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01 2014 AVANCES IMPORTANTES EN MEDICINA

2014 Macmillan Publishers Limited. Reservados todos los derechos

Los avances claves en Medicina l artculos incluidos en Nature Reviews Avances claves en

Medicina se publicaron originalmente en lnea y en el febrero 2014 temas de los ocho clnica Nature Reviews revistas. La editores de revistas ", encargado a expertos internacionales para escribir una ensayo corto realce hasta ocho documentos clave que hicieron que la mayor contribucin a su campo en 2013. Entre ellos, los ocho clnico Nature Reviews revistas publicaron 45 artculos, los cuales son recopilado en este libro; si opta por citar un artculo, por favor, utilice la citacin de la revista original en lugar de citar el libro electrnico. Esperamos que disfrute de la lectura Nature Reviews Avances claves en Medicina. Si usted desea saber ms acerca de la Naturaleza Comentarios serie, por favor visite: http://www.nature.com/reviews/

diseo: laura marshall T

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Nature Reviews Cardiologa

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Sndromes coronarios agudos |Optimizacin de estrategias de revascularizacin en los pacientes con SCA Gregg W. Stone

La insuficiencia cardaca |Continuar con lo que estamos haciendo para tratar la insuficiencia

cardiaca, pero lo hacemos mejor Jay N. Cohn

El tromboembolismo venoso |La llegada de los nuevos anticoagulantes orales Paolo Prandoni

COPYRIGHT 2014 Macmillan Publishers Limited. Todos los derechos reservados. Impreso en los Estados Unido. Ninguna parte de esta publicacin puede ser reproducida, almacenada en un sistema de recuperacin o transmitida en cualquier forma (electrnico o no) sin autorizacin previa de permisos @ nature.com.

Dislipidemia |Nuevas directrices de estatinas y nuevas terapias prometedoras Dimitri P. Mikhailidis y Vasilios G. Athyros

Imagen cardiovascular |Nueva era de la medicina basada en la evidencia con imagen no invasiva Puskar Pattanayak y David A. Bluemke

DESCARGO DE RESPONSABILIDAD: Aunque no se escatiman esfuerzos por los editores para ver que ningn inexacta o aparecen datos engaosos, opiniones o declaraciones en esta coleccin, que desean dejar claro que los datos y opiniones que aparecen en los artculos y avisos incluidos son la responsabilidad del contribuyente o anunciante en cuestin. La revista s incluye las opiniones personales de los los autores; por lo tanto, no se pretende que sea dependido nicamente como una gua de buenas prcticas o tratamiento seguro. De acuerdo con ello, los editores, empleados, oficinas y agentes no aceptan ninguna asume responsabilidad alguna por las consecuencias de la tal inexacta o engaosa de datos, la opinin o declaracin. Aunque se hace todo lo posible por asegurar que las dosis de medicamentos y otras cantidades son presentado con precisin, se recomienda a los lectores que los nuevos mtodos y tcnicas que involucran drogas uso y se describe en esta revista debe slo debe seguirse en conjunto con la droga propia literatura publicada por el fabricante.

Nature Reviews Clinical Oncology

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CNCER DE PULMN |Perfeccionar la prctica habitual y admitir la incertidumbre Stephen V. Liu y Giuseppe Giaccone

El cncer de mama |Genmica, de aprobacin de medicamentos, y la duracin ptima del tratamiento Adrian V. Lee y Nancy E. Davidson

El cncer de hgado |Paisaje mutacional de HCC-el final del principio Augusto Villanueva y Josep M. Llovet

Melanoma |-El melanoma racha de xitos contina Dirk Schadendorf y Axel Hauschild

Cncer de cuello uterino |Screening mayora de edad y el progreso del tratamiento contina Chris J. L. M. Meijer y Peter J. F. Snijders

El cncer colorrectal |Hacia medicamentos mejorados, combinaciones y la seleccin de pacientes Hans-Joachim Schmoll y Alexander Stein


Nature Reviews Endocrinologa

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pubertad |Desentraar el misterio de la pubertad

Nature Reviews Neurology

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Epilepsia |Progreso a travs del espectro de la investigacin de la epilepsia Sergio R. Ojeda y Alejandro Lomniczi

El cncer de tiroides |Los avances en nuestra comprensin de la diferenciada

Frances E. Jensen

Trastornos del movimiento |Diagnstico y tratamiento de la EP-el anterior cncer de tiroides Christoph Reiners

27 Las hormonas esteroides |Los glucocorticoides-coordinacin, asimiento

el mejor? Franois Tison y Wassilios G. Meissner

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Carrera |Las decepciones y los avances en la intervencin accidente cerebrovascular agudo y el medio ambiente

Stafford L. Lightman y Charlotte L. George

29 Diabetes mellitus tipo 2 |Un papel central de la tripa de la glucosa

Michael Tymianski

Neuro-oncologa |La mejora de los resultados en recin diagnosticado

homeostasis Geltrude Mingrone y Lidia Castagneto-Gissey

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Patrice D. Cani

glioma maligno Michael Weller y Wolfgang Wick

63 Demencia |-La construccin de la degeneracin lobar frontotemporal en Metabolismo |La microbiota intestinal gestiona metabolismo del husped avances

Julie van der Zee y Christine Van Broeckhoven

65 La esclerosis mltiple |Disparadores novedosos, los objetivos del tratamiento y el cerebro

Cncer adrenal |Es hora de individualizar el tratamiento para cncer adrenocortical? Constantino A. Stratakis

medidas de atrofia Xavier Montalban y Mar Tintor

Nature Reviews Gastroenterologa y Hepatologa

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La hepatitis C |VHC provoca trastornos sistmicos que se pueden curar

Nature Reviews Rheumatology

67 gota |Imaging, la gentica y la terapia: la investigacin contina gota Francesco Negro

fecal microbiota Trasplante |Desarrollar intestino humano

rpidamente Fiona M. McQueen

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Imaging en reumatologa |A partir de imgenes de datos a la teora microbiota como una clase de agentes teraputicos Alexander Khoruts

38 La enfermedad celaca |Nuevos conocimientos en inducida por la dieta sin gluten

Felix Eckstein y C. Kent Kwoh

El lupus eritematoso sistmico |Tomando una mirada ms de cerca biolgico autoinmunidad Katri Kaukinen y Markku Mki

40 Barrett Esfago |La estratificacin del riesgo y la vigilancia en

terapia para el LES David A. Isenberg y Anisur Rahman

72 Epigentica |La metilacin del ADN y las funciones de los genes miARN-clave en sistmica El esfago de Barrett

Emmanuel C. Gorospe y Kenneth K. Wang

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ibD |Enriquecer el arsenal teraputico de la EII

autoinmunidad Bruce C. Richardson y Dipak R. Patel

74 La artritis reumatoide |Medicina traslacional en RA-tiempo para Silvio Danese y Laurent Peyrin-Biroulet

Intestino delgado Endoscopia |La realidad y el potencial

cambio Pierre Miossec

Uday C. Ghoshal

Nature Reviews Nefrologa

46 Clulas Madre |El uso potencial de las clulas madre o progenitoras para el rin

Nature Reviews Urologa

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El cncer de testculo |Hacia la medicina personalizada-estamos all todava? regeneracin Luigi Biancone y Giovanni Camussi

48 la gentica en la enfermedad renal |Genes de susceptibilidad para renal

Ene Oldenburg y Sophie D. Foss

Reconstruccin |Recapitulando la orina de la vejiga, donde se encuentran

y trastornos urolgicos Divers Jasmin y Barry I. Freedman

50 Enfermedad cardiovascular en la ERC |La reduccin del riesgo cardiovascular

nos dirigimos? Arnulf Stenzl

80 El cncer de vejiga |De la genmica a la imagen-avanza a lo largo del

-La luz al final del tnel Jessica Kendrick y Michel Chonchol

51 Inmunologa Trasplante |Nuevos enfoques para el diagnstico

cuidado continuo Ahmed Haddad y Yair Lotan

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Urologa femenina |Evaluar el progreso en temas de larga data

de rechazo Nicholas A. Zwang y Laurence A. Turka

53 La lesin renal aguda |Rompiendo barreras de biomarcadores en AKI

Lindsey Cox y J. Quentin Clemens

El cncer de prstata |El papel cambiante de la proyeccin de imagen en la atencin clnica Rahul Aggarwal y John Kurhanewicz

El cncer de rin |Desde la comprensin molecular de los avances clnicos Curso, por fin Dinna N. Cruz y Ravindra L. Mehta

Chung-Han Lee y Robert J. Motzer


CARDIOLOGA

Los sndromes coronarios agudos en 2013

Optimizacin de estrategias de revascularizacin en los pacientes con SCA Gregg W. Stone Revascularizacin con catter se ha convertido en la terapia estndar de oro para la mayora de los pacientes con sndromes coronarios agudos (SCA). Optimizacin de los resultados en estos pacientes requiere adecuada adyuvante tratamiento farmacolgico y la intervencin coronaria percutnea. Cinco estudios publicados en 2013 son espera que tenga un efecto importante en el tratamiento y el pronstico de los pacientes con SCA.

Stone, G. W. Nat.. Rev. Cardiol. 11, 67-68 (2014); publicado en lnea el 07 de enero 2014; doi: 10.1038/nrcardio.2013.214

Los sndromes coronarios agudos (SCA), que variar desde la angina inestable al ST- miocardio con elevacin del segmento infarto cin de elevacin del segmento ST infarto miocardio (MDI), comparten un comn fisiopatologa-ruptura de una rica en lpidos, aterosclertica de la arteria coronaria inflamada placa con trombosis superpuesta. En las ltimas dos dcadas, numerosos Ran- ensayos randomizados han demostrado que el la terapia preferida para los pacientes con SCA es El cateterismo cardiaco urgente o de emergencia seguida de revascularizacin como apro- caso, por lo general por coronaria percutnea intervencin (PCI) con implante de stent. Este enfoque reduce la tasa de recurrencia isquemia, reinfarto y muerte, com- en comparacin con la atencin ms conservador. Dentro este marco, sin embargo, una intensa inves- gacin ha estado en curso para determinar la agentes farmacolgicos ptimos y trata- Ment estrategias para apoyar el PCI. En este Ao en Artculo de revisin, se discuten cinco importantes estudios publicados en el 2013, todos los cuales se tener un efecto importante en el tratamiento de camino- maneras, el pronstico y el futuro de la investigacin los pacientes con SCA. Reperfusin rpida en STEMI utilizando ICP primaria, en lugar de la administracin de agentes fibrinolticos, se ha demostrado que salvar vidas y prevenir el reinfarto y accidente cerebrovascular. 1 Sin embargo, las preocupaciones con respecto a el efecto de las demoras excesivas al PCI tiene expresado por los pacientes que viven> 1 h lejos de un cateterismo cardaco facil- dad. Para estos pacientes, una farmacoinvasiva enfoque ha sido sugerido, que consiste A principios de la fibrinlisis seguido del transporte- acin a la facilidad de intervencin para ya sea PCI emergente (en el caso de no

