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Aus der Medizinischen Klinik I
des St. Josef-Hospitals Bochum
-Universitätsklinik-
der Ruhr-Universität Bochum
Direktor: Prof. Dr.med. Wolfgang E. Schmidt
Metabolische Konsequenzen einer Pankreasteilresektion beim
Menschen
Inaugural - Dissertation zur
Erlangung des Doktorgrades der Medizin einer Hohen Medizinischen Fakultät
der Ruhr-Universität Bochum
vorgelegt von
Yvonne Dorothea Dabrowski
aus
Myslowitz
2012
Dekan: Prof. Dr. med. K. Überla
Referent: Prof. Dr. med. J.J. Meier Korreferent: Prof. Dr. med. M. Büsing
Tag der mündlichen Prüfung: 20.11.2012
Abstract
Yvonne Dabrowski
Metabolische Konsequenzen einer Pankreasteilresektion beim Menschen
Einleitung: Obwohl Pankreasteilresektionen häufig bei Patienten mit
Pankreaskarzinomen und chronischen Pankreatitiden durchgeführt werden, ist immer
noch wenig über die metabolischen Auswirkungen dieser operativen Eingriffe bekannt.
Das Ziel dieser Arbeit war, die Veränderungen der Glucosehomöostase sowie der
Insulinsekretion welche durch eine Pankreasteilresektion verursacht werden zu
untersuchen, sowie mögliche Marker zu finden, mit denen Vorhersagen bezüglich einer
Verschlechterung der Glucosehomöostase nach einer Pankreasteilresektion gemacht
werden können.
Methoden: 14 Patienten mit chronischen Pankreatitiden, zehn Patienten mit
Pankreaskarzinomen sowie 13 Patienten mit benignen Pankreastumoren oder
extrapankreatischen Raumforderungen (Kontrollgruppe) wurden mit Hilfe eines 240-
minütigen oralen Glucosetoleranztests untersucht, bevor und nachdem sie sich einer
Pankreasschwanzresektion (n= 12), Duodenopankreatektomie (n= 19) oder einer
duodenumerhaltenden Pankreaskopfresektion (n=6) unterzogen haben.
Ergebnisse: Pankreasteilresektionen führten zu einer Reduktion der
Plasmainsulinkonzentration nach oraler Glukosebelastung um 49% bei Patienten mit
chronischen Pankreatitiden, um 52 % bei Patienten mit Pankreaskarzinomen sowie um
55% in der Kontrollgruppe (p<0,05). Dennoch konnte eine vorübergehende
Verbesserung des Plasmaglucosespiegels nach oraler Belastung (p< 0,001) beobachtet
werden. In der Kontrollgruppe führte die Pankreaskopfresektion zu einer
vorübergehenden Reduktion des Plasmaglucosespiegel nach oraler Glucosebelastung,
wogegen die Pankreasschwanzresektion sowohl eine Erhöhung des
Nüchternglucosespiegels als auch des Glucosespiegels nach oraler Glucoseingestition
verursachte (p< 0,05). Die höchste präoperative Insulinsensitivität wurde bei Patienten
mit chronischen Pankreatitiden nachgewiesen (p <0,01), welche auch nach der
Pankreatektomie unverändert blieb. Hohes präoperatives Körpergewicht sowie erhöhte
Nüchternplasmaglucoswerte waren mit einer Verschlechterung der postoperativen
Blutzuckerwerte assoziiert.
Diskussion: Die Insulinsekretion ist erniedrigt nach Pankreaskopf- und
Pankreasschwanzresektionen, trotzdessen kann eine Pankreaskopfresektion zu einer
Verbesserung des Plasmaglucosepiegels nach oraler Glucosebelastung führen. Diese
Ergebnisse zeigen die unterschiedlichen Auswirkungen der verschiedenen operativen
Eingriffe auf die Plasmaglucosekonzentrationen auf. Ebenfalls zeigen die Ergebnisse,
dass Übergewicht und hohe präoperative Plasmaglucosespiegel als Risikofaktoren für
die Entwicklung von Hyperglykämien nach Pankreasoperationen angesehen werden
sollten.
Widmung
Für meine Eltern und besonders für meinen Ehemann Martin.
