elevarsehaciéndose mayor y más pronunciada entre losmás viejos86 (figura 34). El brote de influenza es-pañola de 1918 es una excepción, la mortalidadfue mayor en el grupo joven de 13 a 45 años,aunque se mantuvo el ataque contra los más vie-jos; esa pandemia se caracterizó por muertes rá-pidas con disnea y cianosis facial digital, salida delíquido sanguinolento por boca y nariz, seguidapor infecciones bacterianas secundarias letales; tansólo en los Estados Unidos hubo 500,000 defun-ciones en exceso y la esperanza de vida se redujo13 años.82 Con métodos de medición retrospec-tiva más finos y precisos, el Dr. Fukuda concluyóque durante la pandemia de 1968–1969 los me-nores de 65 años representaron la mitad de lasmuertes registradas;92 pero en las décadas sub-secuentes, la influenza continuó las visitas anuales(periodo interpandémico), causando un prome-dio de 20,000 muertes por año. En el pico pan-démico, las muertes de gente joven se elevaron20 veces (2 por 1,000 habitantes) como se ob-serva gráficamente en el modelo Simonsen–Clar-ke–Fukuda93 (figura 35 y cuadro IV). En una ciu-

dad determinada la epidemia de influenza comienzabruscamente, alcanza el pico máximo en dos atres semanas y tiene una duración promedio decinco a 10 semanas.93 En ese lapso, aumentan lasconsultas por enfermedad respiratoria aguda fe-bril,94 con una tasa de ataque de 10 a 20%; peroen escolares susceptibles y ancianos residentesen asilos la tasa puede ser de 40 a 50% o ma-yor.94-96 Vale la pena destacar el papel transmisorde los escolares (33 de 100 en el estudio de Hous-ton),93 ya que las familias con niños en la escuelason atacadas dos veces más que aquellos sin es-colares. Los escolares con cultivo positivo aca-rrearon el contagio dentro del hogar afectando alos preescolares y adultos; por eso, el ausentis-mo escolar es seguido por ausentismo laboral,mientras las hospitalizaciones por neumonía–in-fluenza de los viejos ocurren casi al final del bro-te.82 Los menores del año con influenza se hospi-talizan con tasa de 30 por 1,000, incrementan eluso de antibióticos y otros fármacos costosos.97,98

El tamaño del brote refleja la variación antigénicay la capacidad de replicación del virus, la inmuni-dad previa del grupo atacado y que sufren más

Cuadro IV. Mortalidad asociada con la influenza pandémica e interpandémicos 1918-2009, Estados Unidos.

Años de estudio

1918-19191928-19291934-19361947-19481951-19531957-19581968-19691972-19731975-19761977-19781999-19992003-20042009

Virus circulante (mecanismo genético)

H1 N1 (Virus aviar modificado) PandemiaH1 N1 (Mutante-drift)H1 N1 (Mutante-drift)H1 N1 A1 (Recombinación intrasubtípica)H1 N1 (Recombinación intratípica)H2 N2 (Cambio antigénico), pandemiaH3 N2 (Cambio antigénico), pandemiaH3 N2 A Port-Chalmer’s (mutante)H3 N2 (Mutante) y H1 N1 (brote porcino)H3 N2 (Mutante) y H1 N1 (Reaparición viral)H3 N2 A Sydney (recombinación intratípica)H3 N2 A Fujian (recombinación intratípica), y H1 N1 (mutante)H3 N2 y H1 N1 (mutante) y H1 N1 de origen porcino-aviar-humano (triple recombinante)Pandemia

Exceso de muertes por todas lascausas x 100,000 personas por año

598.096.752.08.9

34.140.616.911.812.421.049.517.1

?



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quienes nunca se vacunan, además del efecto ne-gativo causado por la pobreza con malnutrición,la diabetes descontrolada, el asma bronquial, elSIDA y el embarazo (comorbilidades).98-100

La pandemia de influenzaespañola

El origen geográfico de la pandemia de 1918-19es desconocida.101 El brote primero se reportóen marzo de 1918 en el Lejano Oriente, Europa ylos Estados Unidos; durante el verano azotó lastropas en Europa por ambos lados del frente bé-lico. En el otoño del 18 y primeros meses fríosde 1919 estalló por todos los continentes la se-gunda onda más virulenta. Tan sólo en los EstadosUnidos hubo un exceso de 550,000 defuncionespor influenza, en total 675,000 muertos, pero anivel mundial, se le atribuyeron entre 20 y 40millones de fallecidos.82 En Filadelfia, EstadosUnidos, se registraron 16,000 defunciones y

Figura 34. Mortalidad por influenza, cuatro curvas epidémi-cas de periodos distintos, según edades. La mortalidad esmayor en los menores de cinco años y se incrementa a partirde los 45 años. La curva de 1918 tuvo un predominio francoen personas de 13 a 45 años de edad. Cortesía del Dr. A.Monto.

Muert

es

po

r1

00

,00

0hab

.

2000

1800

1600

1400

1200

1000

800

600

400

200

0

Edad en años

3 20

1892 Massachusetts

7

1918 Estados Unidos

1936 Estados Unidos 1957 Estados Unidos

27 35 45 55 65 75 8513

Figura 35. Mortalidad por influenza registrada en tres pandemias del siglo XX. La aparición del virus recombinante nuevo seacompañó de un incremento en la letalidad, en el periodo interpandémico de duración variable; se registraron brotes anuales conletalidad relativamente menor. Cortesía de los Drs. I. Simonsen y MJ Clarke.

%M

uert

es

en

exce

so<

65

año

s

100

90

80

70

60

50

40

30

20

10

0

A (H1N1) pandemia

1918-19

A (H2N2) pandemia

A (H3N2) pandemia

Simonsen - Fukuda

Temporadas de influenza en USA 1918-1995

1928-29 1936-37 1957-58 1968-69 1977-78 1994-95

A (H1N1) A (H2N2) A (H3N2)



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11,000 de ellas ocurrieron en octubre; entre100,000 militares hubo 43,000 bajas por la in-fluenza maligna española (figura 36) y el grupo deedad más atacado fue el de 15 a 45 años.101-103

Es importante recapitular: 97% de los enfer-mos tuvieron fiebre de 38 oC o más por tres díasy se mejoraron, 2 a 3% restante tuvieron pulmo-nía con infección bacteriana secundaria.82 Un gru-po más pequeño de las víctimas jóvenes, fueronatacados violentamente a las 24–42 horas del ini-cio, y en la necropsia se demostró la neumonitisedematohemorrágica masiva. Los estudios seroe-pidemiológicos retrospectivos practicadosen los sobrevivientes y los nacidos después de1920 proporcionaron evidencias de que el agen-te causal fue A (H1N1).101-104 La Dra. A. Reid pudorecuperar el ARN viral a partir de los cortes his-tológicos incluidos en parafina, obtenidos de dossoldados fallecidos en 1918 y del cuerpo exhu-mado de una mujer esquimal prácticamente con-gelada ese mismo año. El primer «caso» era va-rón, 21 años de edad, originario de Carolina delSur, fue admitido al Hospital el 20 de septiembrede 1918, con diagnóstico de influenza y pulmo-nía, tuvo curso clínico progresivo con cianosis ydisnea; falleció al sexto día. La necropsia demos-tró neumonía lobar bacteriana del pulmón izquier-do, bronquiolitis aguda focal y alveolitis del pul-món derecho, datos compatibles con la neumoníaprimaria por influenza.

El segundo «caso», otro varón de 30 años deedad, de Nueva York, hospitalizado con diagnós-tico de influenza el 28 de septiembre de 1918; elcurso clínico fue fulminante, murió con insuficien-cia respiratoria aguda a los tres días. La autopsiamostró edema pulmonar bilateral masivo y bron-coneumonía focal aguda. De los cortes histológi-cos fijados en formol e incluidos en parafina selogró extraer los fragmentos de 120–200 nucleó-tidos, copiados por transcripción reversa-reac-ción de polimerasa en cadena (TR-PCR). El ter-cer «caso» correspondió a una mujer de la etniaInuit de edad desconocida; el cuerpo fue enterra-

do dentro del hielo (permafrost). No hubo re-gistros de la enfermedad, pero por la investiga-ción histórica se averiguó que la villa donde vivíafue diezmada en noviembre de 1918, muriendo72 personas (85% de los habitantes) en tan sólocinco días. El examen histológico de la biopsiapulmonar cortada por congelación, demostróla hemorragia y edema pulmonar masivos, deeste material se logró extraer los genes del ARNviral.105-107

El análisis secuencial de los nucleótidos en losfragmentos amplificados del primer caso indica-ron que los cuatro genes encontrados estabanrelacionados más cercanamente con los virus dela influenza de los mamíferos más que con los delas aves. Se pudo así reconstruir el gene HA ysecuenciarlo en los tres casos, usando los 22 frag-mentos que luego se llamaron A/Carolina del Sur/1/18, A/New York/1/18 y A/Breving Mission/1/18, respectivamente.104-107

El análisis filogenético comparativo de los ge-nes HA encontrados, permitió diagnosticar tresclases distintas: humano, aviar y porcino, comofuentes generadoras del virus. La HA 1918 es fi-logenéticamente distante de los virus aviares ac-tuales; sin embargo, guarda la similitud aviar porel número de sitios (epítopos) en que se une conlos anticuerpos, los sitios de la glicosilación y ellugar en que se enlaza con el receptor celular; todoparecería señalar que el ancestro del virus H1N11918 entró en la población humana alrededor de1915, aunque probablemente estaba circulandodesde 1900.104 Los estudios genéticos permitie-ron establecer que el virus de la pandemia «Asiá-tica» A H2N2 de 1957, obtuvo la hemaglutinina(HA), la neuraminidasa (NA) y la polimerasa (PB-1) de una cepa aviar y se generó por la recombi-nación entre A (H1N1) circulante y el virus A aviarnuevo. Del mismo modo, el tipo pandémicoH3N2–Hong Kong–1968 fue producto de unasegunda recombinación: los genes HA y PB–1 sonde procedencia aviar neta, el resto provenía deun circulante A H2N2.82



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Sin duda, podría elucubrarse que la secuencia delfragmento H, provenía de las aves con pocas modi-ficaciones, y en un lapso de 30 años, las secuenciasaviares se modificaron por la deriva continua. Así, eldominio H–1918 más antiguo difiere en 26 aminoá-cidos; en 1957 la diferencia se acorta a sólo 15 ami-noácidos; en 1968 a nueve y en 1987 sólo a dos;esto es, el virus aviar del 18 sufrió la deriva antes deatacar a los humanos, o bien, se adaptó progresiva-mente en los mamíferos (cerdos).104

La secuencia genética de la NA–1918 conllevaun marco de lectura con 1,407 bases y siete si-tios de glicosilación característico sólo de los vi-rus aviares, es decir, tiene 14 sitios concordantescon el grupo aviar, pero además carga otra clasede sitio de mamífero, muy semejante al virus por-cino clásico H1N1.108

La influenza en CopenhagenDinamarca-1918

En 1918, la capital danesa tenía 534,000 habitan-tes y 350 médicos, quienes notificaron semanal-

mente los principales motivos de consulta, hos-pitalización y las defunciones del periodo 1910-1920; es decir, había un sistema de vigilancia ro-busto y confiable. En ese año se registraron tresondas epidémicas sucesivas atribuibles a la influenzapandémica: la primera en el verano (junio-julio), lasegunda otoñal de magnitud mayor (septiembre-noviembre), la tercera invernal fue la más aplana-da, pero con duración mayor (diciembre 1918-abril 1919) (cuadro V).