AVANCES IMPORTANTES EN MEDICINA

la fibrinlisis) o PCI rutina, por lo general dentro 24 h. En el ensayo de Stream, 2 1.892 pacientes Presentaciones con STEMI que no pudieron a someterse a una ICP primaria dentro de 1 h se asignados al azar a un farmacoinvasiva enfoque (aspirina, clopidogrel, enoxa- parin y tenecteplasa ajustada por edad, si- seguido por el transporte a un hospital PCI y ya sea emergente [36,3% de los pacientes] o rutina de la angiografa [63,7% de los pacientes]) o para antiplaquetaria y antitrombina trata- Ment acuerdo con las normas locales y transferir a ICP inmediata. La primaria punto final de la combinacin de muerte, shock, insuficiencia cardaca congestiva, o reinfarto hasta 30 das se produjeron en el 12,4% de los pacientes en el grupo de fibrinolisis y en 14,3% de los los pacientes en el grupo de ICP primaria (relativa riesgo [RR] para la fibrinlisis 0.86, IC 95% 0,68 a 1,09, P= 0,21). Hemorragia intracraneal- rragia fue ms comn en la fibrinlisis grupo (1,0% frente a 0,2%; P= 0,04) 0,2 Esta estudio demuestra que la fibrino-prehospitalaria lisis con un enfoque farmacoinvasiva es un estrategia de reperfusin razonable para los pacientes con largos retrasos previstos en la transferencia de ICP primaria. Este enfoque evita la necesidad para la cateterizacin emergente en dos tercios de los pacientes, a pesar de la ICP primaria es todava preferible a menos que las demoras para la transferencia de PCI son verdaderamente excesivos. Los resultados de la ICP en pacientes con SCA se mejoran con antiplaquetario eficaz inhibicin, especialmente con los frmacos que bloquean el receptor P2Y 12 plaquetario. Cuatro tales medicamentos estn disponibles para uso oral: clopidogrel, prasugrel, ticagrelor, y ticlopidina. Estos agentes son ms eficaces cuando dada antes de la ICP. Sin embargo, todos estos frmacos han retrasado la absorcin gastrointestinal

durante STEMI, e inhibir la funcin plaquetaria cin durante 3-7 das, que pueden causar exce- sive hemorragia despus de procedimientos quirrgicos (Por ejemplo, la ciruga de CABG). Cangrelor es un, potente, de accin directa en investigacin, -receptor P2Y12 administrado por va intravenosa inhibidor con una vida media de 3-6 min. Plaqueta funcin se encuentra totalmente restaurada dentro

de los 60 min de suspender este medicamento. La seguridad y la eficacia de cangrelor en comparacin con clopidogrel fueron probados en 10.942 pacientes con SCA y la enfermedad arterial coronaria estable bajo- ir PCI en el Campen Fnix trial.3 Cangrelor, administrado por va intravenosa

en el momento de la ICP, redujo la eficacia primaria punto final de muerte, infarto de miocardio, revascularizacin isquemia-impulsada, o stent trombosis a las 48 h (4,7% versus 5,9% con clopidogrel; P= 0,005), sin aumentar

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Enero 2014 | 1 2014 Macmillan Publishers Limited. Reservados todos los derechos

CARDIOLOGA

Avances claves

Una estrategia farmacoinvasiva (fibrinlisis seguido por cateterismo cardaco) se un enfoque razonable para los pacientes con ST-segmento de miocardio con elevacin del miocardio (STEMI) cuando percutnea Se prev la intervencin coronaria (PCI) ser delayed2 El intravenosa de investigacin cangrelor agente antiplaquetario es superior a la ms-antiplaquetario oral utilizado agente, el clopidogrel, para la prevencin de complicaciones isqumicas cuando se administra en el tiempo de PCl3 En los pacientes con SCACEST sometidos a primaria PCI, la anticoagulacin con bivalirudina se ha confirmado que ser la ptima regimen5 antitrombtico La aspiracin del trombo no se demostr que mejorar los resultados en pacientes con STEMI someterse PCI7 primaria 'PCI preventivo' de distancia, LNC lesiones coronarias podran evitar en el futuro eventos isqumicos en alta-pacientes de riesgo con STEMI10

importante bleeding.3 Este nuevo agente podra, por lo tanto, tienen numerosas aplicaciones en pacientes con SCA sometidos a ICP. Seguro y eficaz procedimiento anticoagulacin es esencial para optimizar la resultados del PCI en ACS. Entre 3602 pacientes con STEMI sometidos a ICP primaria en el ensayo HORIZONS-AMI aleatorizado, 4 uso del inhibidor directo de la trombina bivali- rudin redujo las tasas de 30 das y 3 aos de hemorragia grave, trombocitopenia, muerte cardiaca y mortalidad por cualquier causa com- en comparacin con la heparina no fraccionada ms una glucoprotena plaquetaria IIb / IIIa (GPI), que era la norma anterior de la atencin. Sin embargo, el HORIZONS-AMI trial4 se realiz antes de la dispo- dad de la P2Y12 potentes inhibidores de prasugrel y ticagrelor, y antes de la generalizada uso de la arteria radial para proporcionar VAS- Acceso cular para PCI, lo que puede reducir el riesgo de complicaciones hemorrgicas. En el Juicio EUROMAX, 5 2.218 pacientes con STEMI fueron asignados al azar a la heparina iniciado en la ambulancia, con o sin un GPI, o a la bivalirudina solo, seguido por transferir a una ICP primaria. En ambos grupos, ~ 50% de los pacientes recibi tambin prasugrel o ticagrelor, y ~ 50% fueron sometidos a PCI a travs de acceso a la arteria radial. Los resultados de la trial5 EUROMAX a los 30 das fueron muy similares a las de los horizontes-IAM ESTUDIO, 4 demuestra una reduccin en el punto final primario de muerte o sangrado cin con bivalirudina (5,1% versus 8,5% con la estrategia de la heparina; RR 0,60, IC del 95%

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0,43-0,82, P= 0,005), as como tromboembolismo cytopaenia.5 En ambos ensayos, sin embargo, el stent trombosis que ocurre dentro de los primeros 24 h fue ms frecuente con bivalirudina. 4,5 En el futuro, este problema podra abordarse con el uso pre-PCI de cangrelor lugar de prasugrel o ticagrelor. La embolizacin de trombo y suave friable plaque por la arteria coronaria es Ubiq- uitous durante la ICP primaria, y puede causar bloque capilar, aumento de tamao del infarto, corazn el fracaso y la muerte. Algunos, pero no todos, los estudios han indicado que la eliminacin del trombo por aspiracin mecnica antes de la ICP (una bastante de bajo riesgo, simple procedi miento) puede prevenir embolizacin distal y mejorar outcomes.6 Estos estudios, sin embargo, eran de poca potencia a ser definitivo. El uso de un sueca a nivel nacional investi-sistema de registro, el trial7 SABOR Gators asignados aleatoriamente 7.244 pacientes con STEMI a ICP primaria con o sin la aspiracin del trombo. El punto final primario de mortalidad a los 30 das ocurri en el 2,8% de los pacientes en el grupo de aspiracin de trombo frente al 3,0% en el grupo de slo PCI (HR 0,94; IC del 95%: 0,72 a 1,22, P= 0,63). 7 Por lo tanto, aunque la aspiracin del trombo estaba a salvo, no claros beneficios se observaron con el uso de este procedimiento. El trial7 TASTE tambin es notable para la introduccin del formato de un estudio aleatorizado juzgada dentro de un registro, lo que permite una muy grande- estudio a gran escala que se completar con

bastante rapidez y econmica. La ICP primaria se realiza tpicamente en la lesin de la arteria coronaria con el infarto causando slo, porque los estudios no controlados tienen sugerido que la ICP multivaso en este ajuste puede harmful.8 Sin embargo, los pacientes con SCA que se han sometido con xito PCI tienen un mayor riesgo de eventos recurrentes derivados de lesiones remotas en el Coro- nario rbol, debido a la presencia frecuente de otros "placas vulnerables" 0.9 El Prami 10 investigadores estudiar, por lo tanto, hiptesis- tamao que 'PCI preventivo "de nonruptured lesiones coronarias podran mejorar los resultados despus de STEMI. En el ensayo Prami, 10 465 pacientes con STEMI y multivaso enfermedad sometidos a ICP primaria se corri- aleatoriamente asignados a ICP de la lesin del infarto slo (control) o a PCI de todo estentica lesiones (PCI preventiva). Durante el seguimiento (media de 23 meses), la variable principal punto de la muerte cardiaca, infarto de infarto cin, o angina de pecho refractaria se redujo en el grupo de ICP preventiva en un 65% (HR 0,35, IC del 95%: 0,21 hasta 0,58, P

CARDIOLOGA

INSUFICIENCIA CARDIACA EN 2013 Continuar con lo que estamos haciendo para el tratamiento de la IC, pero hacerlo mejor

Jay N. Cohn

En 2013, los ensayos clnicos en la insuficiencia cardaca se centraron en los medicamentos y dispositivos que podra mejorar el tratamiento de los pacientes sintomticos ms all del estndar la terapia. Ninguno logr este objetivo. Por lo tanto, los esfuerzos futuros deben enfatizar aumento de la adherencia a la terapia actual, basada en la evidencia, y los ensayos podra mejores esfuerzos de direccin para evitar que, en lugar de tratar, la insuficiencia cardaca.

Cohn, J. N. Nat.. Rev. Cardiol. 11, 69-70 (2014); publicado en Internet el 24 diciembre de 2013; doi: 10.1038/nrcardio.2013.212

Los principios de la gestin de la insuficiencia cardiaca (HF) se convirti hace dcadas aparentes. Cundo el ventrculo izquierdo est dilatado y bajo- va el proceso de remodelacin, 1 funcin se puede mejorar con frmacos vasodilatadores que reducir la impedancia a la del ventrculo izquierdo de eyeccin. Estos medicamentos aumentan el

favor- efecto capaz de diurticos sobre los sntomas y la tolerancia al ejercicio en pacientes con IC. Vida prolongacin, sin embargo, depende de la inhibicin de la remodelacin, que puede ser logrado por los inhibidores de neurohormonas, 1 con o sin propiedades vasodilatadoras, por medicamentos que mejoran la actividad del xido ntrico, y por la resincronizacin elctrica de la ven- tricles.2 Sin embargo, las terapias utilizadas para tratar IC con fraccin de eyeccin reducida (ICFER) exhibir poco beneficio cuando el ventrculo no es dilatado-un sndrome que ahora se llama la IC con fraccin de eyeccin conservada (ICFEP). Los ensayos realizados en los ltimos aos

tienen ha dedicado a los esfuerzos para mejorar las estrategias de para el uso de tratamientos eficaces en ICFER, y de encontrar un tratamiento para ICFEP que puede reducir sntomas o mejorar los resultados. Comercial patrocinadores han buscado nuevos medicamentos o dispositivos, o ampliado el uso de las intervenciones existentes para ICFER, mientras que los patrocinadores del gobierno han tratado de documentar los mejores mtodos para el empleo de los tratamientos existentes. Nuevo avances mecanicistas han sido escasos. En 2013, este patrn fue dramticamente aparente. La insatisfaccin con el lazo de corriente tratamiento con diurticos para descompensada aguda HF ha generado una serie de estudios para reemplazar o complementar estos frmacos. Estos esfuerzos han fracasado en general a revelar una alternativa ms eficaz. La insuficiencia cardaca Clinical Research Network, financiado por el Instituto Nacional del Corazn, los Pulmones y la Sangre en los EE.UU., se dirigi a la posibilidad de que bajo dopamina o las dosis bajas de nesiritide dosis podra aumentar de forma segura la diuresis inducida por bucle diurticos en pacientes con IC descompensada. El juicio, en 360 pacientes, no mostr evidencia


que la diuresis o descongestin se mejor por tal terapia combinada o que funcin renal cin era mejor preserved.3 La conclusin es que debemos seguir lo que estamos haciendo- mantener un enfoque agresivo para diurtico terapia, y tal vez preocuparnos menos cuando la funcin renal empeora transitoriamente. La terapia de resincronizacin cardiaca (TRC) ha sido muy eficaz en la improvisacin- ing calidad de vida y prolongar la supervivencia en pacientes con ICFER y un electro- prolongacin medido-cardiograma (ECG) de QRS complex.2 La suposicin ha sido que la anormalidad del ECG sirve como un crudo sustituto de la asincrona ventricular que podra ser utilizado para distinguir los respondedores desde no respondedores. El Grupo de Estudio EchoCRT, 4 financiado por Biotronik y GE Healthcare, con- canalizado un ensayo internacional en 115 centros en 809 pacientes con ICFER y demos- asincrona ventricular demostrable a pesar de una Duracin del QRS

