R. MierauH. Illges

Autoantikörper und das Komplementsystem –Bedeutung für die Pathogeneseder Rheumatoiden Arthritis?

Z Rheumatol 61:460–463 (2002)DOI 10.1007/s00393-002-0435-1

ZfR

h435

AKTUELLES AUS DER KLINISCHEN IMMUNOLOGIE

Dr. Rudolf MierauRheumaklinik AachenBurtscheider Markt 2452066 Aachen, GermanyTel.: 0049-(0)241-60 964077Fax: 0049-(0)241-60 961964E-Mail: post@rheumaklinik-aachen.de

Dr. Harald Illges ())Universität KonstanzMathematisch-Naturwissenschaftliche SektionFachbereich BiologieLehrstuhl Immunologie M66278457 Konstanz, GermanyTel.: 0049-(0)75 31-88-22 55Fax: 0049-(9)75 31-88-31 02E-Mail: harald.ilges@uni-konstanz.de

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Autoantibodies and the complementsystem –A role in the pathogenesis of Rheumatoid Arthritis?

Spätestens seit dem Nachweis von Rheumafaktoren(1) als serologischem Merkmal der rheumatoidenArthritis (RA) kennt man den Zusammenhang die-ser Erkrankung mit Autoimmunphänomenen (2),und die rheumatoide Arthritis wird in der Regel denAutoimmunkrankheiten zugerechnet (3, 4). Nebenden Rheumafaktoren wurden in den letzten Jahrenauch viele weitere Autoantikörper als RA-assoziiertbeschrieben (5). Autoantikörper sind die wohl amhäufigsten beschriebenen Autoimmunphänomene beider RA und zudem wichtige Hilfsgrößen in der Di-agnostik. Dagegen wurde ihre Rolle in der Pathoge-nese bislang als eher gering eingestuft: Cytokine,Macrophagen und evtl. T-Lymphocyten sind Kom-ponenten des Immunsystems, denen eher zentralePositionen in der RA-Pathogenese eingeräumt wer-

den (6). Autoantikörper wurden dagegen von vielenbei dieser Erkrankung für Epiphänomene gehalten.

Diese im Hinblick auf Pathogenese-Relevanz zu-rückhaltende Ansicht über Autoantikörper wird zu-nehmend wieder hinterfragt (7). Das wiedererwachteInteresse wurde zum einen genährt durch die jünge-ren Berichte über „neue“ RA-assoziierte Autoanti-körper. Die Erkenntnis, dass sich hinter den altbe-kannten, aber methodisch problematischen Anti-körpern „antiperinukleärer Faktor“ und „anti-Kera-tin“ Antikörper gegen Filaggrin mit zu Citrullin mo-difizierten Argininresten verbergen (8, 9), führte zurEntwicklung eines neuen, hochgradig RA-spezi-fischen und moderat RA-sensitiven Enzymimmuno-assays zum Nachweis von Antikörpern gegen „cycli-sches citrulliniertes Peptid“ (10, 11). Diesen wurdebereits prognostischer Wert bei der frühen rheuma-toiden Arthritis zugesprochen (12–14). Es gibt Evi-denzen für lokale Produktion dieser Autoantikörperim Gelenk (15, 16). Wahrscheinlich sind ihre relevan-ten, intraartikulär vorhandenen Antigene Fibrinmo-leküle, die die gleiche Modifikation (Deimidierungvon Argininresten zu Citrullin) erfahren haben (17).

Auch für diese neuen serologischen Hoffnungsträ-ger der RA-Diagnostik und -Prognostik gilt aller-dings, dass es sich um Epiphänomene handelnkönnte. Die Kausalbeziehungen zwischen Auto-antikörper-Produktion und RA-Pathogenese bleibenauch hier ungeklärt. Tiermodelle mit ihren Möglich-keiten zu experimentellen Eingriffen sind hingegeneher geeignet, Kausalverhältnisse aufzuzeigen. Dasinteressanteste RA-Mausmodell der letzten Jahre isteines, das recht unverhofft zustande kam: In den Ar-beitsgruppen um Diane Mathis und Chris Benoistwurde eine transgene Mauslinie konstruiert – zu-nächst ohne Gedanken an ein Arthritis-Modell.Kreuzte man Mäuse mit dem transgenen T-Zell-Re-zeptor KRN (mit einer im hier interessierenden Zu-sammenhang irrelevanten Antigen-Spezifität) mit