En verano la morbilidad subió 300 veces encomparación al nivel medio calculado del periodosemejante de 1910-1917, habiéndose enferma-do 5% de los habitantes; en otoño enfermó 10%más y en invierno sólo 7%, en total 24%, es de-cir, fue atacada casi la cuarta parte de la pobla-ción. En verano se hospitalizaron 0.8% (figura 37).

La mortalidad en exceso por todas las causasfue: 90 defunciones en verano (tasa 1.7/10,000)y 1,450 en otoño (tasa 27/10,000). La letalidadpor ciento veraniega 0.35 contra 2.3 de la ondaotoñal. Las muertes por edades golpearon prin-cipalmente a los de 15 a 44 años: 3.1% en vera-

Cuadro V. Morbilidad y mortalidad por influenza en tres ondas. Copenhage 1918-1919.

Indicador epidemiológico

Exceso enfermedades por In %población que sí se enfermóExceso de hospitalizaciones In

Exceso de defunciones respiratoriasExceso de defunciones, Tc.

Letalidad por ciento< 15 años

15-4445-64

> 65 añosCasos de influenza diagnosticadosTasa por 10,000 personas

Defunciones atribuidas a la influenzaTasa por 10,000 personas

In- = Influenza; Tc = todas las causas con el modelo de regresión Serfling. *30 jun-7 sep. **8 sep-30-nov.

Verano, 12 semanas23 jun-septiembre

480

40 (0.4%)

1.41.70.350.23.10.30.0

25,360*471851.5

Otoño, 12 semanas15 sep- 1 diciembre

1170

80 (0.8%)

27.027.02.3

12.246.77.70.5

61,285**1,0901,23923.1

Invierno, 24 semanas8 dic-27 abril

710

76012.012.61.7

17.314.97.30.0____

Suma total

2,370

24180

41.141.21.7

29.764.715.50.5____



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no, 46.7% en otoño y 14.9% en invierno, las tresondas de influenza mataron sólo a 0.41% de lapoblación urbana.

La transmisibilidad R se midió por el númerode casos secundarios producidos por las perso-nas infectadas al comienzo de un brote (fase as-cendente). Durante el verano, cuando la pobla-ción era totalmente susceptible, R varió entre 2.2y 5.4, en verano bajó, 1.2 a 1.4. En síntesis: laonda veraniega permitió la propagación rápida delvirus, pero la magnitud del daño mayor ocurrió

durante el otoño. Dado que el invierno nórdicoes muy drástico se esperaba un daño más grande;sin embargo, la morbilidad se abatió y las muer-tes fueron pocas. Esta investigación demuestra lautilidad enorme del método epidemiológico de-tallado y semanal, siempre y cuando la informa-ción recolectada sea oportuna, de calidad buenay confiable (Jour Infect Dis 2008; 197: 270-278).

El resucitamiento moleculardel virus A-1918

El Dr. Kobasa usó la poderosa técnica de la «ge-nética en reversa» para sintetizar en el laborato-rio los genes de la HASP-1918 y NASP-1918 so-bre la base de las secuencias genéticas«desenterradas» por los Drs. Reid y Taubenber-ger. El investigador japonés «fabricó» virus de lainfluenza quiméricos (artificiales), inyectándolesuno de esos dos genes reconstruidos. El virus queexpresaba la HASP tuvo la capacidad de replicarsesobre una monocapa de células cultivadas in vitro,

Figura 37. La pandemia 1918-1919 investigada enCopenhague, Dinamarca, cursó con tres ondas sucesivas. Laprimera veraniega fue rápida y moderada, con pocas defun-ciones. La segunda otoñal, más violenta y mortífera, atacóprincipalmente a la gente joven. La onda invernal fue la másprolongada y benigna; se acompañó de pocas defunciones. Esprobable que las dos primeras redujeran sustancialmente lapoblación susceptible.

Figura 38. El ratón de la izquierda fue inoculado con el virusestacional A (H1N1). Los ratoncillos del centro y derechainfectados con la cepa quimérica hipervirulenta portadora dela hemaglutinina sp (1918), mostraron lesiones pulmonaresedematohemorrágicas con «tormenta de citocinas» agregada.La hemaglutinina (HA) fue el principal factor de virulenciaencontrado. Cortesía del Dr. R. Belche.

Figura 36. En la epidemia de Filadelfia 1918-Octubre, loshospitales fueron insuficientes para atender a los atacadospor la influenza española. Fue necesario atender a los enfer-mos en los gimnasios improvisados como hospitales.



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formando placas visibles, aun en ausencia de trip-sina. Normalmente se requiere de una proteasa(tripsina) para iniciar la activación de la HA y lainfección de las células cultivadas; pero el virus A-1918 pudo activarla con la sola cooperación desu propia NA, aunque se desconoce el procesobioquímico en detalle.109,110

Los virus quiméricos fueron inoculados en ra-toncillos del laboratorio: el virus A-1918 resultóser 100 veces más letal para el ratón que cualquierotro virus de la influenza conocido, aunque la dosisletal media (DL50) fue relativamente baja 10³ dosisinfecciosas para un huevo (DIH50). La replicaciónpulmonar fue muy rápida, alcanzándose títulos altí-simos del virus > 107 DIH50 por mL y, al aplicarinóculos más altos, los ratones liberaron cantida-des masivas de citoquinas proinflamatorias en am-bos pulmones, se promovió así el reclutamientode leucocitos en los alvéolos, resultan finalmentelas lesiones edemato-hemorrágicas bilaterales ymuerte al tercer día (figura 38). Los ratones delgrupo testigo no expuesto frente a la HASP-1918,sólo tuvieron bronquiolitis de curso limitado y serecuperaron, sin daño pulmonar residual. La inves-tigación del Dr. Kobasa fue más allá: comprobó quelos sueros de las personas nacidas después de 1920no tenían anticuerpos neutralizantes contra la he-maglutinina HASP-1918; mientras los sueros deaquellos infectados en 1918-1919 podían neutrali-zar la HASP aún después de 80 años (memoria in-mune perdurable), es decir, a partir del año 1920el virus original había ya mutado (deriva) y no fuereconocido por el sistema inmune (cambio antigé-nico). Dícese con razón que la Dra. Reid resucitóel parque jurásico del virus de la influenza A-1918,y el Dr. Kobasa revivió al tiranosaurio (HASP) cau-sante de la neumonitis hemorrágica letal, usandolos virus quiméricos reconstruidos en su laborato-rio.111 El Dr. Taubenberger pudo aclarar de quémodo el virus de 1918 adaptado ya en los huma-nos pudo propagarse con mucha eficiencia, trans-mitiéndose en los aerosoles expulsados por los to-sedores infectados. Aquí el rol de la polimerasa

PB-1 es crítico, este gen se transfiere durante larecombinación junto con el de HASP (transloca-ción genética ligada). Se encontraron cuatro ami-noácidos presentes en PA, uno en PB-1 y cincoen PB-2 existentes sólo en el virus-1918, pero noen los virus aviares; esos aminoácidos están situa-dos en la porción nuclear señalizadora de la poli-merasa, como sabemos es la responsable de con-ducir la velocidad de replicación viral en los tejidosinfectados. Es necesario y urgente conocer a fon-do la organización y funcionamiento macromole-cular de PB-1 y sus mutantes; se prevé que, encorto plazo, se forjarán mutantes artificiales deHASP para definir cuáles microlocus (o epítopos)fueron los responsables de la tan impresionantevirulencia del virus A-1918. Paradójicamente, losmuchos adultos jóvenes y sanos que fallecieronen el brote de 1918-1919 montaron una respuestainmune rápida contra el antígeno HASP, pero fueexuberante, mientras la influenza interpandémicarecoge la mayor cosecha de víctimas entre losmás viejos que tienen el sistema inmune «cansa-do» o defectuoso, por la presencia de neumopa-tía crónica obstructiva (tabaquismo), diabetes des-controlada, cardiopatía crónica, SIDA o,infecciones pulmonares latentes y debilitantes(bronquitis crónica), malnutrición o cáncer, máslos efectos nocivos del ambiente contaminado ysucio (comorbilidades),112 el desempleo y la po-breza imperantes. Las pandemias históricas de1830 y 1832 fueron también muy mortíferas;pero la población mundial era más pequeña y lamovilidad poblacional de un continente a otro es-taba limitada por la lentitud del transporte maríti-mo y terrestre; muchos poblados rurales, selvá-ticos o insulares permanecieron casi aislados. Hoyen día la población del mundo es poco más de 6.5mil millones, tres veces más que en 1918, el trans-porte aéreo creciente y la apertura mucho ma-yor del comercio mundial han borrado las fron-teras; por tanto, una nueva pandemia incluso«moderada» podría matar muchos millones depersonas en un plazo más corto.111-114



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En las pandemias de 1918-1919 y 1957-1958,se observó que los casos de neumonía fatales porinfluenza se complicaban con infecciones bacte-rianas.116,120

Pandenia de 1957-1958,asiática, virus A H2N2

Comenzó en febrero de 1957 en la provincia Kwei-Chow en el sur de China; en marzo se extendiópor Hunan y en abril alcanzó Singapur y Hong Kong.El agente causal fue aislado en Japón en mayo y paranoviembre había invadido casi todo el mundo. Losprimeros aislamientos virales en Inglaterra y losEstados Unidos fueron en junio-julio de 1957; elpico epidémico se alcanzó en octubre, con letali-dad excesiva. La tasa de ataque más alta > 50%ocurrió en niños y adolescentes de 15 a 19 años. Elnúmero de muertes atribuibles a la influenza se es-timó en 69,800 en Estados Unidos.115

Pandemia de 1968, Hong Kong,virus A H3N2

El nuevo virus fue aislado en Hong Kong en julio de1968. El brote se diseminó con aumento de la mor-talidad en los Estados Unidos en el invierno de 1968-1969, en el Reino Unido la epidemia se presentóhasta el invierno de 1969-1970. La tasa de ataqueetario máxima fue de 40% en los niños de 10 a 14años, el exceso de muertes en los Estados Unidosse estimó en 33,800. Esta pandemia fue la menosmortífera porque la población más vieja poseía anti-cuerpos neutralizantes contra N2.116-118

El riesgo de morirpor neumonías-IRAS en México

En el año 2002, la Dirección General de Epide-miología calculó el riesgo probable de morir porneumonías, influenza y otras infecciones respira-torias agudas (IRAS), por entidades y municipiosde la República Mexicana. Los municipios exami-

nados se clasificaron en cuatro categorías de ries-go: muy alto cuatro veces la tasa media nacional(TMN); alto tres veces la TMN; mediano doblede la TMN; bajo riesgo por debajo de la TMN. Latendencia de la mortalidad por IRAS-neumonía-influenza bajó de 38.8 por 100,000 en 1985 asólo 17.3 en 2000, reducción de 55.3% en esosquince años. En el periodo examinado, los gruposde edad más afectados fueron los extremos de lavida: menores de un año con tasa de 168.2 de-funciones por 100,000 y mayores de 65 años contasa media de 197.6, habiendo sido las neumo-nías responsables de 86% de todas las defuncio-nes; 55.5% de las muertes registradas ocurrie-ron en el hogar. De todos los municipios, 57.7%se consideraron con riesgo bajo, pero Puebla, elEstado de México, Jalisco, Veracruz y Chiapastuvieron más de la mitad de los municipios conriesgo muy alto, alto y medio. De manera global,las entidades con tasas de mortalidad por IRASmás altas fueron: Yucatán 25.8, Estado de México25.4, Puebla 23.6, Guanajuato 21.5 y Querétaro20.6. Esta información debe ser aprovechada paradistribuir racionalmente las vacunas, los medica-mentos y otros recursos y prevenir las muertespor influenza epidémica.119

La pandemia en México, 2009,virus A (H1N1) S-OIV

El 28 y 30 de marzo, en San Diego, California,hubo dos casos clínicos de influenza A (H1N1).Se tomaron muestras y se encontró un virus «ge-néticamente-atípico». Los aislamientos fueron en-viados a los Centers for Disease Control and Pre-vention (CDC) y se comenzó a procesarlas.120-122

Del 9 de marzo al 10 de abril de 2009 se re-gistró un brote de infección respiratoria aguda enel poblado «La Gloria», comunidad alta y fría con3,000 habitantes, situada 8.6 km de las «GranjasCarrol, criadero porcícola intensivo de 15,000cerdos, ubicado en Perote, Veracruz. El primercaso clínico ocurrió en un niño de cinco años de



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edad, quien se recuperó totalmente. Hubo tam-bién otros 25 casos notificados. El 12 de abril elDr. M. Ryan, de Alemania y Respuesta Global-OMS, solicitaron información del brote en Vera-cruz. El día 4 de abril, en el estado de Oaxaca, seenferma una señora e ingresa al hospital el 12 deabril con diagnóstico de pulmonía grave y falleceal día siguiente. Clínicamente se sospechó la posi-ble existencia de un coronavirus neumotropo yvirulento; (SARS).