CARDIOLOGA

Muerte Remodelacin ventricular izquierda

Sntomas

Historia natural Tratamiento Prevencin

Edad (aos) Figura 1 | La historia natural de la insuficiencia cardaca edad exhibiciones-la progresin depende de izquierda la remodelacin ventricular, con el desarrollo de los sntomas y la muerte prematura. Tratamiento despus de desarrollar los sntomas est dirigido a revertir o ralentizar la progresin de estos sntomas y retrasar la muerte. Los ensayos clnicos en 2013 no tuvieron mucho xito en el cumplimiento de beneficio ms all del tratamiento de base. El tratamiento preventivo instituido antes de los sntomas desarrollo debe ser ms eficaz en prevenir los sntomas y prolongar la vida.

que ha demostrado favorable a largo efectos a largo plazo en pacientes con ICFER y est pensado para inhibir la sntesis de colgeno, lo que est implicado en la rigidez del ventrculo izquierdo y la induccin de la disfuncin diastlica que podra ser un factor etiolgico fundamental en HFpEF.8 El juicio Aldo-DHF, 9 apoyaron por una agencia del gobierno alemn, fue con- canalizado en 422 pacientes procedentes de Alemania y Austria con ICFEP y disfuncin diastlica cin. Despus de 12 meses de seguimiento, la los investigadores observaron que la

espironolactona- grupo tratado mostr una reduccin en la izquierda masa ventricular (media ajustada dife- cia -6 g/m2; IC del 95% -10 g/m2 a -1 g/m2, P= 0,009) y una mejora en la diastlica funcin ventricular izquierda (media ajustada dife- encia de E / e ' -1,5; IC del 95% -2,0 a -0.9, P

CARDIOLOGA

interacciones con los alimentos, ha abierto nuevos horizontes para el tratamiento de pacientes con venosa embolia trombo (TEV). Estos medicamentos incluyen tres inhibidores del factor Xa (apixaban, edoxabn y rivaroxaban) y un directo inhibidor de trombina (dabigatrn etexilato). Para tres de estos cuatro compuestos (apixa- prohibicin, dabigatrn y Edoxabn) los resultados de l ensayos andmark han sido p ublicado en el ao 2013. La eficacia de apixaban para la inicial tratamiento de la ETV se ha investigado en el AMPLIAR estudio, 1 un estudio aleatorizado, doble- ciego en el que apixaban (10 mg dos veces al al da durante 7 das seguido de 5 mg dos veces al da durante 6 meses) se compar con enoxa- parin seguido por la warfarina (convencional terapia) para el tratamiento de 5.400 pacientes con TEV agudo, de los cuales un tercio tena embolia pulmonar. TEV recurrente o la muerte de TEV asociada ocurri en 59 pacientes en el grupo apixaban (2,3%) y 71 (2,7%) en el grupo de terapia convencional (Riesgo relativo [RR] 0,84, IC del 95%: 0,60 a 1,18, P

CARDIOLOGA

Los resultados del estudio aleatorizado, doble- juicio Hokusai-VTE ciego, 8 frente a la eficacia de edoxabn, tambin se publicaron en 2013. Despus del tratamiento inicial con parenteral drogas, 4.921 pacientes con trombosis venosa profunda- bosis y 3.319 individuos con pulmonar embolia (asociado a ventrculo derecho disfuncin en aproximadamente un tercio de los participantes del ensayo) fueron asignados a recibir edoxabn 60 mg una vez al da (30 mg en pacientes con moderada insuficiencia renal, el cuerpo peso

CARDIOLOGA alcanzar ciertos niveles de LDL-C. Hgado graso no alcohlico la enfermedad y la artritis reumatoide, de alto riesgo equivalentes en algunas pautas anteriores- no se mencionan. Las nuevas directrices se centran sobre los beneficios del tratamiento con estatinas como esta- cido por prospectivo, randomizado, placebo- estudios controlados con fines cardiovascular puntos. Sin embargo, algunos pacientes no se lograr un nivel objetivo de LDL-C (como es todava rec- mienda por el CES y la Comisin Europea Aterosclerosis de la Sociedad) con estatinas. Este categora de pacientes incluye a aquellos intolerancia- hormiga a las estatinas, y muchos con hiper-

familiar colesterolemia (FH), para quien otra Se necesitan opciones de tratamiento. Un receptor de LDL se une una sola LDL PAR- tculo y se interioriza; el receptor a continuacin las hojas de la partcula de LDL dentro de la clula antes reciclar a la superficie celular. Proprotein subtilisina convertasa / kexin tipo 9 (PCSK9) mejora la degradacin de receptors.2 LDL Por lo tanto, los anticuerpos monoclonales contra PCSK9 prolongar la actividad del receptor de LDL, como resultado- cin en un reducido circulantes de LDL-C level.2 El efecto de la actividad PCSK9 disminucin fue se muestra en el 15-aos de seguimiento de la ARIC estudio3 (n = 12.887). Los participantes con un PCSK9 mutacin sin sentido tena una sustancialmente menor Nivel de LDL-C y la tasa de eventos ASCVD (Reducido hasta en un 88%) que los individuos con function.3 ptima PCSK9 En el LAPLACE-TIMI 57 ensayo de fase II, 2 la completamente humano, monoclonal, IgG2, anticuerpo AMG 145 (Amgen, EE.UU.; drogas ahora conocida como evolocumab) se administr Subcutan- consolidara a varias dosis y se compar con placebo en 631 personas con hipercolesterolemia (nivel de LDL-C> 85 mg / dl; 45% en alto riesgo de ASCVD). Los participantes tambin recibieron una dosis estable de una

estatina, con o sin ezetimiba. Hasta el 90% y el 97% de los las personas que reciben AMG 145 cada 2 semanas o 4 semanas, respectivamente, alcanzaron el LDL-C nivel objetivo de 12 semanas, y luego cada 2 semanas durante un adicional 12 semanas.5 En los dos LDL-receptor negativo pacientes, no hay reduccin en el nivel de LDL-C ocurrido. En los dos perodos de tratamiento, las reducciones medias en el nivel de LDL-C en la seis pacientes con receptores de LDL defectuosos eran 19,3% y 26,3% para el de 4 semanas y 2 semanas regmenes de dosificacin, respectivamente (P =0,03 para cada uno). 5 Los datos del estudio OSLER, 6 en que 1.104 pacientes con hipercolesterol- aemia fueron seguidos durante 1 ao y dada evolocumab cada 4 semanas, con el apoyo del eficacia a largo plazo, la seguridad y la tolerabilidad de la la drug.6 Un estudio en fase III que implica 25.000 pacientes con hipercolesterolemia ha sido iniciado para evaluar la incrementales clnica beneficio de evolocumab en pacientes con alto riesgo de ASCVD, cuyo nivel de LDL-C no es adecuadamente controlados con la dosis mxima tratamiento con estatinas ms terapia ezetimiba. Al igual que con AMG 145, el inhibidor de PCSK9 alirocumab (Sanofi, Francia y Regeneron, Reino Unido) se ha demostrado para reducir el LDL-C nivel de 40-72% cuando se administra en adi- cin a la atorvastatina en 183 pacientes con un Nivel de LDL-C 100 mg/dl.7 Por lo tanto, los datos de los ensayos de fase II-III indican que PCSK9 inhibidores de esperar que se aadirn a la lista de la novela hipolipemiantes-junto con mipomersen (un oligonucletido antisentido

[ASO] que se dirige a ARNm de apolipoprotena B a reducir la sntesis de LDL) y lomitapide (que inhibe la transferencia de triglicridos

microsomales protenas, necesarias para VLDL-colesterol pro- produccin), que ya han sido aprobados. Estos nuevos frmacos estarn disponibles para bajar el nivel de LDL-C en pacientes con todas las formas de adquirida o dislipidemia hereditaria, y aumentar el porcentaje de pacientes en alto riesgo de ASCVD que alcanzan lpidos objetivo niveles ms all de lo que se pueden lograr con alone.2 tratamiento con estatinas ,4-7 Otras estrategias teraputicas han sido en el desarrollo durante el ao 2013. A especfica

Avances claves

Las nuevas directrices de la ACC / AHA sobre la tratamiento de colesterol en la sangre especificar la intensidad de la terapia con estatinas en lugar de definir LDL objetivo-levels1 colesterol Los anticuerpos contra la convertasa de proprotena subtilisina / Kexin tipo 9 son una prometedora terapia nueva para la dislipidemia y atherosclerosis2, 6 El desarrollo del complemento eficaz terapias a las estatinas aumentan el nmero de pacientes que llegan a su apuntar LDL-nivel 2 de colesterol, 6 MicroRNA-33 est implicado en la celda eflujo de colesterol; silenciando este microRNA (u otros) pueden llegar a ser beneficial8 clnicamente La ingeniera gentica, que se utiliza actualmente para investigar gen-tcnicas de reparacin en ratones, es un avance sustancial potencialmente en futuros tratamientos para la dislipidemia y atherosclerosis9

Enero 2014 | 7

CARDIOLOGA

microARN, miR-33, se ha demostrado que reprimir varios genes implicados en celular trfico de colesterol (Figura 1) 0.8 En chow- fed Lldr - / - Ratones inyectados con anti-miR-33 ASO, el nivel de HDL-C y colesterol celular flujo de salida aumenta, mientras que el tamao de la placa y el contenido de macrfagos se redujo significativamente, en comparacin con los ratones inyectados con un placebo o nontargeting ASO.8 Por el contrario, el anti- miR-33 ASO no aument el HDL-C nivel cuando los ratones fueron alimentados con una dieta occidental, pero una reduccin significativa en aterosclertica se observ tamao de la placa. 8 Estos efectos podra ser til en la reduccin de ASCVD residual arriesgar, incluso despus de un control efectivo de LDL-C. Un estudio del gen de reparacin de los animales podra anunciar una nueva era en el tratamiento de la dislipidemia y la aterosclerosis. 9 Apoe reparacin de genes se realiz en hypomorphic-chow alimentados ratones apolipoprotena E que son deficientes en La expresin del receptor de LDL y que se desarrollan hiperlipidemia y atherosclerosis.9 Gene reparacin se asoci con una doble reduccin cin en plasma de LDL-C y triglicridos niveles y una disminucin en la proporcin de no- HDL-C y HDL-C.9 Esta intervencin tambin detenido el crecimiento de la lesin de ateroma, y pro- promovido tanto la prdida de los macrfagos y acu- cin de colgeno, sin cambios en la otra genes implicados en el eflujo de colesterol o en inflammation.9 En 2013, las estatinas siguen siendo la piedra angular de la hipolipemiante tratamiento. Sin embargo, mono- anticuerpos monoclonales que retrasan receptor de LDL degradacin, anti-microRNA ASO, y la reparacin de genes implicados en la hiperlipidemia estn en el horizonte. Costo-efectividad podra ser un factor limitante significativa a introducir estos nuevos tratamientos en la prctica clnica.