Redaktion: Prof. Dr. A. Gause, Lübeck

dem vor allem in der Diabetes-Forschung wichtigenNOD (non obese diabetes) Mausstamm, so trat beiden Nachkommen, offenbar aufgrund einer völligunerwarteten Kreureaktivität dieses T-Zell-Rezeptors,in 100% der Fälle eine Arthritis auf, die der RA desMenschen in vielerlei Hinsicht frappant ähnelte (18).Die Tiere entwickelten eine chronische, progrediente,symmetrische und erosive Arthritis mit typischemhistologischem Bild aus Synovitis, Leukozyteninvasi-on und Pannusbildung. Die Arthritis tritt drei Wo-chen nach der Geburt auf; ihr Beginn korreliert mitdem Erscheinen von transgenen T-Zellen im Blut.Diese T-Zellen werden in den ersten drei Wochendurch immunologische Selektionsmechanismen (To-leranz, Selbst/nicht-Selbst Unterscheidung) im Thy-mus deletiert. Es ist Gegenstand aktueller Unter-suchungen, warum es bei den Tieren zu einem Zu-sammenbruch der Toleranz kommt.

Waren schon diese Befunde überraschend, sozeigte sich im weiteren Verlauf und durch intelligen-ten Einsatz diverser Knockout- und Knockin-Mäuse,Kreuzungen und Zell-Transfers, dass diese Erkran-kung, obwohl ursprünglich T-Zell-vermittelt, sichmit dem Serum dieser Mäuse effizient (innerhalbvon 24 Stunden) auf andere Mäuse übertragen lässt.Anders als für die RA des Menschen vermutet, deu-tet dies bei den Mäusen auf eine im WesentlichenAntikörper-vermittelte Pathogenese hin (19, 20). DasAutoantigen, das von den arthritogenen Antikörpern(und auch von dem transgenen T-Zell-Rezeptor) er-kannt wird, erwies sich – ebenfalls recht unerwartet– als das ubiquitär vorhandene Kohlenhydrat-Stoff-wechsel-Enzym Glucose-6-phosphat-Isomerase (GPI)(20). Man kann das Tiermodell in zwei Bereiche desrheumatologischen Interesses einteilen. 1) In denNachkommen der KRN- und NOD-Mäuse kann dieEntwicklung während der frühen Phasen der Arthri-tis untersucht werden, insbesondere die Mechanis-men, die das Immunsystem fehlleiten und zur Auto-immunität führen. 2) Mit Hilfe der Autoantikörpergegen das Autoantigen GPI lassen sich gezielt diespäten Phasen der Erkrankung untersuchen, also dieStadien, bei denen bereits die immunologischenWeichen in Richtung Autoimmunität gestellt sind(20).

So weit, so gut, es gibt ein weiteres und dazurecht ungewöhnliches Arthritis-Mausmodell. DerKliniker ist bestenfalls zwar interessiert, fragt aberzu Recht nach der Relevanz für die Human-Rheuma-tologie. Die Zweifel hieran gründen unter anderemauf der Tatsache, dass man der GPI als ubiquitär ex-primiertem intrazellulärem Enzym schwerlich eineArthritis-Relevanz oder eine selektive Bedeutung alsintraartikulärem Autoantigen zubilligen sollte. Aller-dings hat GPI neben seiner enzymatischen Rolle inGlycolyse und Gluconeogenese auch (unter anderen

Namen) extrazelluläre, Cytokin- und Wachstumsfak-tor-artige Funktionen. Die Relevanz der GPI nichtnur für das oben beschriebene Mausmodell, sonderneben wohl doch auch für die RA des Menschen wur-de kürzlich von verschiedenen Gruppen untersucht.Während Schaller und Kollegen zunächst publizier-ten (21), dass GPI in 65% aller Fälle von RA, abernicht bei Borreliosen oder Sjögren-Syndrom erkanntwird, zeigten andere Arbeiten, dass diese Analysennicht ganz reproduzierbar waren und GPI von Serenverschiedener autoimmuner Erkrankungen erkanntwerden kann (22). Damit lässt sich GPI zwar nichtals Diagnostikum für die RA verwenden, scheintaber ein relevantes Autoantigen beim Menschen zusein.

Somit wären serologische Auffälligkeiten um dieGPI einzureihen in die Gemeinsamkeiten zwischendem Mathis’schen Mausmodell und Autoimmuner-krankungen des Menschen – oder, realistischer, ei-nem Subset der Patienten mit dieser Erkrankung.Bliebe noch der zunächst ungeklärte Gegensatz zwi-schen initialer Gelenkspezifität der Pathogenese ei-nerseits und ubiquitärem Vorkommen der GPI ande-rerseits. Auch hierzu gibt es neue Erkenntnisse: Zwarkommt GPI intrazellulär ubiquitär vor, extrazellulä-res oder membrangebundenes Vorkommen ist je-doch stärker restringiert. So untersuchten Schaller etal. in ihrer oben zitierten Arbeit (21) menschlichesSynovialgewebe immunhistochemisch und mit Con-focal-Mikroskopie; sie fanden dabei GPI bei RA-,nicht aber Arthrose-Patienten auf der Oberflächevon Endothelzellen synovialer Arteriolen (vermutlichgebunden an einen nur hier exprimierten Rezeptor),im Cytoplasma einzelner Synoviocyten sowie inForm von Immunkomplexen.