El 17 de abril de 2009, llegó de visita a Méxi-co el Presidente Barak Obama. El CDC informóa México que los dos casos diagnosticados enCalifornia fueron causados por un virus porcino(swine) H1N1 nuevo. El Instituto Nacional deEnfermedades Respiratorias (INER) de la Secre-taría de Salud (SS) informó también que, en elárea de urgencias, estaban ingresando casos deneumonías graves, registrados en adultos jóve-nes. Se tomaron muestras de los enfermos y sedemostró la coexistencia de los virus A (H1N1) yH3N2. El Laboratorio de Referencia del INDREno identificó los virus nuevos por carecer de losprotocolos para el estudio cabal de patógenosemergentes; se pensó eran «cepas estacionales»,ya conocidas. El 22 de abril la Secretaría de Sa-lud envió al Laboratorio de Winnipeg, Canadá,51 muestras clínicas, incluidos el caso de PeroteVeracruz y los tejidos de la muerta en Oaxaca.El 23 de abril se demostró que 17 de esos casosfueron causados también por un virus de influenza«porcino», semejante al identificado previamen-te en California. La Secretaría de Salud (SS), através del Sistema Nacional de Vigilancia Epide-miológica (SINAVE), había lanzado una alerta epi-demiológica, solicitando información de aquellosenfermos hospitalizados por neumonía grave.Habiendo realizado un recorrido por 23 hospi-tales públicos y privados de la Ciudad de Méxi-co, se contabilizaron 120 casos ingresados porcuadros neumónicos graves y se recogió la in-formación de cinco personas fallecidas por esacausa: dos del Hospital de Iztapalapa de la SS,

otros dos del INER y uno más del Hospital Pri-vado Ángeles Pedregal.

El inicio de la epidemia en México fue acciden-tado y difícil: un brote pequeño y autolimitadoocurrido en un poblado rural veracruzano cerca-no a un criadero porcícola insalubre, regido poruna empresa contaminadora con reputación te-rrible. En los años 1997, 2000 y 2006 estuvoenlistada por la Revista Multinacional-Monitor paradesignar a las peores empresas del año. Los habi-tantes del poblado La Gloria señalaron: «10% delos pobladores tenían familiares trabajando en lacapital del país, quienes visitaron la comunidad enSemana Santa entre el 3 y el 19 abril; ellos allátrabajan en hoteles y restaurantes y, que casuali-dad, después que regresaron empiezan a enfer-marse allá y sale el gobierno a decir que hay epi-demias y, añadieron, un camión de pasajeros llegacada semana directo del Distrito Federal». Estanota del periódico Reforma (30 de abril de 2009.p. 5, 6) es de interés epidemiológico, porquecoincide con el tiempo del brote registrado enesa población, la más alejada del Municipio de Pe-rote. Hubo luego otro caso, aparentemente inco-nexo acaecido en Oaxaca y la epidemia crecienteen la Ciudad de México. La confusión fue empeo-rada por la falla aparente del INDRE que trabajabaprácticamente sin recursos y técnicamente desac-tualizado. La vigilancia epidemiológica es actividadprincipal del Sector Salud, pero sufrió un recortepresupuestal drástico (3.5%), se puede trabajarpero no hacer milagros. En México deben mejo-rarse los laboratorios de Salud Pública, empezan-do por el Laboratorio Nacional de Referencia.

La Dirección del INDRE ha hecho notar la faltade infraestructura y equipos necesarios para pro-cesar las numerosas muestras. Hasta el 22 demayo de 2009 se había procesado 4,174 (A.M.Nacional sábado 23/mayo/2009). Felizmente, des-de 1980 México ha venido fortaleciendo el Siste-ma de Inteligencia Epidemiológica, cientos demédicos han recibido adiestramiento epidemio-lógico avanzado, un ejército de especialistas en



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salud pública recogen y procesan la informacióndiariamente y, ciertamente, el gobierno nuncaocultó la información y trabajó vigorosamente paraintentar reducir el avance del brote: limitado lasreuniones públicas, cerrando las escuelas, instru-yendo y educando a la población, se ha buscadotambién cooperación internacional y se tiene pla-neado corregir las deficiencias encontradas (FrenkJ. a.m. 2/Mayo/2009).

El 30 de abril de 2009, el Laboratorio del IN-DRE, alertado, diagnosticó 99 casos de influenzaA «porcina»: 83 en México Distrito Federal, 13en el Estado de México, uno en Colima, uno enOaxaca y uno en Jalisco. El centro del país cursa-ba una epidemia creciente, habiéndose reconoci-do ocho defunciones atribuibles al neovirus Aswine H1N1. La Secretaría de Salud decretó sus-pender las labores no esenciales de la Administra-ción Pública y del Sector Privado del 1 al 5 demayo. La Organización Mundial de la Salud (OMS)elevó la fase alerta de 4 a 5, consecuencia de ha-berse comprobado la transmisión humano-huma-no por el neovirus reconocido en México y losEstados Unidos. El periódico Reforma, por me-dio de una encuesta telefónica, demostró que lamitad de la población encuestada tenía miedo deser contagiada, y 49% se mostraron acorde conla decisión de cerrar los restaurantes en el Distri-to Federal (DF).

Las repercusiones inmediatas de la epidemiafueron disminución de 35% en el transporte te-rrestre nacional y mayor a 50% en el DF. Las lí-neas Estrella Blanca, Ómnibus de México y Pri-mera-Plus reportaron, en promedio, de siete a10 cancelaciones de corridas por día. La Direc-ción General de Aeronáutica Civil estimó una re-ducción de 15 mil reservaciones diarias, y deja-ron de recibirse 5 mil 500 viajeros internacionalespor día. Los puertos de Cancún, Mazatlán, Puer-to Vallarta y Ensenada dejaron de recibir los cru-ceros cargados con turistas y las reservacionesse redujeron 15% en los hoteles de la RivieraMaya. A nivel internacional, Cuba y Argentina, sin

ninguna coincidencia de las recomendaciones he-chas por la OMS, suspendieron todos los vuelosprocedentes de México; Ecuador restringió porun mes los vuelos desde y hacia México; Perúadoptó la suspensión de vuelos directos a comien-zos de mayo (a.m. 10/mayo/2009).

El 10 de mayo, en Hong Kong, se detectó unpasajero mexicano de 25 años quien había viajadopor Volaris vía Guadalajara-Tijuana-Shangai (Aero-méxico), con diagnóstico virológico confirmadopor el gobierno chino por lo que deciden buscara los 170 pasajeros del mismo avión. Fueron sa-cados del hotel y 71 mexicanos permanecieronen cuarentena forzada, aislados durante siete días;aquél fue el primer caso confirmado en Asia. Ale-mania y Austria confirmaron también cuatro ca-sos de gripe porcina, en España sumaron 10.Nueva Zelanda reportó 10 casos, acaecidos enun grupo de escolares que habían regresado deMéxico; en Gran Bretaña se detectaron tres ca-sos nuevos. En Egipto se ordenó la matanza de300,000 cerdos, pese a no haberse comproba-do ningún caso humano. En Estados Unidos, laSra. Janet Napolitano, Secretaria de Seguridad In-terna, contestó así a los senadores que la presio-naban para cerrar la frontera: «Tomaremos lasdecisiones basándonos en la ciencia y en lo quecreemos es razonable. Cerrar la frontera no tie-ne ningún sentido, nuestro objetivo deberá sermitigar la epidemia».

La importancia del tráfico aéreo en la propaga-ción de las epidemias se mostró en una investiga-ción de los médicos canadienses. En los meses demarzo y abril de 2008, de acuerdo a la informa-ción disponible en la Asociación Internacional delTransporte Aéreo (IATA), hubo 2.35 millones depasajeros que volaron de México hacia 1,018 ciu-dades en 164 países del mundo; sin embargo,80.7% de los aeropasajeros tuvieron como des-tino los Estados Unidos o Canadá; 8.8% volarona Centroamérica, Sudamérica o el Caribe; 8.7%a Europa Occidental; 1% al Oriente Asiático y0.8% a otros sitios. Aquellos lugares que recibie-



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ron más de 1,400 pasajeros tuvieron un riesgoelevado de importar el nuevo virus A (H1N1),con sensibilidad de 92% y especificidad de 92%,a saber: Estados Unidos 1,744 655, Canadá149,137, Francia 47,501, España 42,815, Alema-nia 33,448, Cuba 29,123, Argentina 28,789, Ita-lia 24,252, Brasil 23,125, Guatemala 19,719, ReinoUnido 17,993, Colombia 16,583, (InformaciónOMS, 25/Mayo/2009). Esta información permitevalorar la importancia del tráfico aéreo-comer-cial-turístico en la diseminación rápida de los vi-rus respiratorios y otros agentes patógenos; delmismo modo, la interrupción de los vuelos impli-ca pérdidas económicas cuantiosas y graves da-ños a la industria hotelera-restaurantera y turísti-ca internacional (The Bio. Diaspora Project.Toronto, ST Michael Hospital).

El 3 de mayo de 2009, Costa Rica informó trescasos confirmados; Italia registró un caso e Israelotro; sin embargo, el grueso del brote estaba enMéxico 397 casos con 16 defunciones, EstadosUnidos 160 casos y una sola defunción, Canadá55 casos. El 4 de mayo Colombia informó el pri-mer caso sudamericano, un hombre de 42 añosde edad, quien días antes había estado en México.El 6 de mayo Guatemala confirmó la influenza por-cina en una niña de 11 años, procedente de Cuer-navaca, México. Para esa fecha, la cifra de casosconfirmados en los Estados Unidos superó los400, el estado más afectado era Nueva York con90, California 49, Texas 41, Arizona 17, Californiadel Sur 16 y Oregon 15, además de Illinois, Geor-gia y Maine. La única defunción correspondió a unniño mexicano quien falleció en Texas. La Dra.Nancy Cox, Directora de la División de Influenzaen el CDC, y el Dr. Peter Palase apuntaron que losvirus causantes de las pandemias de 1918, 1957y 1968 tenían codificado en el genoma el factorde virulencia PB1-F2 que los hacia potencialmen-te mortíferos y, no está presente en el neovirusporcino A (H1N1); por ello, la virulencia del bro-te podría ser menor, aunque no excluyeron la po-sibilidad de un rebrote invernal mayor.