Departamento de Bioqumica Clnica (Vascular Clnica de Prevencin), Campus Royal Free Hospital, College School of Medicine, Universidad de la charca Street, Londres NW3 2QG, Reino Unido (D. P. Mikhailidis). Aterosclerosis y Sndrome Metablico Unidades para pacientes ambulatorios, la Escuela de Medicina, Universidad Aristteles de Tesalnica, Hospital de Hippokration, 15 Marmara Street, 55132 Tesalnica, Grecia (V. G. Athyros). Correspondencia a: D. P. Mikhailidis [email protected]

Conflicto de intereses D. P. Mikhailidis declara asociaciones con el siguientes empresas: Genzyme y MSD. Consulte la artculo en lnea para obtener detalles completos de las relaciones. V. G. Athyros declara intereses en conflicto.

1. Piedra, N. J. et al. 2013 ACC / AHA directriz en el tratamiento de colesterol en la sangre a reducir el riesgo cardiovascular aterosclertica en adultos: un informe de la Universidad Americana of Cardiology / American Heart Association Grupo de Trabajo sobre Directrices Prcticas. Circulacin http://dx.doi.org/10.1161/ 01.cir.0000437738.63853.7a.

2. Desai, N. R. et al. AMG 145, un anticuerpo monoclonal anticuerpo contra PCSK9, facilita el logro del NCEP-LDL del ATP III-C objetivos entre los de alto riesgo pacientes: un anlisis de la LAPLACE-TIMI 57 juicio. J. Am. Coll. Cardiol. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.jacc.2013.09.048. Cohen, J. C., Boerwinkle, E. Mosley, T. H. Jr Y Hobbs, variaciones H. H. secuencia en PCSK9, LDL bajo, y la proteccin contra la cardiopata coronaria enfermedad. N. Engl. J. Med. 354, 1264-1272 (2006). Desai, N. R. et al. AMG 145, un anticuerpo monoclonal anticuerpo contra la proprotena convertasa subtilisina kexin tipo 9, reduce significativamente la lipoprotena (a) en pacientes hipercolesterolmicos que recibieron estatinas la terapia. Circulacin 128, 962-969 (2013). Stein, E. A. et al. Efecto de la proprotena subtilisina convertasa / Kexin 9 monoclonal anticuerpo, AMG 145, en familiar homocigtica hipercolesterolemia. Circulacin 128, 2113-2120 (2013). Koren, M. J. et al. Eficacia y seguridad de ms largo- administracin a largo plazo de evolocumab (AMG 145)

en pacientes con hipercolesterolemia. Circulacin http://dx.doi.org/10.1161/ CIRCULATIONAHA.113.007012. McKenney, J. M. et al. La seguridad y eficacia de un anticuerpo monoclonal a convertasa de proprotena subtilisina / Kexin tipo 9 serina proteasa, SAR236553/REGN727, en pacientes con hipercolesterolemia primaria que recibe en curso La terapia con atorvastatina estable. J. Am. Coll. Cardiol. 59, 2344-2353 (2012). Rotllan, N., Ramrez, C. M., Aryal, B., Esa, C. C. & Fernndez-Hernando, C. Silenciamiento teraputico de microARN-33 inhibe la progresin de la aterosclerosis en LDLR - / - informe ratones breve. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 33, 1973-1977 (2013). Eberle, D. et al. Inducible Apoe reparacin de genes en ratones ApoE deficientes en la hypomorphic bajo-receptor de lipoprotenas de baja densidad promueve estabilizacin de ateroma con un humano-como perfil de lipoprotenas. Arterioscler. Thromb. Vasc. Biol. 33, 1759-1767 (2013).

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IMAGEN CARDIOVASCULAR EN 2013

Nueva era de la evidencia basada en el medicina con imagen no invasiva Puskar Pattanayak y David A. Bluemke

En 2013, los avances en los mtodos de imagen no invasivos empujados tradicional lmites en la deteccin, diagnstico y evaluacin funcional de la enfermedad de las arterias coronarias, la placa aterosclertica y el infarto funcin. Destacamos cinco estudios importantes que demuestran cmo estos avances estn permitiendo que la medicina sea cada vez ms basada en la evidencia y personalizado.

Pattanayak, P & Bluemke, D. A. Nat.. Rev. Cardiol. 11, 74-76 (2014); publicado en lnea el 14 enero de 2014;. doi: 10.1038/nrcardio.2013.215 El diagnstico por imgenes y de intervencin m to han establecido con frecuencia la fundacin de los avances en el diagnstico y tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Son Los avances de ingeniera en imagen computarizada: socios que empujan la medicina basada en la evidencia en una nueva era? Decenas de cardiaca de alto impacto artculos por imgenes fueron publicadas en 2013. En Este ao en Artculo de revisin, se discuten cinco de los estudios ms importantes sobre invasiva de formacin de imgenes. La resonancia magntica cardiaca (RMC) la tecnologa ha aadido sustancialmente a la evaluacin de la cicatrizacin del miocardio. Despus la inyeccin del agente de contraste utilizado rutinariamente gadolinio, reas brillantes de finales mejoran- cin indican regiones de la cicatriz del miocardio tejido. El dogma actual es que la izquierda severa adelgazamiento de la pared del ventrculo es indicativa de una infarto de miocardio transmural sin tejido viable residual. Una pared telediastlico de espesor

CARDIOLOGA

Avances claves

Los pacientes con paredes delgadas de miocardio, previamente define como tejido de la cicatriz, podra tener miocardio que es viable y recupera una cierta funcin y la pared espesor despus therapy2 CT reserva fraccional de flujo (FFRCT) es uno de varias nuevas aplicaciones de la coronaria La angiografa por TC (ACTC), que tienen como objetivo mejorar sustancialmente la no invasiva evaluacin de stenosis4 coronaria Perfusin por resonancia magntica cardiaca (CMR) es una caja fuerte y, a veces superiores alternativa a la sola-emisin de fotn la tomografa computarizada para detectar alteraciones de la perfusin coronaria en enfermedad6 arteria RMC detecta una alta prevalencia de disfuncin miocrdica despus de una bastante dosis baja de quimioterapia con antraciclina en los sobrevivientes de cancer8 infancia 18 F-Identifica de absorcin de NaF rompen y se alto-placas aterosclerticas en riesgo pacientes sintomticos con enfermedad coronaria o cartida enfermedad10 arteria

un b

Figura 1 | Coronaria CT angiografa del corazn. un| Representacin 3D. b| Un derecho muy calcificada una arteria coronaria que el estrechamiento del lumen moderado.

Sin embargo, la tcnica tiende a sobreestimar gravedad de la estenosis. En algunos pacientes, slo la mitad de las lesiones identificadas usando la CCTA son

en realidad confirmado como siendo fisiolgicamente relevante mediante angiografa coronaria invasiva (ACI) 0,3 Reserva fraccional de flujo mide utilizando CT (FFRCT) ha surgido como un procedimiento no invasivo mtodo para determinar si las estenosis observado usando CCTA son hemodinmica- aliado relevante y llegar a causar isquemia. FFRCT se calcula utilizando fluidos computacional modelado dinmico. En 2013, Nakazato y colegas evaluaron el desempeo de FFRCT para diagnosticar lesiones de gravedad intermedia (30-69% de estenosis, determinado mediante TC) 0,4 Los pacientes se sometieron a la ACI y la ACTC, y una total de 150 embarcaciones de estenosis intermedia se evaluaron. FFR se midi utilizando ICA con una gua de presin colocado distalmente a la estenosis. FFR y FFRCT 80% se consider isqumica, y estenosis CT 50% se consider obstructiva. FFRCT se encontr que tienen un alto rendi-diagnstico miento en comparacin con la TC para el diagnstico de la isquemia-un incremento de dos veces en sensibilidad- dad (74% versus 34% por buque) y una mayor valor predictivo negativo (90% versus 78% por buque) se inform. FFRCT es uno de varias nuevas aplicaciones de la ACTC, con el objetivo de mejorar sustancialmente no invasiva evaluacin de la anatoma coronaria. CCTA es propensos a tener un papel importante en el futuro diagnstico no invasivo de CAD. Aunque la emisin de fotn nico com- tomografa computadas (SPECT) es ampliamente utilizado en la deteccin de la isquemia, la perfusin AVANCES IMPORTANTES EN MEDICINA

CMR tambin se ha utilizado cada vez ms para Con este fin en la prctica clnica. CMR tiene ha utilizado sobre la base de estudios que

muestran un fuerte rendimiento diagnstico de la RMC en comparacin con el ICA. 5 Por lo tanto, en el Juicio MR-IMPACT II, 6 Schwitter y col- ligas compararon el diagnstico realizar- miento de la CMR y SPECT para la deteccin de CAD. Este ensayo prospectivo de 425 pacientes en 33 centros. ICA se utiliz como estndar de referencia. Para definir pacientes con CAD (es decir, para definir los defectos de perfusin), la presencia de un Estenosis de 50% en ms de una arteria coronaria> 2 mm de dimetro fue utilizado. Un alto rendimiento de perfusin por CRM para detectar CAD se demostr. La sensi- tividad de la RMC de perfusin (0,67) fue superior a la de la SPECT de perfusin (0,59). Sin embargo, la especificidad de la RMC de perfusin (0,61) fue inferior a la de la SPECT de perfusin (0,72). Este estudio muestra que la perfusin CMR es una alternativa segura a la SPECT para detectar per- anomalas de fusin en pacientes con CAD, porque CMR tiene la ventaja sobre la SPECT de no utilizar la radiacin ionizante. Con el aumento de la supervivencia de la infancia el cncer, la necesidad de evaluar la cardiotoxicidad efectos de los agentes quimioteraputicos tiene crecido, sobre todo teniendo en cuenta que el aumento fibrosis miocrdica se ha detectado en biopsias miocrdicas endo de los sobrevivientes. Adicionalmente, en una incidencia acumulada de insuficiencia cardaca congestiva> 7,5% a los 30 aos en pacientes con una dosis de antraciclina 250 mg/m2 se ha reported.7 Por lo tanto, Ylanen y sus colegas utilizaron CMR para eva- comi la prevalencia de la izquierda y la derecha ventricular- disfuncin lar y signos de fibrosis focal entre los supervivientes a largo plazo de la infancia cncer que haban sido expuestos a ANTHRA- cycline.8 La cohorte compuesta por 62 pacientes que estaban en remisin de cncer, y la

la media de edad fue de 14,6 aos. El acumulado dosis de antraciclina fue 224 mg/m2 para nias y 184 mg/m2 para los nios. Anormal o izquierda la funcin ventricular derecha (fraccin de eyeccin

CARDIOLOGA

histologa y 18F-NaF captacin. La ms alta coronaria captacin de 18F-NaF fue visto en el placa responsable en el 93% de los pacientes con mio- infarto de miocardio. Por el contrario, convencional 18F-FDG PET-CT no identific con precisin placas de alto riesgo. Un total de 45% de los pacientes con angina estable tenan placas con focal Captacin de 18F-NaF. Estas placas fueron asociados con ms caractersticas de alto riesgo en la intra- ecografa vascular que los que no Captacin de 18F-NaF. En la arteria cartida, el sitio de ruptura de la placa que demostr marcada con 18F-NaF captacin. Estos hallazgos preliminares sugieren una nueva tcnica de imagen, alta sensibilidad que podran ayudar a distinguir entre alta placas de riesgo y los depsitos de calcio estables en madurar las placas. Los estudios prospectivos sern necesaria para investigar si 18F-NaF PET se puede utilizar para predecir eventos

cardiovasculares. En resumen, la evolucin de la no invasiva mtodos de imagen han sido rpidos y prom- ise para cambiar el futuro de cardio-diagnstico loga. En 2013, los mtodos de imagen empujados lmites tradicionales de la comprensin de CAD, desarrollo de la placa aterosclertica y el diagnstico, as como la funcin miocrdica. Dado el atractivo de la tecnologa no invasiva nicas a un nmero creciente de investigadores

en el campo, 2014 promete ser otro ao emocionante en imagen cardiovascular.