Auch im Mausmodell wurden die Fragen der Ge-lenkspezifität weiter untersucht und die Ergebnisseim Frühjahr diesen Jahres von den Arbeitsgruppenvon Diane Mathis (23), von Paul M. Allen (24), Tho-mas Kamradt (25) und Harald Illges (22, 26) veröf-fentlicht: Diesen Arbeiten zufolge werden anti-GPI-Antikörper, wenn sie experimentell injiziert werden,sehr rasch in den Gelenken der Extremitäten ange-reichert. Offenbar binden sie dort an präexistentesGPI. In der Gruppe von Harald Illges wurden mitt-lerweile monoklonale Antikörper gegen GPI auskranken Tieren gewonnen, von denen einzelne Klonealleine Arthritis induzieren können. Damit sind auchklassische Immunkomplexe zur Induktion der Ar-thritis nicht nötig. Als Modell bearbeiten wir folgen-de vereinfacht dargestellte Hypothese. Während allezellulären Oberflächen, die dem Serum zugewandtsind, Rezeptoren besitzen, die Komplementaktivie-rung verhindern, ist dies beim Knorpel nicht derFall. Damit können alle Antigene, die sich auf demKnorpel befinden und von Antikörpern erkannt wer-

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den, zur Arthritis führen. Im vorliegenden Mausmo-dell ist es aber nun überraschenderweise der alterna-tive Pfad des Komplementsystems, der über Anti-körper aktiviert wird und in der Folge das wichtigeAnyphylatoxin C5a herstellt. Dieses lockt wiederumNeutrophile und andere Zellen an, die ebenfalls es-sentiell für die Arthritis im Mausmodell sind (27).Im Gelenk angekommen, sorgen diese Zellen für Ge-webeschädigung und die Freisetzung von zellulärenMolekülen, die in der Folge als potentielle Autoanti-gene dienen können und das Krankheitsbild diver-sifizieren. Als weitere Folge der Aktivierung derNeutrophilen und anderer Zellen kommt es zurAusschüttung von Zytokinen wie dem TNF� und zurBildung des Pannusgewebes aus der Synovialmem-bran. Es ist leicht vorstellbar, dass dabei Prozesse inGang kommen, die sich selbst unterhalten – und da-mit eine chronische Arthritis erzeugen.

Das GPI-Modell der Arthritis – und vielleicht ei-nes Subsets der rheumatoiden Arthritis des Men-schen – lehrt uns, dass die Suche nach den Zielmo-lekülen der Autoimmun-Attacke, den arthritogenenAntigenen, sich nicht auf Gelenk-spezifisch syntheti-sierte Substanzen konzentrieren muss. Die relevan-

ten Autoantigene können auch über die Zirkulationin das Gelenk gelangen und sich dort, aus welchenGründen auch immer, anreichern. Dieses Prinzipbraucht sich naturgemäß nicht auf die GPI als Kan-didaten-Antigen zu beschränken, sondern ist auf an-dere körpereigene oder -fremde, z.B. virale und bak-terielle, Antigene übertragbar.

Vor allem aber rücken durch die zitierten Arbei-ten die Antikörper wieder mehr in den Mittelpunktder Überlegungen zur RA-Pathogenese. Zumindesteinige der bei dieser Erkrankung bekannten Auto-antikörper scheinen doch keine reinen Epiphänome-ne zu sein. Selbst wenn sich herausstellen sollte, dassGPI als Autoantigen, trotz der eindrucksvollen Maus-modell-Daten und der serologischen Evidenzen auchbeim Menschen, für die RA keine herausragendeRolle spielt, so haben vielleicht andere Auto-antikörper – z.B. die eingangs erwähnten gegendeminiertes Fibrin (17) – bei der RA des Menscheneine ähnlich entscheidende Bedeutung. Versuche, indiese Prozesse durch Peptide oder andere Analogaimmunmodulatorisch therapeutisch einzugreifen,wären dann möglicherweise lohnend.

462 Zeitschrift für Rheumatologie, Band 61, Heft 4 (2002)© Steinkopff Verlag 2002

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