La pandemia se extendió primeramente enNorteamérica, Europa Occidental, Centro y Sud-américa países con los que México mantiene in-tercambio humano y comercial extenso y conti-nuado. El 11 de mayo de 2009, la OMS reconoció4,379 contagiados en 29 países con 49 defuncio-nes: México 1,626, Estados Unidos 2,254, Cana-dá 280, España 93, Gran Bretaña 39, Francia 12,Alemania 11, Italia nueve, Nueva Zelanda siete,Brasil seis, Japón cuatro, Salvador dos, Panamátres, Holanda tres, Argentina uno, Australia uno,Austria uno.

En forma comparativa, presentó la curva epi-démica registrada en los Estados Unidos de Nor-teamérica. Allá el brote había comenzado el 28de marzo de 2009; en el lapso del 15 de abril al 5de mayo se confirmaron por aislamiento viral oPCR 642 casos humanos; se demostró la circula-ción del virus A (H1N1)-S-OI en 41 estados,aunque sólo 36 (9%) enfermos requirieron de hos-pitalización. El 15 de abril se identificó plenamen-te el neovirus S-OI en un niño de San Diego,California; el 17 de abril se confirmó el segundocaso porcino S-OI y se notificó a la OMS. El 23de abril el CDC informó a la prensa Internacionalsobre la naturaleza del virus y del brote. El 25 deabril la OMS declaró emergencia pública de inte-rés internacional. El 26 de abril la OMS elevó afase 3 el nivel de alerta, habiéndose confirmado laocurrencia de «casos esporádicos o grupos deataque pequeños» causados por el neovirus re-combinante de composición genética mixta por-cino-aviar-humano. El 26 de abril se declaró aler-ta sanitaria en los Estados Unidos y al día siguientela OMS elevó la alerta a fase 4, habiéndose com-probado «la transmisión interhumana continuada»,con brotes comunitarios múltiples de envergadu-ra mayor, primeramente ocurrido en una escuelapública de Nueva York que fue cerrada, sin afec-tar otras actividades de la ciudad. El 29 de abril laOMS declaró fase 5, habiéndose confirmado laepidemia creciente en dos países de la región nor-teamericana: México y los Estados Unidos. El CDC



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aconsejó hacer mayor acopio de información epi-demiológica con estudios detallados de labora-torio; hubo pocas hospitalizaciones manejadascon el tratamiento antiviral, y no se recomendócerrar los sitios de trabajo ni los restaurantes;fueron cerrados temporalmente sólo los locales(escuelas) afectados por el brote. El presidenteBarak Obama elaboró una frase muy sensata «Nodebemos alarmarnos, pero sí debemos estar enalerta».

Del 24 de marzo al 29 de abril de 2009 elSINAVE mexicano reportó 2,155 casos de neu-monía grave hospitalizados; en ese mismo pe-riodo, el INDRE procesó 8,817 muestras farín-geas, habiendo resultado positivas para influenzaA 3,664 (42%), con una submuestra en la quese confirmó la existencia del virus A (H1N1) S-OI porcino 2,582 (70%) por el método detranscriptasa inversa–PCR. El grupo etario de 5a 59 años acaparó 87% de las defunciones re-gistradas (cuadro VI) en comparación con sólo17% de los años epidémicos previos; el incre-mento relativo fue 11.7 contra sólo 1.2, hubodisminución a sólo 0.3% de las muertes acaeci-das en menores de cuatro años y mayores de60 años, es decir, 71% de las neumonías gravesse dieron entre los más jóvenes 5 a 59 años, si-tuación semejante a la registrada en la pandemia

Figura 39. Casos confir-mados de influenza enMéxico, 2002-2009. Antesdel 2009, en México cocir-culaban los virus A (H3N2)estacional, el virus-B y enmenor grado el virus A(H1N1) estacional, ha-biéndose generado brotesepidémicos anuales. El vi-rus «porcino» hizo su apa-rición en abril-2009, aun-que inicialmente no fuereconocida su existencia.

450

2002

313

2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009*

297

410

102

390

166

61

97

* Hasta el 11 de abril

0

225

Fuente: Centro Nacional de Vigilancia Epidemiológica y Control de Enfermedades (CENAVECE) México, D.F.

Cuadro VI. Mortalidad proporcional por neumonía gravesegún edades. Comparación estacional del periodo 2006-

2008 contra un periodo bimestral en 2009 (estudio).Estados Unidos Mexicanos.

Edadesaños

0-45-9

10-1415-1920-2425-2930-3435-3940-4445-4950-5455-5960-6465-6970-7475-79> 80

Fuente: Sistema Nacional de Vigilancia Epidemiológica, Secretaríade Salud de México.

Periodoestacional2006-2008

17111111222233579

42

Periodoestudiadomarzo 24/abril 29

5567

13119

15954301223

Razóncalculada

0.37.6

10.78.6

11.710.36.09.44.82.11.61.20.00.20.30.20.1



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de 1918-19.123 La figura 39 muestra los casos con-firmados de influenza durante el lapso compren-dido del 1 de enero de 2002 al 11 de abril de2009, con una máxima de 410 registrados en elperiodo invernal 2002–2003. Al comienzo de lapandemia de 2009, México había agotado los 18millones de vacunas compradas el año anterior.

Las repercusionessocioeconómicas del brote

El Secretario de Turismo mexicano R. Elizondodeclaró: «La industria turística es el cuarto gene-rador de divisas. Se ha reportado la cancelaciónde 64 cruceros, por ello, 134 mil turistas no ba-jarán a tierra, lo que significa pérdidas de 10 mi-llones de dólares. El Distrito Federal ha resenti-do con más fuerza la baja de visitantes, la ocupaciónturística-hotelera es apenas 14%» (periódico Re-forma 2/mayo/2009).

El 8 de mayo la inflación llegó a 6.17%. En abrilde 2008 el precio de la canasta básica de: aceite,arroz, café soluble, bistec, chiles procesados,huevo, jamón, leche, tortilla, jitomate, cebolla,pollo, frijol, refresco, pan de caja, bolillo y sopacostaba 417 pesos contra 479 en abril de 2009,causado principalmente por las compras de páni-co y la alerta por la influenza (periódico Reforma8/mayo/2009). El resultado neto fue un incrementoen los precios de los alimentos, blanqueadoresde cloro, pañuelos desechables, y disminucióndrástica del producto bruto interno a -7.0, situa-ción nunca vista en los últimos 15 años.

En 2004 llegaron al aeropuerto de Cancún, Q.R. 10.1 millones de pasajeros y en 2008 12.8millones (incremento de 26%). La Sra. Sara Lati-fe, Secretaria Estatal de Turismo, señaló: «El im-pacto de la alerta sanitaria ha sido muy fuerte, entan sólo diez días, de los 120 mil turistas extran-jeros que había en la entidad salieron 115 mil, conpérdida diaria de 10 millones de dólares. Más de12,700 habitaciones quedaron fuera de servicio,habiéndose originado 30 mil despidos. La econo-

mía de Cozumel, dependiente de los cruceros,quedó paralizada (periódico Reforma 13/mayo/2009). Durante la semana del 4 al 10 de mayo laocupación hotelera del país descendió 22.2%, fueaún más baja en San Juan de los Lagos, Jalisco, 4%,y en la ciudad capital de Guanajuato 9%. De ma-nera global, la caída en los niveles de ocupaciónhotelera nacional fue 62%, en comparación conel mismo periodo del 2008 (periódico Reformasábado 16/mayo/2009). El 29 de mayo, DanielKaram, Director del Instituto Mexicano del Segu-ro Social (IMSS), aseguró que la epidemia habíagenerado gastos extra por 600 millones de pe-sos; tan sólo la adquisición de antivirales costó434 millones, además de los materiales necesa-rios para protección del personal y atención delos enfermos graves, y por pagos de horas extraal personal se gastaron 68 millones. Adicionalmen-te el IMSS dejó de recaudar 800 millones de pe-sos, y 213 mil trabajadores que fueron dados debaja, dejaron de pagar cuotas (periódico Reformaviernes 20/mayo/2009).

Morbilidad y mortalidaden México

La pandemia en México comenzó con un broteprimaveral de febrero a abril de 2009; prontoalcanzó el pico máximo 2,483 casos y descendióen la primera semana de mayo, estabilizandosecon 291 casos semanales (figura 40). El descensocoincidió con el cierre por decreto de las escue-las, centros laborales, bares, restaurantes, playas,cines, teatros, estadios, centros deportivos-cul-turales, oficinas del gobierno y del sector priva-do. Quedaron exentos los mercados, las tiendasde autoservicio, el transporte público y los aero-puertos. La epidemia temprana afectó principal-mente la Ciudad de México, el Estado de México,Tlaxcala e Hidalgo. La distribución por edades delos casos notificados y confirmados del trimestreabril-julio se muestra en la figura 41. Los gruposde edad más atacados, en orden de importancia



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numérica fueron: 10 a 19 años 4,744 (33.5%), 0a 9 años 4,000 (28.3%), 20 a 29 años 2,421(17.1%), es decir, el contagio mayor se dio entrelos jóvenes y niños.

En la República Mexicana el virus porcino con-tinuó propagándose hacia cuatro focos: a) Losestados del sureste: Yucatán, Quintana Roo y Ta-basco, b) El Centro Occidental: Jalisco, Zacate-cas y Nayarit, c) El Noreste: Nuevo León y Ta-

maulipas, d) Sonora en el Noroeste, además delpequeño estado de Morelos, vecino al DistritoFederal. La figura 42 muestra gráficamente los por-centajes de las personas contagiadas según eda-des en México y en los Estados Unidos: los gru-pos más atacados en orden de importancia fueronlos de 15 a 19 años, 5 a 14 años y 30 a 44 añoscon 10.5 a 16.2%, sin embargo, los menores decinco años fueron también afectados en ambospaíses, pero más los de México 7.9 a 12.1%.

Durante el regreso a la escuela, el 6 de mayo,se limpiaron y desinfectaron casi todos los esta-blecimientos; sin embargo, hubo ya 28 estadosde la república afectados por el brote con un to-tal de 1,626 casos confirmados por laboratorio anivel nacional, de los cuales 908 (55.8%) fueronde México Distrito Federal, seguido por el Esta-do de México 123 (7.6%), San Luis Potosí (6.5%),Hidalgo 99(6.1%) y Veracruz (2.7%) (figura 43).El Laboratorio del INDRE había ya realizado 5mil 580 pruebas de laboratorio y diariamente seprocesaban 800 más para confirmar la presenciadel virus. Del 8 de abril al 7 de mayo de 2009 se

Figura 41. Casos confirmados de influenza A (H1N1). Dis-tribución por grupos de edad. México, marzo-julio de 2009.El grupo joven de 10-29 años fue más atacado por la influenzaporcina pandémica. En México, los menores de cinco añosacarrearon la infección dentro del hogar. Probablemente losmás jóvenes y niños carecían de inmunidad protectora y mu-chos nunca habían sido vacunados contra la influenza.

Figura 42. Pacientes con influenza A (H1N1) en México yEstados Unidos. Porcentaje por edades. Cifras del 1 de mar-zo al 5 de mayo de 2009. El grupo de 15-49 años de edad fueel más atacado en ambos países, situación semejante a loocurrido en la pandemia 1918. Fuente: Informe Semanal deMorbimortalidad, Departamento de Salud de los EstadosUnidos de América.

0-5 Sin registro5-14 15-29 30-44 45-49 60 o más

12.1

7.9

26.1

31.732.9

38.9

16.2

10.5 9.9

5.6

2.2 1.50.4

3.5

949 642

México

Total de infectados

Estados UnidosMéxico

EU

Figura 40. Onda primaveral de la influenza pandémica enMéxico. Inició el 11 de abril de 2009 y alcanzó su pico máximoen la última semana de abril. El brote pareció desacelerarse enmayo, aunque el virus porcino continuó propagándose hacia losestados del país.