Institutos Nacionales de la Salud, Centro Clnico Instituto Nacional de Imgenes Biomdicas e Ingeniera, 10 Center Drive, Bethesda, MD 20892, EE.UU. (P. Pattanayak, D. A. Bluemke). Correspondencia a: D. A. Bluemke [email protected]

Agradecimientos Los puntos de vista y opiniones de los autores no lo hacen representan ni reflejan necesariamente las de los EE.UU. Gobierno, y no podrn ser utilizados para de publicidad o de productos con fines de respaldo.

Conflicto de intereses Los autores declaran no tener conflictos de intereses.

1. Schmidt, M. et al. F-18-La captacin de FDG es un fiable predictor de la recuperacin funcional de acintico pero regiones viables infarto segn la definicin de magntica imgenes por resonancia antes y despus de revascularizacin. Magn. Reson. Imaging 22, 229-236 (2004). Shah, D. J. et al. Prevalencia de la regional adelgazamiento del miocardio y la relacin con cicatrizacin del miocardio en pacientes con coronaria enfermedad de la arteria. JAMA 309, 909-918 (2013). Meijboom, W. B., Van Mieghem, C. A. Y van Pelt, la evaluacin integral de N. estenosis de la arteria coronaria: la tomografa computarizada La angiografa coronaria convencional en comparacin con La angiografa coronaria y la correlacin con reserva fraccional de flujo en pacientes con estabilidad angina de pecho. J. Am. Coll. Cardiol. 52, 636-643 (2008).

4. Nakazato, R. et al. Fraccional de flujo no invasiva reserva derivado de la tomografa computarizada La angiografa por lesiones de intermedia gravedad de la estenosis: resultados del defacto estudio. Circ. Cadiovasc. Imaging 6, 881-889 (2013). 5. Plein, S. et al. De alta resolucin espacial perfusin miocrdica magntica cardiaca de resonancia para la deteccin de la arteria coronaria enfermedad. Eur. Heart J. 29, 2148-2155 (2008). 6. Schwitter, J. et al. MR-IMPACT II: magntica imgenes de resonancia para la perfusin miocrdica evaluacin en la prueba de la enfermedad de las arterias coronarias: perfusin por resonancia magntica cardiaca vs sola La tomografa por emisin de fotn de cmputo para la la deteccin de la enfermedad de la arteria coronaria: un estudio multicntrico comparativo, ensayo de mltiples proveedores. Eur. Heart J. 34, 775-781 (2013). 7. Mulrooney, D. A. et al. Resultados cardacos en un cohorte de adultos sobrevivientes de la infancia y la del cncer en adolescentes: anlisis retrospectivo de el sobreviviente de cncer de cohorte del estudio de la infancia. BMJ 339, b4606 (2009). 8. Ylanen, K. et al. La resonancia magntica cardiaca formacin de imgenes en la evaluacin de los efectos tardos de la antraciclinas entre los supervivientes a largo plazo del cncer infantil. J. Am. Coll. Cardiol. 61, 1539-1547 (2013). 9. Dweck, M. R. et al. 18F arterial coronaria-fluoruro absorcin: un nuevo marcador de la biologa de la placa. J. Am. Coll. Cardiol. 59, 1539-1548 (2012). 10. Joshi, N. V. et al. 18F-por emisin de positrones fluoruro la tomografa para la identificacin de ruptura y alto-de riesgo coronario placas aterosclerticas: un ensayo clnico prospectivo. Lanceta http:// dx.doi.org/10.1016/S0140-6736 (13) 61754-7.

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10 | 01 2014 2014 Macmillan Publishers Limited. Reservados todos los derechos

www.nature.com / revisiones

Picos del ao del editor

Una seleccin de artculos publicados en 2013 en Nature Reviews Cardiologa:

* Mecanismos de miofibroblastos mediadas-de remodelacin patolgica del corazn Karl T. Weber, Yao Sun, Syamal K. Bhattacharya, Robert A. Ahokas e Ivn C. Gerling En el corazn enfermo, cardiomiocitos sometidos a la muerte celular necrtica. Una curacin resultados de respuesta en la produccin de miofibroblastos de colgeno y otra matriz molculas, que sirven inicialmente para preservar la integridad estructural de la miocardio. Sin embargo, la dispersin de miofibroblastos no se produce en muchos cardiaca enfermedades, y la formacin de matriz perpetua conduce a la remodelacin adversa de el corazn.

doi: 10.1038/nrcardio.2012.158

* Denervacin simptica renal: aplicaciones en la hipertensin y ms all Michael Bhm, Dominik Linz, Daniel Urban, Felix Mahfoud y Christian Ukena El aumento de la actividad simptica se asocia con un nmero de enfermedades, incluyendo hipertensin resistente. La denervacin renal es cada vez ms utilizado como un tratamiento para los pacientes con hipertensin resistente en algunas partes del mundo. La fisiopatologa de esta tcnica, su uso en el tratamiento de pacientes con la hipertensin, y su potencial en el tratamiento de pacientes con otras afecciones se discuten en esta revisin.

doi: 10.1038/nrcardio.2013.89

* Evaluacin y gestin de la variabilidad de la presin arterial Gianfranco Parati, Juan E. Ochoa, Carolina Lombardi y Grzegorz Bilo La presin arterial se caracteriza por a corto plazo y a largo plazo las fluctuaciones, que son el resultado de interacciones complejas entre factores ambientales y de comportamiento y, adicionalmente, los mecanismos reguladores cardiovasculares. Aumento de la presin arterial conduce a la variabilidad cardiaca, vascular, y dao renal, y se asocia con un aumento del riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular.

doi: 10.1038/nrcardio.2013.1

* Informacin actualizada sobre las tecnologas de ablacin con catter de la fibrilacin auricular y tcnicas Jane Dewire y Hugh Calkins La fibrilacin auricular es una de las arritmias cardiacas ms comunes. Dewire y Calkins discutir el desarrollo y el papel de la ablacin con catter para aislar elctricamente el venas pulmonares en pacientes con FA paroxstica, persistente o prolongada persistente fibrilacin auricular. Ellos van a poner de relieve las herramientas novedosas que mejoran la seguridad, eficacia, y la precisin de las tcnicas de ablacin. doi: 10.1038/nrcardio.2013.121

* Targeting el sistema renina-angiotensina-aldosterona en la insuficiencia cardaca Chim C. Lang y Allan D. Struthers El sistema renina-angiotensina-aldosterona est bien establecida como una teraputica objetivo en los pacientes con insuficiencia cardaca. Profesores Lang y Struthers discuten nueva indicaciones de frmacos ya existentes en pacientes con insuficiencia cardaca con o sin reduccin de la fraccin de eyeccin. Asimismo, revisar nuevas formas de orientar el sistema renina- sistema angiotensina-aldosterona en estos pacientes. doi: 10.1038/nrcardio.2012.196

* Revascularizacin ptima para la enfermedad arterial coronaria compleja Javaid Iqbal, Patrick W. Serruys y David P. Taggart Los pacientes con enfermedad de la arteria coronaria que no responden a la ptima mdica terapia son candidatos para la revascularizacin. La eleccin de la revascularizacin tcnica es dependiente del estado de salud general de un paciente. Iqbal y sus colegas Revisar las pruebas de revascularizacin coronaria ciruga de injerto contra percutnea intervencin coronaria como mtodo de revascularizacin ptima en diversos grupos de pacientes con enfermedad arterial coronaria compleja.

doi: 10.1038/nrcardio.2013.138

* La biologa detrs de los efectos aterotrombticos del humo del cigarrillo Adam Csordas y David Bernhard El humo del cigarrillo es un aerosol que ejerce mltiples efectos aterotrombticos en los fumadores y las personas que les rodean. En esta revisin, Csordas y Bernhard describir el conocimiento actual de los mecanismos por los que el humo del cigarrillo afecta a todas las etapas de la formacin y desarrollo de la placa, as como patolgica la formacin de trombos.

doi: 10.1038/nrcardio.2013.8

* Mecanismos y tratamiento de las complicaciones relacionadas con el TAVR Amir-Ali Fassa, Dominique Himbert y Alec Vahanian Reemplazo de la vlvula artica transcatter es un tratamiento eficaz para los pacientes con La estenosis artica severa que no son candidatos adecuados para la ciruga. Sin embargo, pueden ocurrir complicaciones graves. En esta revisin, Alec Vahanian y colegas describir las complicaciones relacionadas TAVR-, los mecanismos que producen estos eventos, y los mtodos de prevencin.

doi: 10.1038/nrcardio.2013.156

* Los papeles de la senescencia y acortamiento de los telmeros en cardiovascular enfermedad Frej Fyhrquist, Outi Saijonmaa y Timo Strandberg El acortamiento de los telmeros, y varios otros factores endgenos y ambientales, puede conducir clulas en la senescencia, que est implicado en el complejo proceso de envejecimiento biolgico. Fyhrquist y sus colegas discuten las asociaciones entre factores de riesgo cardiovascular y el acortamiento de los telmeros, y si celular la senescencia tiene un papel causal en condiciones tales como aterosclerosis, insuficiencia cardaca, y la hipertensin. doi: 10.1038/nrcardio.2013.30

* Infartos cerebrales silenciosos asociados con la enfermedad cardiaca y procedimientos Mariella CE Hassell, Robin Nijveldt, Yvo BW Roos, Charles BL Majoie, Hamon Martial, Jan J. Piek y Ronak Delewi Infartos cerebrales silenciosos ocurren frecuentemente en asociacin con la enfermedad cardiovascular y los procedimientos de intervencin cardiaca, pero su importancia pronstica es desconocida. En esta revisin, Hassell y sus colegas evalan la incidencia y la deteccin de infartos cerebrales silenciosos, y su posible asociacin con neurolgicos adversos resultados, como el derrame cerebral, la depresin, el deterioro cognitivo y la demencia. doi: 10.1038/nrcardio.2013.162

02 2014 volumen 11 no. 2www.nat ure.c om/rev iews CARDIOLOGA

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Las opci ones de tr atamiento par a los paci entes no es adecuado para la r evascularizacin

La reparacin endovascular de los AAA Las estrategias actual es y futuras

nrcardio_OFC_F EB14.indd 1 01/09/2014 14:3 6


ONCOLOGA CLNICA

Cncer de pulmn en 2013

Prctica estndar Refinacin y admitiendo incertidumbre Stephen V. Liu y Giuseppe Giaccone

En 2013, se perfeccion el tratamiento de varios subtipos de NSCLC. PERFIL-1007 y LUX-Pulmn 3 confirm que terapia dirigida es superior a la quimioterapia, mientras que NCIC BR19 y Pointbreak no mostraron superioridad de gefitinib adyuvante y tratamiento de mantenimiento combinado, respectivamente. Estos estudios refuerzan algunas prcticas y desalentado a otros, lo que subraya la necesidad de nuevos estudios prospectivos. Liu, S. V. & Giaccone, G. Nat.. Rev. Clin. Oncol. 11, 69-70 (2014); publicado en lnea el 21 enero de 2014; doi: 10.1038/nrclinonc.2013.251