2483

1754

898 291

19649278

Marzo Abril Mayo

21-31 1-10 11-20 20-30 1-1011-20 21-31

2500

11-20

0

500

1000

1500

2000

Fuente: Secretaría de Salud.



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acumularon 42 defunciones por influenza, fueron másafectados los jóvenes de 20 a 39 años (figura 44).

Al regresar a las clases la Secretaría de Saludrecomendó: la limpieza exhaustiva con agua y ja-bón de 244,347 planteles escolares (aunque mu-chos no tienen aulas, ni disponen de agua limpia).Se indicó también aplicar un cuestionario y filtrosanitario, el uso obligado de cubrebocas, ademásdel lavado de manos. En la Gaceta Oficial del Distri-to Federal se publicaron los requisitos sanitariosmínimos para restaurantes y establecimientos pú-blicos: «El aseo de los baños cada hora y la obliga-ción para meseros y empleados de usar cubrebo-cas, no usar corbatas, hacer limpieza y desinfecciónconstantes de los enseres de mesa». En los auto-buses se deberá utilizar ocho cucharadas soperasdel desinfectante por litro de agua, y en los actos

de campañas políticas guardar una distancia de 2.2m, entre cada asistente, evitando el saludo de besoo de mano. En los cines, recién abiertos, deberáhaber dos butacas vacías entre cada espectador yuna fila de separación entre cada uno que esté ocu-pada, etcétera. Algunos de estos ordenamientosno tienen ninguna base científica y otros son, prác-ticamente, inoperables (A.M. Fernández–MéndezJ. miércoles, 6/ Mayo/2009). En los Estados Uni-dos no se suspendieron los vuelos ni las activida-des esenciales y, el propio Presidente Obama es-tuvo saludando de mano y beso, el 5 de mayo, enla Casa Blanca. La burocracia ociosa ordena sinpensar y suele causar muchos daños. Al 15 de juliode 2009 los Estados Unidos acumularon el mayornúmero de casos (figura 45) con letalidad de1.19%, Chile 1.05, México 0.86, Canadá 0.66;

Figura 44. Muertes por influenza A (H1N1) confirmadas enMéxico registradas del 8 de abril al 7 de mayo de 2009. Lamortalidad fue mayor en el grupo de 20-39 años. El DistritoFederal aportó el mayor número de defunciones. Fuente:Secretaría de Salud.

Defunciones

Por institución

Pemex Hospitalesprivados

Hospitalesde Insalud

ISSSTE Secretaríade Saluddel DF

Secretaríade Salud delos estados

IMSS

Por Estado(porcentaje)

Por grupos de edad

12

34

7

11

14

Hidalgo

Tlaxcala

Oaxaca

Chiapas

Distrito Federal

Estado de México

San Luis Potosí

1

2

1

1

3

5

29% 20-29

30-39

40-49

50-59

60-69

10-19

0-9

9

16

5

4

4

2

2

Figura 43. Distribución geográfica de la influenza en la Repú-blica Mexicana. El Distrito Federal fue el más afectado (908casos). Las entidades con más casos fueron el Estado de Méxi-co, San Luis Potosí e Hidalgo. Fuente: Secretaría de Salud.

Edomex

SLP

Hidalgo

Veracruz

Zacatecas*

Tlaxcala

Oaxaca*

Morelos

Jalisco

Chihuahua

BC

Tabasco

Yucatán*

Michoacán*

Puebla

Quintana Roo*

Colima

8

22

106 123

105

99

106

55

44

33

29

27

26

19

19

17

13

12

11

10

Totales

1,626

Estados afectados por el brote

Casos confirmados a nivel nacional

908

Casos confirmados en el DF

28

Mayo 8

Mayo 6

33

28

2615

4

18

6

8

11

Guanajuato

Guerrero*

Chiapas*

Nl*

Durango

Sonora*

6

9

7

11

10

10

4

6



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Argentina tuvo 6,768 casos, pero la letalidad regis-trada fue la más alta: 5.97%, a pesar de que tal paísordenó suspender todos los vuelos procedentesde México (Información de la OPS/OMS). La se-gregación y el aislamiento protegen sólo tempo-ralmente, lo más efectivo es educar a la poblacióny promover vigorosamente la vacunación protec-tora, con oportunidad.

Del 25 de mayo al 8 de agosto de 2009 ocu-rrió en México la segunda onda epidémica, conpico máximo de 375 casos el 28 de junio, al ha-berse desplazado el virus hacia todos los estadosdel país. En la primera semana de septiembre, losniños regresaron a las escuelas y llovió duranteuna semana, iniciándose la tercera onda otoñal,más violenta y mortífera, producto probable delmayor contacto humano y de la humedad am-biental (figura 46). El año 2009 fue extremada-mente seco y caliente con promedio diario de 30a 33 oC. Se sabe que la humedad ambiental y elfrío favorecen la propagación del virus, aunquetiene mayor peso el movimiento de los niños yjóvenes en las escuelas como acarreadores de lainfección, así como la falta de inmunidad específi-ca protectora.120

Para el 14 de agosto de 2009, la epidemia mexi-cana se había desplazado hacia los estados más

pobres y marginados del Sureste, principalmenteChiapas con 3,239 casos, lo mismo que a Yucatán(2,541), Tabasco (903), Veracruz (933) y la capi-tal de Jalisco (1,183) junto con la zona conurbadadel estado. El brote continuó, aunque en menorgrado, en el DF y Estado de México. Del 30 dejulio al 18 de agosto (dos semanas) hubo 2,419casos confirmados con pruebas de laboratorio.Al 22 de septiembre, en el país se habían acumu-lado 222 defunciones por influenza; el DF regis-tró 54 (24.3%) muertes, Chiapas 35 (15.8%), elEstado de México 25 (11.3%), San Luis Potosí10 (4.5%), Jalisco 10 (4.5%), Oaxaca, Yucatán yGuerrero nueve (4.1%) defunciones cada uno yTamaulipas ocho (3.6%).

Al 22 de septiembre se hizo un análisis compa-rativo de las defunciones registradas por gruposde edad en México y los Estados Unidos de Nor-teamérica (figura 47). En ambos países, fue mu-cho más afectado el grupo de 25 a 49 años. Seregistraron más muertes en personas de 50 a 64años 11.9-24% y que en las mayores de 65 años.En México las muertes de niños menores de cua-tro años fueron 4.6 veces mayores que en los

Figura 46. Casos de influenza A (H1N1) acumulados. Abril-septiembre de 2009. La segunda curva del muy seco veranobajó cuando los niños y jóvenes abandonaron las escuelas (17de julio) y fue seguida por una tercera onda otoñal que coinci-dió con el regreso a las aulas y el inicio de la estación lluviosaa comienzos de septiembre. Del 22 al 24 de septiembre seacumularon 1,717 casos y subieron también las defuncionesregistradas. Fuente: Secretaría de Salud.

500

400

300

200

100

0

483

338

70

236

375410

256

55

29,417 al 24 de sept.

25Abr.

4May.

Casos acumulados27,700 al 22 de sept.

25May.

10Jun.

17Jul.

8Ago.

3Sep.

22Jun.

28Jun.

7Sep.

345

116

Figura 45. Países de América con incidencia mayor de in-fluenza A (H1N1) confirmada. Periodo del 1 de abril al 15 deagosto de 2009. De acuerdo con los datos proporcionadospor la Organización Panamericana de la Salud (OPS), al 15de agosto, los Estados Unidos, México y Canadá acumula-ron 74,787 casos de influenza A (H1N1) confirmados porlaboratorio, pero la letalidad más alta (5.97%) se registróen Argentina.

EU

México

Chile

Canadá

Argentina

20,860 (179 muertes)

43,771*(552 muertes)

12,175 (128 muertes)

10,156 (67 muertes)

6,768 (404 muertes)

* Las autoridades de EUdejaron de contar casosel 24 de julio.



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Estados Unidos. Estas consideraciones son de im-portancia para seleccionar los grupos blanco de lavacunación. El Secretario de Salud señaló: en otrosaños las infecciones respiratorias representaban 2%de las muertes maternas, ahora se han incremen-tado 12 a 13%, por ello, las mujeres embarazadasson el segundo grupo a ser vacunada (a.m. SecciónA. 14 Nov. 2009 p5). Hasta el 11 de noviembrese habían registrado 61,633 casos confirmados y482 defunciones causadas por el neovirus A (H1N1).De los fallecidos, 36.7% presentó diabetes melli-tus tipo II descontrolada u otro padecimiento me-tabólico, 16.4% tuvieron bronquitis crónica y en-fisema causados por el tabaquismo, 9.3% padecíanenfermedades cardiovasculares y 6% asma bron-quial y otras neumopatías. Para esa fecha, la terce-ra ola de influenza parecía estar a la baja; sin embar-go, al comienzo de noviembre se incrementó elfrío y aumentaron las defunciones en Hidalgo 82con 1,735 casos, Nuevo León 46, Jalisco 54, So-nora 29, Baja California 23, Estado de México 22,Querétaro 35, Aguascalientes 32, Yucatán 19, So-nora 29, es decir, la epidemia se desplazó hacia losestados de la frontera Norte. El Gobierno planeóiniciar la vacunación el 23 de noviembre, empe-zando por el personal de salud y las embarazadas.El cuadro VII marca los casos confirmados y las de-funciones registrados hasta el 4 de noviembre de2009.

El agente causal del brotepandémico 2009

El virus porcino (swine) clásico A (H1N1) estabacirculando en Norteamérica desde 1930 o antes.En 1998 se identificó el triple recombinante por-cino (TRP), con cinco genes derivados del clási-co, más dos segmentos de las polimerasas PB-2y PA procedentes del aviar norteamericano, y elPBI venía del humano estacional predominanteH3N2 (figura 48). En abril de 2009, el CDC iden-tificó dos aislamientos procedentes de casos hu-manos de California,120 Estados Unidos: esteneovirus llevaba el genoesqueleto básico del TRP,pero los segmentos NA y M mostraron afinidadgenomolecular con el linaje porcino euroasiáticode procedencia primaria aviar (pato) (figura 49).La nueva cepa pandémica siglada convencionalmen-te S-OI , es indistinguible del virus A/México/IN-DRE 4487/2009 (H1N1) aislado en un pacientede la Ciudad de México, DF. El análisis detalladodel gen M demostró la mutación de la serina-31por asparragina; esa circunstancia confirió al neovi-

Cuadro VII. Casos y defunciones atribuibles al virusde la influenza A (H1N1) registrados

en la República Mexicana del 1 de abrilal 4 noviembre de 2009.

Grupode edad(Años)

0-45-9

10-1920-2930-3940-4950-59

60 y másNo especif.

Total

* Sólo se realiza prueba de laboratorio a 10-30% de los contagiados.** Letalidad 0.73%Fuente: Secretaría de Salud de México.

Casos*n

5,7368,636

16,84410,121

5,5653,8732,243

928325

54,298

%

10.5615.9031.0218.6410.257.134.131.700.59

100.00

Defuncionesn

33222580907751200

398**

%

8.295.526.28

20.1022.6119.3512.81

5.020.00

100.00

Figura 47. Análisis de la mortalidad registrada en México yEstados Unidos del 8 de abril al 22 de septiembre de 2009.Distribución porcentual por edades. Fuente: Secretaría deSalud y CDC/Atlanta. El grupo joven (25-49 años) fue el másafectado. En México murieron más niños preescolares queen Estados Unidos (efecto pobreza + desnutrición).