La caracterizacin molecular amplia cncer de pulmn de clulas no pequeas

(CPCNP) sobre la ltima dcada ha llevado a la identificacin subconjuntos de nicas de NSCLC que beneficio de terapias dirigidas. Tumores NSCLC que el puerto de la activacin de mutaciones en EGFR o reordenamientos en el linfoma anaplsico- Phoma quinasa gen (ALK) son rutinariamente y tratada con eficacia con tirosina quinasa inhibidores (TKI), como erlotinib y crizotinib, respectivamente. Varios estudios importantes reportado en 2013 han proporcionado valiosa visin de la evolucin del tratamiento para- paradigmas de NSCLC, en particular con respecto a la terapias dirigidas (Tabla 1). Los reordenamientos en ALK estn presentes en aproximadamente el 5% de adenocarcinoma de el pulmn y la pequea molcula de TKI crizotinib ha surgido como un tratamiento estndar en este contexto. Se otorg 1 crizotinib la aprobacin acelerada por la FDA en 2011 para pacientes con CPCNP ALK-positivo sin restricciones en la lnea de therapy.1 crizotinib tambin recibi la aprobacin condicional en 2012 de la Agencia Europea de Medicamentos. Estas aprobaciones se basaron en dos, sola- estudios de brazos que demostraron impresionante las tasas de respuesta en pacientes con ALK-positivo NSCLC.1, 2 Aprobacin estaba condicionado a un comparacin formal entre crizotinib y la quimioterapia en estos pacientes; la fase III Ensayo PERFIL 1007, publicado en 2013, pro- dispone que la comparacin. Este ensayo abierto asignado al azar 347 pacientes con ALK- NSCLC positivos previamente tratados con un rgimen de quimioterapia basada en platino para recibir crizotinib o pemetrexed estndar o chemotherapy.3 basada en docetaxel En este estudio, crizotinib fue ms eficaz que la quimioterapia la terapia. Los pacientes tratados con crizotinib tenan una supervivencia libre de progresin de la mediana (PFS) de


7,7 meses en comparacin con 3,0 meses con quimioterapia (HR 0,49, IC 95% 0,37-0,64, P

ONCOLOGA CLNICA

Avances claves

En el cncer de pulmn en estadio avanzado, dirigido la terapia sigue siendo una ms eficaz opcin que la quimioterapia, en concreto, crizotinib en cncer3 pulmn ALK-positivo y afatinib en cancer4 pulmn EGFR mutante En el tratamiento adyuvante, el papel de terapia dirigida permanece unclear7 Terapia de mantenimiento Combinacin con pemetrexed ms bevacizumab despus de la induccin con pemetrexed basado- quimioterapia no fue superior a mantenimiento bevacizumab solo despus induccin con un regimen10 basada en paclitaxel

desplazar a erlotinib y gefitinib en el front- configuracin de la lnea o va a ser reservado para pacientes con resistencia adquirida a estos existente, y potencialmente mejor tolerados, agentes? Ahora que varios estudios bien diseados han demostrado Agentes de EGFR son ms efectivas que la quimioterapia en el entorno de primera

lnea, esperemos LUX-Pulmn 3 marca el final de este diseo de estudio y el uso de aprobado Agentes dirigidos EGFR en el brazo comparador ahora debe convertirse en norma. Tambin vale la pena reforzando la necesidad de estos estudios iniciales, como aunque el tratamiento del CPNM ALK-positivo es muy similar a EGFR mutante CPNM, la estrategia ptima de tratamiento puede ser diferente para otras mutaciones del conductor putativo. Nosotros esperar los resultados de los estudios en curso interrogat- ing diferentes subtipos, incluyendo los que tienen aberraciones en ROS1, RET, BRAF y otros. La terapia dirigida en etapa temprana CPNM sigue siendo muy controvertido, en gran parte, debido a los resultados de la NCIC CTG BR19 estudio de gefitinib versus placebo en resecado NSCLC.7 Este ensayo fue diseado para ran- aleatoriamente asignar 1.242 pacientes no seleccionados con completamente resecado en estadio IB-IIIA para recibir ya sea gefitinib o placebo durante 2 aos. Este ensayo se cerr prematuramente en 2005, despus de 503 pacientes fueron incluidos, con base en otros dos estudios negativos con gefitinib.8, 9 Este abandonaron el Estudio NCIC CTG BR19 poder suficiente para su anlisis final. Adems, el uso estndar de la quimioterapia adyuvante surgi despus de esta juicio se haba puesto en marcha y slo el 17% de los pacientes recibido este tratamiento probado. Con estos deficiencias en la mente, el uso de gefitinib hizo no mejora la supervivencia libre de enfermedad (DFS) o la supervivencia global en la poblacin no seleccionada cin. Sorprendentemente, gefitinib tambin no mejor la SSE (CRI 1,84, 95% IC 0,44-7,73, P= 0.395) o la supervivencia general (HR 3,16, IC del 95%: 0,61 a 16,45, P= 0,15) en el Subconjunto EGFR mutante (n = 15). Es difcil llegar a conclusiones vlidas sobre la base de este estudio y la terapia dirigida puede todava

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resultar eficaces en las primeras etapas NSCLC. Dado estos resultados, sin embargo, el uso de EGFR dirigidos agentes en el entorno adyuvante deben estar en el contexto de un ensayo clnico, como el recientemente completado estudio RADIANTE. Otro avance importante en el ltimo aos ha sido la aparicin de man- La terapia de mantenimiento en CPNM. La norma estrategia de quimioterapia para NSCLC haba sido 4-6 ciclos de tratamiento con platino doblete fol- seguido por la observacin. Con el desarrollo de mejor tolerado agentes y la mejora de apoyo cuidado portive, los datos emergieron que apoya el uso de varios agentes en el entorno de mantenimiento, pero la estrategia de mantenimiento ptimo an claro. En 2013, el, aleatorizado de fase III Pointbreak trial10 comparado dos populares estrategias de mantenimiento en pacientes con estadio avanzado, no escamoso NSCLC. En este estudio, 939 pacientes fueron aleatoriamente asignado para recibir carboplatino, paclitaxel y bevacizumab seguido por bevacizumab mantenimiento, tal como se utiliza en el ECOG 4599 estudio, o carboplatino, pemetrexed y bevacizumab seguida de bevacizumab y pem- mantenimiento etrexed. Este ensayo mostr ninguna ventaja de supervivencia con el adicional agente de mantenimiento; mediana de supervivencia global en el grupo asignado a recibir paclitaxel fue de 13,4 meses en comparacin con 12,6 meses con la estrategia de pemetrexed (P = 0,949). Hubo una SSA superiores con pemetrexed (6.0 meses frente a 5,6 meses, P= 0,012) y esto fue ms pronunciada en el subgrupo de pacientes que completaron la terapia inicial y alcanzado con xito la fase de mantenimiento (8,6 meses frente a 6,9 meses), pero esto no hizo se traduce en un beneficio en sur-global supervivencia. Los efectos txicos eran diferentes en el dos brazos, con ms anemia, trombocitopenia penia y la fatiga se ve en el brazo de pemetrexed y ms neutropenia, neutropenia febril, neuropata y alopecia en el paclitaxel brazo. El estudio Pointbreak no estableci una norma clara en el entorno de mantenimiento y que sigue siendo una pregunta sin respuesta. La curso de tres brazos ECOG 5508 ensayo en que los pacientes que recibieron induccin con carboplatino, paclitaxel y bevacizumab voluntad ser asignados al azar para recibir mantenimiento con bevacizumab, pemetrexed o ambos-may ofrecer una mayor comprensin. El tema de fondo, sin embargo, es que el beneficio de citotxico La terapia no es necesariamente agotada despus 4-6 ciclos, siempre que la toxicidad puede ser controlado. Terapia dirigida basada en la genmica

representa- senta el paradigma ms importante en la tratamiento del cncer de pulmn en estadio avanzado. Aunque el uso de crizotinib y afatinib en poblaciones definidas molecularmente fue

apoyado por el PERFIL-1007 y LUX- Pulmn 3 estudios, el adyuvante NCIC CTG Estudio BR19 advierte contra la adopcin temprana y nos recuerda la necesidad de prospectiva tiva estudios. Del mismo modo, el estudio Pointbreak sirve como un recordatorio de que ms no es nece- necesariamente mejor. Dados los desarrollos ms el pasado ao, esperamos que los prximos aos a induccin adicional optimizar, mantenimiento y terapia adyuvante para estos y otros subtipos de NSCLC. Es importante destacar que las estrategias diseadas retrasar o superar la resistencia adquirida a terapia surgir en el futuro cercano.

Lombardi Comprehensive Cancer Center, La Universidad de Georgetown, 3800 Embalse Road NW, Washington, DC 20007, EE.UU. (S. V., Liu, G. Giaccone). Correspondencia a: G. Giaccone [email protected]


Camidge, D. R. et al. Actividad y seguridad de los crizotinib en pacientes con ALK-positivo no pequeas- cncer de pulmn de clulas: los resultados actualizados de una fase 1 estudio. Lancet Oncol. 13, 1011-1019 (2012). 2. Kim, D. W. et al. Los resultados de un estudio global fase II con crizotinib en avanzado ALK-positivo no pequeas el cncer de pulmn microctico (CPNM) [resumen]. J. Clin. Oncol. 30 (Suplemento 15), a7533 (2012). 3. Shaw, A. T. et al. Crizotinib versus quimioterapia en el cncer de pulmn ALK-positivo avanzado. N. Engl. J. Med. 368, 2385-2394 (2013). 4. Sequist, L. V. et al. Estudio de fase III de afatinib o cisplatino ms pemetrexed en pacientes con adenocarcinoma de pulmn metastsico con EGFR mutaciones. J. Clin. Oncol. 31, 3327-3334 (2013). 5. Yang, J. C. et al. Control de los sntomas y la calidad de vida en LUX-Pulmn 3: un estudio de fase III de afatinib o cisplatino / pemetrexed en pacientes con avanzada adenocarcinoma de pulmn con mutaciones del EGFR. J. Clin. Oncol. 31, 3342-3350 (2013). 6. Yang, J. C. et al. Actividad de afatinib en infrecuente receptor del factor de crecimiento epidrmico (EGFR) mutaciones: resultados de tres ensayos prospectivos de afatinib en el cncer de pulmn con mutacin positiva del EGFR [Resumen]. Conferencia Mundial sobre Cncer de Pulmn, 1114, 003.05 (Sidney, Australia, 2013). 7. Goss, G. D. et al. El gefitinib versus placebo en completamente resecado de cncer de pulmn de clulas no pequeas: resultados del estudio NCIC CTG BR19. J. Clin. Oncol. 31, 3320-3326 (2013). 8. Kelly, K. et al. Ensayo de Fase III de mantenimiento gefitinib o placebo despus concurrente quimiorradioterapia y docetaxel consolidacin en la etapa III inoperable cncer de pulmn de clulas no pequeas: SWOG S0023. J. Clin. Oncol. 26, 2450-2456 (2008). 9. Thatcher, N. et al. El gefitinib ms el mejor apoyo cuidado en pacientes previamente tratados con refractario avanzado cncer de pulmn de clulas no pequeas: resultados de un estudio aleatorizado, controlado con placebo, estudio multicntrico (Iressa Evaluacin de supervivencia en Cncer de pulmn). Lanceta 366, 1527-1537 (2005). 10. Patel, J. D. et al. Pointbreak: un ensayo clnico aleatorizado estudio de fase III de pemetrexed ms carboplatino y bevacizumab seguido por mantenimiento pemetrexed y bevacizumab frente a paclitaxel ms carboplatino y bevacizumab seguido de bevacizumab de mantenimiento en pacientes con estadio IIIb o IV no escamoso de pulmn de clulas no pequeas cncer. J. Clin. Oncol. 31, 4349-4357 (2013).

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CNCER DE MAMA EN 2013

Genmica, de aprobacin de medicamentos, y la duracin ptima del tratamiento Adrian V. Lee y Nancy E. Davidson 2013 vio un gran progreso en la investigacin del cncer de mama. Los avances en la alta- tecnologas de alto rendimiento continan refinando nuestro conocimiento de los mecanismos moleculares la biologa del cncer de mama, y estn comenzando a dar una idea de cncer evolucin, resistencia a los medicamentos, y cmo implementar la teraputica de precisin. Lee, A. V. & Davidson, N. E. Nat.. Rev. Clin. Oncol. 11, 71-72 (2014); publicado en lnea el 14 enero de 2014; doi: 10.1038/nrclinonc.2013.250

La enorme diversidad molecular en tipos de cncer, tanto entre pacientes y dentro de un solo paciente, desafa norma bsica tcnicas de investigacin y las drogas tradicionales diseo y pruebas. El cncer de mama es con- considerado la causa ms comn de cncer muertes entre las mujeres de todo el mundo. Es un clnica y biolgicamente heterognea enfermedad que requerir nuevos enfoques para la traduccin de la medicina de precisin en nuevos tratamientos adaptados a la biologa de la especfico de tumor. En un informe genmica amplia, El Atlas del Genoma del Cncer (TCGA) la investigacin- dores realizaron un anlisis para identificar

somtica mutaciones puntuales y pequeas inserciones o del- etions en 12 tipos de cncer. Este estudio mostr que el cncer de mama es uno de los ms bajos muta- tasas cin en tumores slidos, con un promedio de ~ 3.000 mutaciones somticas por tumor (Rango ~ 90-60,000) 0.1 Los cnceres de mama fueron enriquecido con mutaciones en TP53, PIK3CA, GATA3, MAP3K1, CDH1, y MLL3. En un estudio separado, Alexandrov y col- ligas analizaron las mutaciones somticas de > 7.000 tumores (que representan 30 diferentes clases) y se encontr que la tasa de mutacin en las muestras de cncer de mama fue

sorprendentemente similar a la observada en la sartn-cncer TCGA anlisis. 2 El cncer de mama mostraron focos de hipermutacin-denominado kataegis-que eran asociado con gran reordenamiento estructural mentos. Firmas especficas de mutacin eran fuertemente asociado con tumores que albergan

prdida de BRCA1 o BRCA2. Los investigadores tambin identific un nico tipo de par de bases mutacin (C> T y C> G en TCN trinucleo- mareas) que es consistente con la actividad aberrante de protenas endgenas APOBECs, citidina deaminasas que normalmente se convierten a

citidina uracilo. Varios otros estudios realizados en 2013 revelaron un papel para la sobreexpresin de APOBEC miembros de la familia de mama y otros tipos de cncer, lo que sugiere que la Cyti mediada-APOBEC cenar desaminacin podra representar un general mecanismo para generar mutaciones durante la tumorignesis. En general, los informes publicados en los ltimos 2-3 aos han exhaustiva identificaron varias mutaciones puntuales somticas y pequeas inserciones o deleciones en primaria tumores de mama. Genmica del cncer de mama sigue siendo una

Evolv- ing historia, como la mayora de los estudios de secuenciacin de grandes han centrado hasta ahora en el cncer de mama primario. Adems, informes recientes de secuenciacin en metstasis han descrito mutaciones que estn ausente o presente en frecuencias muy bajas en tumores primarios (como en subclones raras), el apoyo a la necesidad de seguir mutacional anlisis de metstasis. De hecho, uno de los mayores sorpresas en la gentica del cncer de mama en 2013 fue la identificacin de mutaciones en el gen que codifica el estrgeno Recep- tor (ER, ESR1) en metstasis de cncer de mama. Como ER es un conductor central y un objetivo

principal en el cncer de mama, la mayora de los investigadores tuvieron sur- Mised que debe ser mutada por lo menos en algunos tumores endocrinos resistente. Sin embargo,

muy pocas mutaciones se han identificado des- Pite esfuerzos intensivos. Por ejemplo, TCGA mutaciones somticas identificados en ESR1 en slo dos de 825 cnceres de mama primarios (0,2%). El paisaje genmico cambi espectacularmente camente cuando el anlisis se desplaza de tumores primarios al estadio avanzado y la enfermedad resistentes a la hormona. En una herclea esfuerzo diseado para secuenciar y carcter- ize xenoinjertos derivados del paciente, Ellis y col- ligas identificados ESR1 mutaciones somticas en muestras de cncer de mama en estadio avanzado de pacientes refractarios a antihormonal tratamiento.3 Estos resultados se corroboraron en dos estudios posteriores que informaron la identificacin de ESR1 mutaciones somticas en seis de los 11 (55%) y 14 de 80 (17,5%) pacientes con ER-positivo de mama metastsico cncer, respectivamente.4, 5 Es importante destacar que estos mutaciones se encuentran casi exclusivamente en cnceres de mama ER-positivo en estadio avanzado, y salieron despus se trataron pacientes con un inhibidor de aromatasa en lugar de un antiestrgeno. Las mutaciones somticas Clus- registrados en el dominio de unin a ligando de la ER; estudios de estructura-funcin que mostraron estas mutaciones dieron como resultado conformacional cambios en la sala de emergencias, lo que lleva a su constitutiva la activacin. Este ligando independiente de actividad causada resistencia completa a la aromatasa inhibidores y resistencia parcial al selectivo moduladores del receptor de estrgeno y degradante ers. En conjunto, estos resultados abren una nueva avenida en el desarrollo de terapias para El cncer de mama en estadio avanzado ER-positivo por investigar el mecanismo de la hormona accin y sugerir el uso de inhibidores que centrarse especficamente en la sala de emergencias mutado. Secuenciacin de las regiones tumorales

distintas, y clulas individuales de cncer, ha revelado tremen- Dous intratumoral heterogeneidad. TCGA y otros grandes proyectos genmicos tienen esforzado por abordar el grado de intra- geneidad hetero tumor. Por otra parte, determinar el alcance y la significacin clnica de tal heterogeneidad se ve obstaculizada por la dificultad en la obtencin de tejido repetido sies biopsias. Una alternativa atractiva es la

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Enero 2014 | 13

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Avances claves

El gen receptor de estrgeno (ESR1) es mutado en varios resistentes a la hormona los cnceres de mama en estadio avanzado, que tener actividad alterada y podra representar novela targets4 teraputica, 5 Mutaciones del cncer de mama detectados en ADN circulante libre por todo el exoma y todo el genoma de cambio secuenciacin con resistencia teraputico y puede reflejar progression6 enfermedad, 7 La terapia hormonal adyuvante de continuacin es ms eficaz que la de corto plazo terapia, 8 pero adyuvante de continuacin terapia con trastuzumab es not10

examen de ADN circulante en el cncer plasma (con circulacin libre de ADN o cfDNA), la llamada biopsia lquida. El ao 2013 vio dos informes sobre el anlisis longitudinal de todo el exoma y todo el genoma de secuenciacin cin de cfDNA en pacientes con cncer de mama. La secuenciacin del exoma de cfDNA col- seleccionada durante 1-2 aos a partir de pacientes con el cncer de mama en estadio avanzado mostr que mutaciones detectadas en las biopsias de lquidos surgieron o aumentado en frecuencia en conjuncin con el desarrollo de la tera-clnica resistance.6 tic En un paciente, el tratamiento con tamoxifeno y trastuzumab (un anti- HER2 anticuerpo monoclonal) fue seguido por un aumento en el truncamiento de MED1 (Mediador subunidad complejo 1) producto del gen, un co-activador de ER se sabe estn involucrados en resistencia a tamoxifeno. El tratamiento subsiguiente de este paciente con lapatinib y capecita- bine fue seguido por un aumento en un SPLIC- ing mutacin en GAS6, que codifica el ligando para el receptor de tirosina quinasa AXL, que tiene ha demostrado que causa resistencia a lapatinib.6 Por otra parte, Dawson et al.7 describen el uso de todo el exoma y todo el genoma de secuenciacin cin de cfDNA disear especfica del paciente ensayos para el seguimiento longitudinal. cfDNA se detect en 29 de los 30 (97%) pacientes con cncer de mama en estadio avanzado, mientras que niveles elevados de CA15-3 antgeno y Cir- culating clulas tumorales slo se detectaron en 78% y 87% de los pacientes, respectivamente. Es importante destacar que, un aumento en cfDNA era mes detectados antes de la confirmacin de la dis- facilitar la progresin mediante tomografa computarizada. Estos estudios poner de relieve el potencial de usar cfDNA a supervisar la carga de enfermedad y la progresin, y tambin la capacidad para identificar posibles objetivos para el tratamiento de la enfermedad y prevenir la aparicin de resistencia a los medicamentos. El uso de la secuenciacin masiva en paralelo cin para personalizar dando de genmica dirigida la terapia del cncer se est convirtiendo en una realidad. 14 | 01 2014

Sin embargo, el nmero de aprobados 'tar- medicamentos geted 'sigue siendo baja, y el camino para su desarrollo clnico y la prueba est inaceptablemente largo. Un camino por la va rpida para Se necesita la aprobacin de nuevas terapias para hacer frente a la gran variedad de mutacin somtica ciones que se encuentran en el cncer de mama. En mayo de 2012, la FDA proporciona directrices para el uso de respuesta patolgica completa (PCR) como un punto final para apoyar el desarrollo y la aprobacin acelerada de nuevos agentes en el ajuste del tratamiento neoadyuvante de alto riesgo de cncer de mama en estadio precoz. En el ao 2013, pertuzumab (Genentech, EE.UU.) fue la primera agente para beneficiarse de la nueva orientacin y recibido la aprobacin como tratamiento neoadyuvante Ment para los pacientes con HER2-positivo precoz el cncer de mama en estadio. Finalmente, en 2013, el resultados de cuatro grandes ensayos clnicos

diseados para optimizar el uso de agentes dirigidos activos fueron reportados. El ensayo compar ATLAS 10 aos frente a los 5 aos de tratamiento con tamoxifeno Ment en 12.894 mujeres con etapa temprana cncer de mama, 8 y concluy que con- nua tamoxifeno a 10 aos en lugar de detener a los 5 aos produjo una mayor reduccin en la recurrencia y mortalidad. La mayor efecto del tratamiento prolongado con tamoxifeno cin se observ desde el ao 10 al ao 15, con una proporcin de la tasa de recurrencia de 0.75 y una proporcin de la tasa de mortalidad de 0.71. Estos datos eran confirmada por los resultados preliminares de el juicio ATTOm. Sin embargo, aunque estos hallazgos-combinada con los informes anteriores del uso de inhibidores de la aromatasa prolongado despus tamoxifeno-poner en valor extendida tratamiento hormonal adyuvante, este modelo no es cierto para todos adyuvante tera- tartas. De hecho, el estudio mostr que PHARE 6 meses de trastuzumab adyuvante no puede ser considerado como un sustituto de la corriente soportar el tratamiento ard de 1 ao de trastuzumab. 9 Los resultados del ensayo HERA demonio- trado que los 2 aos de trastuzumab adyuvante tratamiento no era ms beneficioso en redu- cing recurrencia del cncer de mama HER2-

positivo cncer de 1 ao de tratamiento.10 La dife- rencia entre la longitud ptima de adyuvante tamoxifeno y la terapia con trastuzumab podra tiene varias explicaciones, pero una fuerza ser la indolencia relativa de ER-positivo dis facilidad con la que las terapias endocrinas, tales como tamoxifeno, actuar para controlar el Dor- mancy de micrometstasis. Estos hallazgos sugieren que las terapias dirigidas requerirn extensa optimizacin. Prevemos que en los prximos aos se continuar mejorando nuestro conocimiento de cncer de mama. Las nuevas tcnicas que incluyen profunda secuenciacin y digital multiplexada

loga patho estn permitiendo sin precedentes investigaciones sobre los fundamentos de la cncer de mama que probablemente tendr un importante impacto en el tratamiento y la prevencin. Departamentos de Farmacologa y Qumica Biologa, Gentica Humana y Medicina, Centro de Investigacin del Cncer de la Mujer, Instituto de Investigacin Magee-Womens, Universidad de Pittsburgh, 204 Craft Avenue, Pittsburgh, PA 15238, EE.UU. (A. V. Lee). Universidad de Pittsburgh Cancer Institute y la Universidad de Pittsburgh Medical Centro del Cncer Center, 5150 Center Avenue, Pittsburgh, PA 15232, EE.UU. (N. E. Davidson). Correspondencia a: N. E. Davidson [email protected]