41

94.1

EU

México

0-4 años Edaddesconocida

5-24 25-49 50-64 65 o más

2

53.9

11.99.3 8

0

16

2420.8



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rus resistencia frente a los fármacos bloqueado-res del M2, incluso amantadina y rimantadina. Enel periodo 2008-2009 las cepas de influenza Aestacional H1N1 aisladas en los Estados Unidoseran resistentes al oseltamivir; sin embargo, elexamen genético y fenotípico demostró que elneovirus pandémico S-OI -2009 sí era suscepti-ble al oseltamivir y zanamivir, por tanto, el CDCrecomendó reservar la terapia antiviral con inhi-bidores de la neuraminidasa para los enfermoshospitalizados o con riesgo alto de complicacio-nes. También se autorizó el uso de tales medica-mentos en 102 niños menores de un año comotratamiento de la influenza, o para quimioprofi-laxis en niños con tres meses de edad o más.121,122

El apellido inicial del neovirus A como «porci-no» causó en México dificultades y pérdidas eco-nómicas: La población mexicana afectada elaboróla frase: «Cría puercos ¡y te sacarán los mocos!»y, se habló también de estarse sufriendo un «puer-calipsis». Al diagnosticarse la llamada «influenzaporcina», varios países entre ellos Japón, cerra-

ron las puertas a la compra de carne mexicana depuerco. En México, el consumo nacional internocayó de inmediato 50%, dejaron de venderse 40toneladas del producto y se despidió a 30% delos trabajadores en la industria porcícola. Las pér-didas globales por este concepto sumaron másde 47 millones de pesos.

Discusión

Las epidemias de influenza son como las inunda-ciones causadas por los huracanes de Tabasco:todas son malas y dañinas. Algunas resultan sermucho peores y, a pesar de los preparativos, pre-venciones e inversiones, siempre generan unabuena cosecha de enfermedades respiratorias in-esperadas y muertes. En los Estados Unidos cadaaño mueren de 30,000 a 50,000 personas infec-tadas por los virus A y B circulantes; la mortan-dad mundial es 20 o 30 veces mayor. Cuando hay

Figura 49. Comparación de genotipos de H1N1 en casosrecientes en los Estados Unidos. El neovirus H1N1-5-OInotificado en California-2009 lleva el genoesqueleto del tri-ple recombinante porcino H1N1, con dos genes nuevos NAy M importados del linaje porcino Euroasiático. Este virus,aislado también en México, ha sido causante de la pandemiaen curso.

PB2

PB1

HA

NP

PA

M

NS

NA

PB2

PB1

HA

NP

PA

M

NS

NA

Casos humanos H1N1 delTriple recombinante porcino

Caso H1N1 notificadoen California

Linaje porcino clásico norteamericano

Linaje aviar norteamericano

Virus H3N2 estacional

Linaje porcino Euroasiático

Figura 48. Componentes genéticos del virus porcino triplerecombinante (TR) aislado de 11 casos humanos entre di-ciembre de 2005 y febrero de 2006 en los Estados Unidos. Elvirus H1N2 lleva la neuraminidasa (NA) procedente del H3N2estacional, que no está presente en el H1N1.

PB2

PB1

HA

NP

PA

M

NS

NA

PB2

PB1

HA

NP

PA

M

NS

NA

Triple recombinanteporcino H1N1

(pacientes 1-6 y 8-11)

Triple recombinanteporcino H1N2

(paciente 7)

Porcino clásico, linaje norteamericano

Aviar, linaje norteamericano

Humano H3N2, estacional circulante

Humano H1N1, estacional circulante



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escasez de vacunas, la gente grita y clama protec-ción.24,25 Desafortunadamente, la capacidad de loslaboratorios para producir vacunas inactivadas eslimitada y lenta (seis meses). En el 2009, EstadosUnidos (país rico y tecnológicamente preparado)comenzó a vacunar a comienzos de octubre; afines de noviembre, México (país tecnológicamen-te atrasado y sin laboratorio de producción vacu-nal propio) apenas iniciaría la vacunación del per-sonal de salud y de las embarazadas; ese retardoimplica descuido, falta de interés de los políticosy directivos, pobreza de metas y mala planeación.Para revertir ese grave mal, se requiere educar ala población, motivándola, reinvertir en accionespreventivas más que curativas y, promover vigo-rosamente la educación de los médicos y del per-sonal de salud. La influenza no se detiene con dis-cursos ni promesas de cambio, se requiere poneren marcha el Laboratorio Nacional Productor deVacunas (inversión estratégica), reforzar la vigi-lancia epidemiológica y fortalecer la investigaciónvirológica con apoyo de las universidades y demédicos jóvenes y talentosos: el estudio de la vi-rología médica es actividad muy necesaria para elpaís y ciertamente gratificante. Este trabajo es unainvitación abierta, encomendada a promover loque mucho se necesita para salir adelante y mejo-rarnos.115,123,124

Como he intentado demostrar, el virus A(H1N1) no se extingue, simplemente cambia ge-nes y mejora sus probabilidades de superviven-cia,104 a veces, se hace protagónico y mata más,recogiendo la mayor cosecha de víctimas entrelos inmunodeficientes, las embarazadas, los fuma-dores y cardiópatas y, sobre todo, entre aquellosque no están vacunados; si bien las vacunas tienenalgún riesgo pequeño, son mucho mayores losbeneficios.125,126 Vacunar es un riesgo calculadoque se intenta minimizar,1,126 los médicos inteli-gentes deben dedicar más de su tiempo en edu-car a los pacientes, promover la inmunización deaquellos con alto riesgo, usar racionalmente losantivirales inhibidores de la neuraminidasa sin des-

perdicios y mantenerse alertas, bien informados.Ese es el propósito de este trabajo que sale a laluz, sin ningún interés político, económico o sec-tario. Lo he llevado a cabo sólo con la pensiónque generosamente me otorga el IMSS, y con elapoyo decidido del Dr. E. Navarrete, amigo fiel yeditor brillante de la Revista Mexicana de PatologíaClínica.

El papel del laboratorio es fundamental: mues-tras bien tomadas, procesamiento rápido con téc-nica de alta calidad, y no hay ninguna razón paradescartar el uso de las pruebas rápidas. En Ro-chester, Minnesota, se han usado pruebas rápidasDP durante muchos años con buenos resultados(Newton DW Abstract Annual Meeting Amer SocMicrobiol, Chicago, H, 1999. Abstract c-319).

La investigación virológica es fuente de riquezaconceptual y avance tecnológico, con aplicaciónpráctica y puede ser también una fuente de divi-sas, que mucho necesitamos. El CONACYT de-bería promover la investigación específica de lainfluenza, la formación de virólogos y genetistasmoleculares. En Irapuato, Guanajuato, está un La-boratorio de Genética Vegetal del CINVESTAVbien equipado y mejor dispuesto; allí podría ex-tenderse el estudio profundo de la influenza hu-mana y animal, eso sería aprovechar con ventajalo existente que funciona bien. Es lamentable eldesinterés manifiesto de la Secretaría de Agricul-tura y Ganadería que ha permanecido callada y sinparticipación, y las Escuelas de Medicina Veterina-ria que han hecho tan poco para promover la sa-lud de los cerdos en particular. En México, hancrecido los criaderos masivos de cerdos para en-gorda insalubres y mal manejados como el de «LaGloria»; los puercos son transportados en condi-ciones de hacinamiento terribles e inhumanas y,se han hecho poquísimos estudios sobre la influen-za porcina y aviar que no son ajenas a los malesque afligen a los humanos.86 El virus S-OI llevagenes procedentes del cerdo norteamericano ydel linaje euroasiático; no sabemos cómo ni cuán-do se recombinaron, pero sí sabemos que pue-



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den causar una pandemia, tan grave como la quehoy sufrimos.120-122 Los políticos han negado elorigen porcino, aunque la ciencia afirma lo con-trario.122 Se requiere pensar, reflexionar y usarcorrectamente el saber existente.127,128 Es inútildiscutir si el virus partió de «La Gloria» o de Méxi-co DF, pero sí es verdad que los virus porcinosTR circulaban en los Estados Unidos desde 1977-2009, también es cierto que las aves y los cerdoshacinados y maltratados pueden transmitir la in-fección a los humanos y viceversa.127-130 Lo im-portante es fomentar el estudio profundo y con-tinuado de la influenza animal, como un modoseguro de avanzar en el conocimiento de la en-fermedad, que seguramente ha estado presen-te desde tiempos remotos, y seguirá existien-do mientras el hombre conviva con los animalesdomésticos y silvestres portadores de los virusA y B.124

El estudio de la patogenia es un capítulo abier-to. Sabemos algo, pero ignoramos más; tampocosabemos el porqué una cepa se propaga pandé-micamente, ni se conoce el mecanismo molecu-lar que facilita la adaptación de un virus animal enpatógeno humano. La vacuna inactivada prepara-da con una mezcla de las clades es buena y segu-ra; existen también las vacunas vivas atenuadas re-comendables para los niños. La influenza es uncampo vasto y fértil, donde mucho se puede co-sechar; ojalá los investigadores de México le pres-ten mayor atención, seguramente hallarán muchodonde trabajar. Es deseable formar grupos inter-disciplinarios, motivados y entusiastas; con espí-ritu de servicio y amor por la camiseta. La inten-ción de este trabajo modesto y preliminar:generar una discusión crítica, constructiva y mu-chos trabajos de investigación, que aporten nue-va luz y conocimiento profundo.

Agradecimientos

El trabajo es un homenaje póstumo a mis brillan-tes mentores en virología médica: Prof. Dr. Noel

Griest, Director, Ruhill Institute of Medical Viro-logy, Glasgow University, Escocia, en su labora-torio aprendí a cultivar, diagnosticar y titular elvirus de la influenza porcina. Prof. Dr. A. P. Water-son, Director and Professor Department of Me-dical Virology and Electronmicroscopy, LondonUniversity, The Royal Postgraduate MedicalSchool, bajo su dirección comencé a estudiar laultraestructura del virus de la influenza, en el la-boratorio inicié la preparación de los anticuerposfluorescentes específicos y, el estudio morfopa-tológico de la influenza experimental en ratones yhurones, ambos fueron maestros excelentes. Nohubiera podido realizar esta investigación sin elapoyo generoso de los colegas: La Dra. Nancy J.Cox y el Dr. W.W. Thompson, del CDC en Atlan-ta, GA, quienes me facilitaron su rico archivo epi-demiológico de varios años. El Dr. Robert G.Webster, Division of Virology, St. Jude‘s ChildrensResearch Center en Memphis, TEN, me prestósu acerbo de influenza aviar y mi Secretario parti-cular el Señor Juan Emmanuel Jiménez Rodríguezquien me auxilió gentilmente en elaborar los tex-tos, las figuras y gráficas y otros materiales cientí-ficos usados para el diseño y construcción del tra-bajo ilustrado. A todos ellos mi gratitud eterna yafecto sincero.

Referencias

1. Salomon R, Webster RG. Cell 2000; 136: 402-410.2. Nicholson KG. Human influenza. In: Nicholson KG, Hay AJ,

Webster RG (eds). Textbook of influenza. Boston: Blackwell Scien-ce; 1998. p. 222-246.

3. Kilbourne ED. The influenza viruses and influenza London: Aca-demic Press; 1975. p. 1-539.

4. Shope RE. Swine influenza 1. Experimental transmission andpathology. J Exp Med 1931; 54: 349-372.

5. Smith W, Andrewes CH, Laidlaw PP. A virus obtained frominfluenza patients. Lancet 1933; 2: 66-68.

6. Francis T Jr. A new type of virus from epidemic influenza. Scien-ce 1940; 92: 405-408.

7. Magili TP. A virus from cases of influenza-like upper. Respiratoryinfection. Proc Soc Exp Biol Med 1940; 45: 162-164.

8. Burnet FM. Growth of influenza virus in the allantoic cavity ofthe chick embryos. Aus J Exp Biol Med Sci 1941; 19: 291-295.