Agradecimientos El trabajo de los autores es apoyado en parte por el Instituto Nacional del Cncer de los NIH P30CA047904 (N. E. Davidson) y R01CA94118 (A. V. Lee). El contenido es de exclusiva responsabilidad de los autores y no representa necesariamente los puntos de vista oficiales de la NIH. Los autores son tambin con el apoyo de la financiacin a travs del Cncer de Mama Fundacin para la Investigacin (N. E. Davidson y AV Lee), Susan G. Komen for the Cure (AV Lee), y el Departamento de Salud de Pennsylvania (N. E. Davidson y A. V. Lee). El Pennsylvania Departamento de Salud niega especficamente la responsabilidad de todos los anlisis, interpretaciones, o conclusiones.


Kandoth, C. et al. Paisaje mutacional y importancia a travs de 12 principales tipos de cncer. Naturaleza 502, 333-339 (2013). 2. Alexandrov, L. B. et al. Firmas de mutacional los procesos en el cncer humano. Naturaleza 500, 415-421 (2013). 3. Li, S. et al. Endocrino-resistente a la terapia ESR1 variantes reveladas por la caracterizacin genmica de xenoinjertos de cncer de mama derivado. Cell Rep. 4, 1116-1130 (2013). 4. Robinson, D. R. et al. Activacin ESR1 mutaciones en el cncer de mama metastsico resistente a las hormonas. Nat.. Genet. 45, 1446-1551 (2013). 5. Juguete, W. et al. ESR1 dominio de unin al ligando mutaciones en el cncer de mama hormono-resistente. Nat.. Genet. 45, 1439-1445 (2013). 6. Murtaza, M. et al. El anlisis no invasivo de la resistencia adquirida a la terapia del cncer por secuenciacin de ADN de plasma. Naturaleza 497, 108-112 (2013). 7. Dawson, S. J. et al. Anlisis de tumorales circulantes ADN para controlar el cncer de mama metastsico. N. Engl. J. Med. 368, 1199-1209 (2013). 8. Davies, C. et al. Los efectos a largo plazo de continuar tamoxifeno adyuvante a los 10 aos frente parar a los 5 aos despus del diagnstico de los receptores de estrgenos cncer de mama positivo: ATLAS, un estudio aleatorizado juicio. Lanceta 381, 805-816 (2013). 9. Pivot, X. et al. 6 meses frente a 12 meses de trastuzumab adyuvante para pacientes con HER2- temprana del cncer de mama positivo (PHARE): un ensayo aleatorizado de fase 3. Lancet Oncol. 14, 741-748 (2013). 10. Goldhirsch, A. et al. 2 aos frente a 1 ao trastuzumab adyuvante del cncer de mama HER2-positivo cncer (HERA): un estudio abierto, aleatorizado ensayo controlado. Lanceta 382, 1021-1028 (2013).

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Cncer de hgado en 2013

Paisaje mutacional de HCC -El final del principio Augusto Villanueva y Josep M. Llovet

Prximo-anlisis de secuenciacin de generacin y caracterizacin de la campo microambiente '-efecto 'que promueve el carcinoma hepatocelular (HCC) desarrollo ha revelado jugadores crticos y posibles objetivos para la quimioprevencin. Un biomarcador-estrategia de desarrollo de frmacos basados que se necesita para mejorar los ensayos clnicos futuros HCC y terapias. Villanueva, A. & Llovet, J. M. Nat.. Rev. Clin. Oncol. 11, 73-74 (2014); publicado en lnea el 07 de enero 2014; doi: 10.1038/nrclinonc.2013.243

El cncer de hgado es la causa global XVI de la muerte y la segunda causa de cncer muerte despus del cncer de pulmn. 1 La incidencia y la mortalidad por este cncer estn aumentando ing El carcinoma hepatocelular en todo el mundo.1 (HCC), el cncer de hgado ms frecuente que afecta a alrededor de 700.000 pacientes cada aos-se presenta en pacientes con subyacente enfermedad heptica crnica, una caracterstica que tiene implicaciones directas en la patognesis y manejo de esta neoplasia. Anlisis de alta resolucin de molecular alteraciones en tumores malignos humanos tiene convertido en una prioridad de investigacin. De gran envergadura enfoques de deteccin de mutaciones tienen permitido la identificacin de nuevas enfermedades controladores en algunos tumores slidos tales como de pulmn, de mama o melanoma.

Desafortunadamente, cncer de hgado no ha alcanzado el punto de La estratificacin de tratamientos basados en la molecular. Sin embargo, estudios recientes han proporcionado un panorama amplio del perfil mutacional en HCC y identificado un promedio de 30-40 mutaciones por tumor, algunos de los cuales estn espera que sea conductor mutations.2-4 de tres estudios profundos independientes de la secuencia confirmado TP53 y CTNNB1 (Que codifica para -Catenina) con la frecuencia mutado en el CHC. Las mutaciones en estos genes son con frecuencia mutuamente excluyentes. 2,3 En Adems, estos estudios descubrieron novela mutaciones asociadas con HCC en diferentes miembros de la remodelacin de la cromatina va (ARID1A y ARID2), en genes involucrado en la ubiquitinacin (KEAP1), en RAS / sealizacin de MAPK (RPS6KA3) y en el estrs oxidativo (NFE2L2). Estos resultados permitido Guichard y colegas3 al grupo las alteraciones moleculares ms relevantes en CHC en cinco grandes cascadas de sealizacin Wnt: sealizacin, sealizacin TP53, sealizacin Ras, el estrs oxidativo y la cromatina remodelacin- ling. Estudios recientes utilizando todo el genoma secuenciacin tambin han identificado mutaciones AVANCES IMPORTANTES EN MEDICINA

en JAK1 en el 9% de los virus de la hepatitis B (VHB) - HCC relacionada. 4 JAK1, un miembro de la Janus quinasa de la familia tirosina, tiene un papel en la la inmunidad, el crecimiento y la diferenciacin celular, sobre todo a travs de la sealizacin de STAT, y las mutaciones en JAK1 se han asociado con algunos tipos de leucemia. Validacin funcional de estos HCC relacionada JAK1 mutaciones en modelos experimentales sugirieron que JAK1 inhibicin representa una nueva y atractiva diana teraputica. Tambin qued claro que genes tales como EGFR, BRAF, PIK3CA o KRAS, comnmente mutado en otra slida tumores, rara vez se mutaron en el CHC (

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Avances claves

Las mutaciones ms prevalentes en HCC afectar a la De TERT promotor, TP53 y CTNNB1. Pocas mutaciones "druggable" tienen sido reported4, 6 IL-6 est convirtiendo en un destino confiable para estrategias de quimioprevencin en HCC9, 10 Despus de la aprobacin de sorafenib, seis estudios fundamentales de fase III de los ensayos informaron findings7 negativo, 8

en el CHC, la apertura de nuevas vas teraputicas

en la arena quimioprevencin. En cuanto a los cambios en la toma de clnica decisiones en la gestin HCC, no mucho se avanz en 2013. Despus de la aprobacin de sorafenib, seis aleatorizados con- ensayos controlados que podran tener potencialmente cambiado el estndar de cuidado para los

pacientes con HCC, la evaluacin de frmacos que incluan Brivanib (un FGFR, VEGFR y PDGFR inhibidor), erlotinib (inhibidor de EGFR), linifanib (inhibidor dual de VEGFR y PDGFR) y everolimus (mTOR inhibicin tor) han reportado resultados negativos en la primera y segunda lnea settings.7, 8 La fase III de pruebas Brivanib estudio versus sorafenib en el tratamiento de primera lnea del ms de 1.000 pacientes con avanzado etapa HCC no cumpli la variable principal punto de mejora en la supervivencia global con un design.7 no inferioridad Del mismo modo, la fase III de pruebas de estudio Brivanib com- en comparacin con el placebo en la segunda lnea el establecimiento despus de la progresin de la enfermedad despus de tratamiento con sorafenib no demostr beneficios de supervivencia para brivanib.8 Estos nega- resultados TIVE destacan la resistencia intrnseca de HCC a las terapias, la toxicidad especfica el perfil de los pacientes con enfermedad heptica subyacente dis- facilita, y la complejidad del diseo del ensayo en este cncer heterognea. Es de destacar que ninguno de estos estudios, los pacientes seleccionados en base a pre- predicho desregulacin objetivo, un paradigma que demostrado ser muy eficaz en otra tumores slidos. Por lo tanto, un potencial ben- neficioso efecto en un subconjunto de pacientes

podra se han perdido como resultado del tratamiento de la poblacin en general. Por suerte, un cambio en este paradigma est empezando a permear las drogas el desarrollo en el CHC. Un ensayo de fase III pruebas tivantinib en pacientes con HCC cuyos tumores tienen una expresin de alto MET y un ensayo de fase II de prueba de concepto de evaluacin el inhibidor de MEK, refametinib, en pacientes con tumores que albergan RAS mutaciones estn en curso. Al considerar el impacto global de cncer de hgado, la prevencin es la ptima

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enfoque. Esto qued claramente demostrado Hace aos, cuando una correlacin directa entre programas de vacunacin del VHB en todo el pas y la disminucin de la incidencia de cncer de hgado era reportado en Taiwn. Antivirales VHB y Terapias para el VHC han sido capaces de

disminuir ya veces derogar la transicin de la hepatitis crnica a cirrosis, y por tanto, disminuir la incidencia de carcinoma hepatocelular. Todava se necesitan esfuerzos especficos para prevenir el desarrollo del cncer de hgado en pacientes en alto riesgo-sobre todo los pacientes con cir- rhosis, que representan aproximadamente el 1% de la poblacin-un tercio de ellos se desarrollar CHC en su vida. Un 186-gen firma ahora es capaz de identificar el 20% de pacientes cirrticos con el riesgo ms alto de desarrollar cncer o que va a morir debido a la dysfunction.9 heptica progresiva Este "campo- firma gentica efecto 'se enriquece en los genes implicada en la inflamacin, el estrs oxidativo y la proliferacin celular (tal como IL-6 y EGF), y podra permitir la seleccin de pacientes para trials.9 quimioprevencin Un reciente estudio tiene igualmente elegante muestra las interacciones moleculares entre ndulos displsicos y el microambiente cin que result en el desarrollo de tumores de hgado en models.10 experimental En este estudio, los investigadores encontraron una papel central de la IL-6 aberrante expresin en la transformacin maligna, pr

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