9. Hirst GK. The agglutination of red cells by allantoic fluid of chickembryos infected with influenza virus. Science 1941; 94: 22-23.



51

www.medigraphic.com

10.Laver WG. Structural studies of the protein subunits from threestrains of influenza virus. J Mol Biol 1964; 9: 109-124.

11.Laver WG, Webster RG. Studies on the origin of pandemicinfluenza. 2. Peptide maps of the light and heavy polypeptidechains from the hemagglutinin subunits of A2-influenza virusesisolated before and after the appearance of Hong-Kong influen-za. Virology 1972; 48: 445-447.

12.Kilbourne ED. The molecular epidemiology of influenza. J InfectDis 1973; 127: 478-487.

13.Webster RG, Bean WJ, Gorman OT, Chambers TM, Kawoka J.Evolution and ecology of influenza A viruses. Microbiol Rev 1992;56: 152-159.

14.Nicholson KL, Wood JM, Zambon M. influenza Seminar). Lan-cet 2003; 362: 1733-1745.

15.Manjarrez-Zavala ME, Arenas-López G. Virus influenza: Enigmadel pasado y del presente. Rev Inst Nal Enf Resp Mex 1999; 12:290-299.

16.Nicholson KG, Webster RG, Hay AJ (eds). Textbook of Influen-za. Oxford: Blackwell Science; 1998.

17.Brown IH. The epidemiology and evolution of influenza virus inpigs. Vet Microbiol 2000; 74: 29-46.

18.Ito TY, Kawoka J. Host-range barrier of influenza A viruses. VetMicrobiol 2000; 74: 71-75.

19.Suarez DL. Evolution of avian influenza viruses. Vet Microbiol2000; 74: 15-27.

20.Sway DE. Undertandig the ecology and epidemiology of aviainfluenza viruses: implication for zoonotic potential. Chapter 6.In: Brown C, Bolin C. Emerging Diseases of Animals. Washing-ton DC: ASM Press; 2000.

21.Zimmer SM, Burke DS. Historical perspective-emergence ofinfluenza A (H1 N1) viruses. N Engl J Med 2009; 361: 279-285.

22.Morens DM, Taubenberger JK, Fauci AS. The persistent legacyof the 1918 influenza virus. N Engl J Med 2009; 361: 225-229.

23.Tambaut A, Pybus OG, Nelson MI, Viudoute C, TaubenbergerJK, Holmes EC. The genomic and epidemiological dynamics ofhuman influenza virus. Nature 2008; 453: 615-619.

24.Shope RE. The incidence of neutralizing antibodies for swineinfluenza virus in the sera of human beings of different ages. J ExpMed 1936; 36: 669-684.

25.Stevens J, Blixt O, Tumpey TM, Tauberger JK, Paulson JC, Wil-son IA. Structure and receptor specificity of the hemaglutininfrom an H5 N1 influenza virus. Science 2006; 312: 404-410.

26.Nelson MI, Viboud C, Simonsen L. Multiple reassortement eventsin the evolutionary history of H1 N1 influenza A virus since1918. Plos Palhog 2008; 360: 2605-2615.

27.Wright PF, Newman G, Kawoka J. Orthomyxovirus. In: KnipeDM, Howley PM. eds. Fields Virology. 5th ed. Philadelphia:Lippincott Williams and WiIkins; 2007. p. 1961-2740.

28.Novel Swine-Origin Influenza A (H1 N1) Virus Investigation Team.Emergence of a novel swine-origen influenza A (H1 N1) virus inhumans. N Engl J Med 2009; 360: 2605-2615.

29.Garten RJ, Davis CT, Russell CA. Antigenic and genetic charac-teristic of swine – origen 2009 A (H1 N1) influenza virus circu-lating in humans. Science 2009; 8-16.

30.Newman AP, Reisdorf E, Beinemann J. Human case of swineinfluenza A (H2 N1) triple reassortant virus infection, Wisconsin.Emerg Infect Dis 2008; 14: 1470-1472.

31.Ramírez SH. Aislamiento e identificación del virus de la influenzaporcina en México. Tesis de Licenciatura. México, DF: Fac MedVet Zoot, UNAM; 1981.

32.Cortez AE. Frecuencia del virus de la influenza porcina en pul-mones de cerdos afectados por neumonía. Tesis de Licenciatu-ra. México, DF: Fac Med Vet Zoot, UNAM; 1985.

33.Rodríguez TJ, Ramírez MH, Carreón NR, Mercado GC. Mues-treo serológico a nivel de rastro para detectar anticuerpos con-tra el virus de la influenza porcina. Vet Mex 1996; 27: 17-21.

34.Álvarez-Fleitez M, Rodríguez BJC, Ciprián-Carrasco A, Rodrí-guez GL, Ayora TG, Segura CJ. Perfil serológico del virus deinfluenza porcina, Mycoplasma hypopeumoniae, Actinobacillus pleu-ropneumoniae, en granjas de Yucatán, México. Vet Mex 2004;35: 295-305.

35.Writing Committee of the Second World Health Organiza-tion Consultation on Clinical Aspects of Human Infection withAviar Influenza A (H5 N1) Virus. N Engl J Med 2008; 358:261-273.

36.Webster RG, Govorkona EA. H5 N1 Influenza-continuing evo-lution and spread. N Engl J Med 2006; 355: 2174-2177.

37.Peiris JS, Yu WC, Leung CW. Re-emergence of fatal human in-fluenza A subtype H5 N1 disease. Lancet 2004; 363: 617-619.

38.Hulse PDJ, Sturm RKM, Humberd J. Role of domestic duck inthe progation and biological evolution of highly pathogenic H5-N1 influenza viruses in Asia. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102:10682-10687.

39.Noble GR. Epidemiological and clinical aspects of influenza. In:Beare AS ed. Basic and applied influenza research. Boca Raton,Fl: CRC Press; 1982. p. 11-50.

40.Taubenberger JK, Morens DM. Pandemic influenza – including arisk assessment of H5 N1. Rev Sci Tech 2009; 28: 187-202.

41.Parrish CR, Holmes EC, Morens DM. Cross-species virus trans-mission and emergence of new epidemic diseases. MicrobiolMol Biol Rev 2008; 72: 457-470.

42.Wright PF, Ross KB, Thompson J, Karzon DT. Influenza A infec-tion in young children. N Engl J Med 1977; 296: 829-834.

43.Wright PF, Bryant JD, Karzon DT. Comparison of Influenza B/Hong Kong virus infection among infants, children, and youngadults. J Infect Dis 1980; 141: 430-435.

44.Woodwall J, Rowson KEK, Mc Donald JC. Age and Asian influen-za. BMJ 1957; 1958: 1316-1318.

45.Paisley JW, Bruhn FW, Lauer BA, Mc Intoshk L. Type A 2 influen-za virus infection in children. Am J Dis Child 1978; 132: 34-36.

46.Price DA, Postlethwaite RJ, Longson M. Influenza virus andgastrointestinal symptoms in young children. Clin Pediatr 1976;15: 362-367.

47.Dagan R, Hall CB. Influenza A virus infection imitating bacterialsepsis in early infancy. Pediatr Infect Dis J 1984; 3: 218-221.

48.Noble GR. Epidemiological and clinical aspects of influenza. In:Beare AS ed. Basic and applied influenza research. Boca Raton:CRC Press; 1982. p. 11-50.

49.Neuzil KM, Reed GW, Mitchell EF, Simonsen L, Griffin MR.Impact of influenza on acute cardiopulmonary hospitalization inpregnant women. Am J Epidemiol 1998; 148: 1094-1102.

50.Ferson MJ, Morton JR, Robertson PW. Impact of influenza onmorbidity in children with cystic fibrosis. J Pediatr Child Health1991; 27: 308-311.

51.Minor ME, Dick EC, Baker JW, Ouellette JJ, Cohen M, Reed CE.Rhinovirus and influenza A infections as precipitants of asthma.Am Rev Respir Dis 1976; 113: 149-153.

52.Fujimoto S, Kobayashi M, Uemura O. PCR on cerebrospinalfluid to show influenza associated acute encephalopathy or en-cephalitis. Lancet 1998; 352: 873-875.

53.Mc Cullers JA, Facchini S, Chesney PJ, Webster PG. Influenza B-virus encephalitis. Clin Infect Dis 1999; 28: 898-900.

54.Mc Donald KL, Osterholm MT, Hedberg CW. Toxic shocksyndrome: a newly recognized complication of influenza andinfluenza-like illness. JAMA 1987; 257: 1053-1058.



52

www.medigraphic.com

55.Gerberding JL, Morgan JG, Shepard JA, Kradin RL. Case 9-2004: An 18 year-oldman with respiratory symptoms and shock.N Engl J Med 2004; 350: 1236-1247.

56.Ebell MH, White LL, Casault T. A systematic review of thehistory and physical examination to diagnose influenza. J AmBoard Fam Pract 2004; 17: 1-5.

57.Carrat F, Tachet A, Rouzioux C, Housset B, Valeron AJ. Evalua-tion of clinical case definition in influenza: detailed investigation ofpatients during the 1955-1996 epidemic in France Clin Infec Dis1999; 28: 283-290.

58.Deville WL, Buntix F. Guidelines for conducting systematic re-views of studies evaluating the accuracy of diagnostic tests, In:Knotterus JA (ed). The Evidence Base of Clinical diagnosis. Lon-don, England: BMJ Books; 2002. p. 156-159.

59.Rodríguez WJ, Schwartz RH, Thome MM. Evaluation of diag-nostic tests for influenza in a pediatric practice. Pediatr InfectDis J 2002; 21: 193-196.

60.Magnard C, Valette M, Aymard M, Linda B. Comparison of twonested PCR, cell culture, and antigen detection for the diagnosisof upper respiratory tract infections due to influenza viruses. JMed Virol 1999; 59: 215-220.

61.Call SA, Vollenweider MA, Hornung CA, Simel DL, Mc Kinney WP.Does This Patient Have Influenza JAMA 2005; 293: 987-997.

62.Mizgerd JP. Acute Lower Respiratory Tract Infection. N Engl JMed 2008; 358: 716-727.

63.Cheung CY, Poon LLM, Lau AS, Luk W, Lau YL, Shhortridge KF ycols. Induction of proinflammatory cytokines in human macropha-ges by influenza A (H5-N1) viruses: a mechanism for the unusualseverity of human disease. Lancet 2002; 360: 1831-1837.

64.Lucke B, Wight T, Kime E. Pathologic anatomy and Bacteriologyof influenza: epidemic of autumn, 1918. Arch Intern Med 1919;24: 154-237.

65.Oseasohn R, Adelson L, Kaji M. Clinic pathologic study of thirtythree cases of Asian influenza. N Engl J Med 1959; 260: 509-518.

66.Yeldandi A, Colby TV. Pathologic features of lung biopsy specimensfrom influenza pneumonia cases. Hum Pathol 1994; 25: 47-53.

67.Craghead JE. Pathology and pathogenesis of human viral disea-se. San Diego, Cal: Academic Press; 2000.

68.Mulder J, Hers JF. Influenza. The Netherlands: Wolters Noord-hoff Pub Gronigen, 1972: 1-300.

69.Gu J, Xie Z, Gao Z. H5-N1 infection of the respiratory tractand beyond: a molecular pathology study. Lancet 2007; 370:1137-1145.

70.Uiprasertkul M, Kitphati TC, Pathavatha P. Apoptosis and pa-thogenesis of avian influenza A (H5-N1) virus in humans. EmergInfect Dis 2007; 13: 708-712.

71.Neg WF, Lam WWL, Ng TK, Lee KC. The comparative patho-logy of severe acute respiratory syndrome and avian influenza Asubtype H5-N1 a review. Hum Pathol 2006; 37: 381-390.

72.Shinya K, Ebina M, Yamada S, Ono M, Kasai N, Kawoka Y. Avianflu: influenza virus receptors in the human airway. Nature 2006;440: 435-436.

73.He X, Zhou J, Bartlam M, Zhang R, Ma J, Lou Z et al. Crystalstructure of the polymerase PA(C)-PB-1. 2008; 454: 1123-1126.

74.Cheung CY, Poon LL, Lau AS, Lau Y L, Shortridge KF y cols.Induction of proinflammatory cytokines in human macrophagesby influenza A (H5-N1) viruses: a mechanism for the unusualseverity of human disease? Lancet 2002; 360: 1831-1837.

75.De Jong MD, Simmons CP, Thanh TT, Hien VM, Smith GJ, ChauTN et al. Fatal outcome of influenza A (H5-N1) is associatedwith high viral load and hypercytokinemia. Nat Med 2006; 12:1203-1207.

76.Chan MC, Cheung CY, Chui WH, Tsao SW, Nicholls JM, ChanYO et al. Proinflammatory cytokine responses induced by in-fluenza A (H5-N1) viruses in primary human alveolar and bron-chial epithelial cells. Respir Res 2005; 6: 135-136.

77.Kash JC, Tumpey TM, Proll SC, Carter V, Perwitasari O, Tho-mas MJ et al. Genomic analysis of increased host immune andcell death responses induced by 1918 influenza virus. Nature2006; 443: 578-581.

78.Tampey TM, Szretter KJ, Van Hoeven N, Katz JM, Kochs G,Haller O et al. The Mxl gene protects mice against the pande-mic 1918 and highly lethal human H5-N1 influenza viruses. JVirol 2007; 81: 10818-10821.

79.Mc Auley JL, Hornung F, Boyd KL, Smith AM, Raelene McKeon,Bennik J et al. Expression of the 1918 Influenza A virus PB1-F2enhances the pathogenesis of viral and bacterial pneumonia.Cell Host Microbe 2007; 2: 240-249.

80.Pichlmair A, Schuls O, Tan CP, Naslund TI, Liljestron P, Weber Fet al. RIG-L mediated antiviral responses to single strandedRNA bearing 5¹-phosphates. Science 2006; 314: 997-1001.

81.Ludwig S, Pleschka S, Planz O, Wolff A. Ringing the alarm bell:Signaling and apoptosis in influenza virus infected cells. Cell Mi-crobiol 2006; 8: 375-386.

82.Cox NJ, Subbarao K. Global epidemiology of influenza: Pastand present. Annu Rev Med 2000; 51: 407-421.

83.Eickhoff TC, Sherman IL, Serflig RE. Observations on excessmortality associated with epidemic influenza. JAMA 1961; 176:776-782.

84.Glezen WP. Serious morbidity and mortality associated withinfluenza epidemics. Epidemiol Rev 1982; 4: 25-44.

85.Thompson WW, Shay DK, Weintraub E. Mortality associatedwith influenza and respiratory syncytial virus in the United Stat-tes. JAMA 2003; 289: 179-186.

86.Monto AS. Epidemiology and virology of influenza J illness. AmerJ Manag Care 2009; 6: S255-S264.

87.Griffin NR, Neuzil KM. Global Implications of Influenza in HongKong. N Engl J Med 2002; 347: 2159-2162.

88.Dauer CC, Serfling RE. Mortality from influenza 1957-1958and 1959-1960. Am Rev Respir Dis 1961; 83 (suppl): 15-28.

89.Serflig RE. Methods for current statistical analysis of excess pneu-monia-influenza deaths. Public Health Rep 1963; 78: 494-506.

90.Thopson WW, Weintraub E, Dhankhar P, Cheng PY, Brammer L,Meltzer MI et al. Estimates of US influenza associated deaths madeusing four different methods. Influenza and Other Respiratory Viru-ses 2009; 3: 37-49. (www.blackwellpublishing.com/influenza).

91.Simonsen L, Fukuda K, Schonberger LB, Cox NJ. The impact ofinfluenza epidemics on hospitalizations. J Infect Dis 2000; 181:831-837.

92.Simonsen L, Clarke MJ, Schonberger LB, Arden NH, Cox NJ,Fukuda K. Pandemic versus epidemic influenza mortality: A pat-tern of changing age distribution. J Infect Dis 1998; 178: 53-60.

93.Glezen WP, Couch RB. Interpandemic influenza in the Houstonarea, 1974-76. N Engl J Med 1978; 298: 587-592.

94.Fox JP, Hall CE, Cooney MK. Influenza virus infection in Seattlefamilies, 1975-1979. I. Study design, methods and the occu-rrence of infections by time and age. Am J Epidemiol 1982;116: 212-227.

95.Chin TDY, Foley JF, Doto IL. Morbidity and mortality charac-teristic of Asian strain Influenza Public Health Rep 1960; 75:149-158.

96.Monto AS, Kioumehr F. The Tecumseh study of respiratoryillness. Ix Ocurrence of influenza in the community 1966-1971.Am J Epidemiol 1975; 102: 553-563.



53

www.medigraphic.com

97. Izurieta HS, Thompson WW, Kramarz P, Shay DK, Davis RL,De Stephano F y cols. Influenza and the rates of hospitaliza-tion for respiratory disease among infants and young children.N Engl J Med 2000; 342: 232-239.

98. Neuzil KM, Mellen BG, Wright PF, Mitchell EF, Griffin MR. Theeffect of influenza on hospitalization, outpatients visits, and cour-ses of antibiotics in children. N Engl J Med 2000; 342: 225-231.

99. Collins SD, Lehmann J. Excess deaths from influenza and pneu-monia band from important chronic diseases during the period,1918-51. Washington DC: Government Printing Office, 1953.

100. Meier CR, Napalkou PN, Wegmiiller Y, Jefferson T, Jick H.Population based study on incidence, risk factors, clinical com-plications and drug-utilization associated with influenza in theUnited Kingdom. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000; 19:834-842.

101. Frost WH. The epidemiology of influenza. JAMA 1919; 73:313-318.

102. Francis T Jr. The new acquaintance. Ann Intern Med 1953;39: 203-221.

103. Walker OJ. Pathology of influenza pneumonia. J Lab Clin Med1919; 5: 154-175.

104. Taubenberger JK, Reid AH, Lourens RM, Wang R, Jin G, Fan-ning TG. Integrating historical, clinical and molecular geneticdata in order to explain the origen and virulence of the 1918Spanish Influenza virus. Philos Trans R Soc London Biol Sci2001; 356: 1829-1839.

105. Reid AH, Fannimg TG, Hultin JU. Origin and evolution of the1918 “Spanish” influenza virus hemagglutinin gene Proc NatlAcad Sci USA 1999; 96: 1651-1656.

106. Reid AH, Taubenberger JK, Fanning TG. Evidence of an absen-ce: the genetic origins of the 1918 pandemic influenza virus.Nat Rev Microbiol 2004; 2: 909-914.

107. Taubenberger JK, Reid AH, Lourens RM, Wang R, Jin G, Fan-ning TG. Characterization of the 1918 influenza virus poly-merase genes. Nature 2005; 437: 889-893.

108. Muños FM, Galasso GJ, Gwaltney JM, Hayden FG, Murphy B,Webster R et al. Current research on influenza and otherrespiratory viruses II International Symposium. Antiviral Res2000; 46: 91-124.

109. Kobasa DF, Takada A, Shinga K. Enhanced virulence of influen-za A viruses with haemagglutinin of 1918 pandemic virus.Nature 2004; 431: 703-707.

110. Taubenberger JK, Reid AH, Krafft AE, Bijwaard KE, FanningTG. Initial genetic characterization of the 1918 «Spanish»influenza virus. Science 1997; 275: 1793-1796.

111. Hoft DF, Belshe RB. The genetic archeology of influenza. NEngl J Med 2004; 351: 2550-2551.

112. Belshe R. The origins of pandemic influenza lessons from the1918 virus. N Engl J Med 2005; 353: 2209-2211.

113. Taubenberger JR, Reid AH, Lourens RM, Wang R, Jin G, Fan-ning TG. Characterization of 1918 influenza virus polymerasegene. Nature 2005; 437: 887-893.

114. Tumpey TM, Basler CF, Aguilar PU. Characterization of thereconstructed 1918 Spanish influenza pandemic virus. Science2005; 310: 77-80.

115. Noble GR. Epidemiological and clinical aspect of influenza. In:Beare AS (ed). Basic and Applied Research. Boca Raton, FL:CRC; 11-50.

116. Glezen WP. Serious Morbidity and Mortality associated withinfluenza epidemics. Epidemiol Rev 1982; 4: 25-44.

117. Stuart Harris CH, Schild GC, Oxford JS. Influenza The Virusesand the Disease. 2a ed. Victoria, Can: Eduard Arnold Ed;1985. p. 118-138.

118. Andreasen V, Viboud C, Simonsen L. Epidemiologic characte-rization of 1918 influenza pandemic summer wave in Copen-hague: Implications for pandemic control strategies. J InfectDis 2008; 197: 270-278.

119. Navarrete LRC, Betancourt CM, Murguía MP. Panorama de lamortalidad por infecciones respiratorias en México durante elaño 2000. Una identificación de municipios de riesgo. Epide-miología (Mex) 2003; 20 (11): 1-3.

120. Olsen CW. The emergence of novel swine influenza viruses inNorth America. Virus Res 2002; 85: 199-210.

121. Vincent AL, Ma W, Lager KM, Yanke BH, Richt JA. Swineinfluenza viruses: A North American Perspective. Adv VirusRes 2008; 72: 127-154.

122. Novel Swine Origin Influenza A (H1-N1) virus in humans. NEngl J Med 2009; 360: 2605-2615.

123. Chowell G, Bertozzi E, Colchero M A, Lopez Gatell H, Alpu-che Aranda C, Hernández M, Miller MA. Severe RespiratoryDisease Concurrent with circulation of H1-N1 Influenza. NEngl J Med 2009; 361: 674-679.

124. Osterholm MT. Preparing for Next Pandemic. N Engl J Med2005; 352: 1839-1842.

125. Johnson NP, Mueller J. Updating the account global mortalityof 1918-1920 «Spanish» influenza pandemic. Bull Hist Med2002; 76: 105-115.

126. Miller MA, Viboud C, Olson DR, Grais RF, Rabaa MA, Simon-sen L. Prioritization of influenza pandemic vaccination to mini-mize years of life lost. J Infect Dis 2006; 12: 661-668.

127. Newman AP, Reisdorf E, Beinemann J. Human case of swineinfluenza A (H2-N1) triple reassortant virus infection Wiscon-sin. Emerg Infect Dis 2008; 14: 1470-1472.

128. Karasin AI, Schutten MM, Cooper LA. Genetic characteriza-tion of H3-N2 influenza viruses isolated from human and reas-sortant virus genotypes. Virus Res 2006; 68: 71-85.

129. Myers KP, Olsen CW, Gray GC. Cases of swine influenza inhumans: A review of the literature. Clin Infect Dis 2007; 44:1084-1088.

130. Pensaert M, Ottis K, Vandeputte J, Kaplan MM, Bachman PA.Evidence for the natural transmission of influenza A virus fromwild ducks to swine and its potential importance to man. BullWorld Health Organ 1981; 59: 75-78.

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Avances recientes en el diagnóstico, epidemiología y prevención de