I
1. Einleitung ..................................................................................................................1
1.1. Anatomie des Pankreas ..........................................................................................3
1.1.1. Endokrine Funktion des Pankreas ........................................................................3
1.1.2. Exokrine Funktion des Pankreas...........................................................................4
1.2. Erkrankungen des Pankreas....................................................................................5
1.2.1. Diabetes mellitus .................................................................................................5
1.2.2. Pankreaskarzinom ...............................................................................................7
1.3. Geschichte der Pankreaschirurgie...........................................................................9
1.3.1. Partielle Duodenopankreatektomie nach Kausch-Whipple ..................................9
1.3.2. Pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion nach Traverso-Longmire ..................10
1.3.3. Pankreaslinksresektion ......................................................................................10
2. Zielsetzung der Studie............................................................................................10
2. 1 Patienten und Methoden......................................................................................11
2.1.1 Studienprotokoll .................................................................................................11
2.2. Voruntersuchungen und Einschlusskriterien.........................................................12
2.3. Patientencharakteristika.......................................................................................13
2. 4. Versuchsbedingungen..........................................................................................17
2.5. Versuchsdurchführung .........................................................................................17
2.6. Laborbestimmungen.............................................................................................18
2.6.1. Messung der Plasmaglucosekonzentration ........................................................18
2.6.2. Messung der Insulinkonzentration....................................................................19
2.6.3. Messung der C- Peptidkonzentration..................................................................20
2.6.4. Messung der freien Fettsäuren ..........................................................................21
2.7. Berechnungen ......................................................................................................21
2.7.1. Anthropometrische Berechnungen ....................................................................21
II
2.7.2. Berechnung der Insulinsensitivität mit dem Matsuda Index...............................22
2.7.3. HOMA = Homeostasis Model Assessment Index ................................................23
2.8. Statistische Methoden..........................................................................................23
3. Ergebnisse ...............................................................................................................25
3.1. Vergleich der metabolischen Parameter der Gruppen vor der
Pankreasteilresektion..................................................................................................25
3.2. Metabolische Veränderungen nach einer Pankreasteilresektion...........................27
3.2.1. Metabolische Veränderungen in der Kontrollgruppe nach einer
Pankreasteilresektion..................................................................................................27
3.2.2. Metabolische Veränderungen bei Patienten mit chronischen Pankreatitiden
nach einer Pankreasteilresektion.................................................................................29
3.2.3. Metabolische Veränderungen bei Patienten mit Pankreaskarzinomen nach einer
Pankreasteilresektion..................................................................................................31
3.3. Abhängigkeit der metabolischen Veränderungen von dem operativen Verfahren 33
3.4. Prädiktoren einer Verschlechterung der Glucosehomöostase nach der
Pankreasteilresektion..................................................................................................35
3.5. Abhängigkeit der metabolischen Veränderungen von der Ursache der
Pankreaserkrankung....................................................................................................35
4. Diskussion...............................................................................................................37
4.1. Verbesserung des Plasmaglucosespiegels nach der Pankreasteilresektion...........37
4.2. Einfluss der Magenentleerungsgeschwindigkeit auf die Plasmaglucose-
konzentration..............................................................................................................38
4.3. Einfluss der Dünndarmresektion auf die Plasmaglucosekonzentration .................39
4.4. Veränderungen der Glucosehomöostase bei Patienten mit chronischen
Pankreatitiden.............................................................................................................39
4.5. Veränderungen der Glucosehomöostase bei Patienten mit Pankreaskarzinomen.40
4.6. Einfluss des operativen Verfahrens auf die Glucosehomöostase...........................41
III
4.7. Beschränkungen der Studienergebnisse ...............................................................42
4.8. Welche klinischen Konsequenzen ergeben sich aus dieser Studie? .......................42
4.9. Zusammenfassung................................................................................................43
5. Literaturverzeichnis ..............................................................................................45
6. Danksagung
7. Lebenslauf
IV
Verzeichnis der Abkürzungen
% Prozent
° C Grad Celsius
µl Mikroliter
µU Mikrounits
ADA American Diabetes Association
AG Arbeitsgemeinschaft
AK Antikörper
ANOVA Analysis of variance
BMI Body mass index
bzw. beziehungsweise
ca. circa
CEA Carcino-Embryonales Antigen
cm Zentimeter
D. Ductus
DDP-4 Dipeptidylpeptidase 4
dl Deziliter
Dr. Doktor
Dres. Doktores
EDTA Ethylendiamintetraessissäure
ELISA enzyme linked immunosorbent assay
et al. et alii (lat. und andere)
etc. et cetera
exp. exponentiell
g Gramm
ggf. gegebenfalls
GIP Gastric inhibitory polypeptide
GLP-1 Glucagon like peptide
GmbH Gesellschaft mit beschränkter Haftung
HbA1c Hämoglobin Adult 1c
HDL high density lipoprotein
HOMA Homeostasis Model Assessment Index
Hrsg. Herausgeber
IAPP Insel-Amyloid Polypeptid
Jun. Junior
kg Kilogramm
KIU International Kilo-Units
l Liter
lat. lateinisch
LDL low density lipoprotein
Ltd. limited (engl.; ähnlich Gesellschaft mit beschränkter Haftung)
m Meter
V
m2 Quadratmeter
männl. männlich
med. Medicinae
MEIA Mikropartikel-Enzymimmunoassay
mg Milligramm
min. Minuten
Mio. Millionen
ml Milliliter
mmHg Millimeter Quecksilbersäule
mmol Milli-Mol
mU Milli-Units
n Anzahl
NaCl Natriumchlorid
NaF Natroumfluorid
ng Nanogramm
No. Number
NS nicht signifikant
OGTT Oraler Glukosetoleranztest
p (-Wert) Überschreitungswahrscheinlichkeit
Prof. Professor
r (-Wert) Korrelationskoeffizient
r2 (-Wert) Bestimmtheitsmaß, Determinationskoeffizient
RR Blutdruck (Riva Rocci)
S. Seite
SD Standardabweichung
sec. Sekunde(n)
SEM Standardfehler des Mittelwertes
St. Sankt (aus dem lat. santus) heilig
t Time (Zeit (-punkt))
TBS TRIS buffered saline
Tel. Telefonnummer
U Units
UK United Kingdom
USA United States of America
VIP vasoaktives intestinales Polypeptid
vs. versus (lat. gegenübergestellt)
weibl. weiblich
WHR Waist-to-Hip-ratio
z.B. zum Beispiel
VI
Verzeichnis der Tabellen Seite
Tabelle1: Klinische Charakteristika der untersuchten Patienten
mit chronischen Pankreatitiden, Pankreaskarzinomen
und der Kontrollgruppe vor der Pankreasteilresektion ..............16
Tabelle 2: Metabolische Parameter vor und nach einer
Pankreasteilresektion von Patienten mit chronischen
Pankreatitiden, Pankreaskarzinomen und der
Kontrollgruppe............................................................................24
VII
Verzeichnis der Abbildungen Seite
Abbildung 1: Plasmakonzentrationen von Glucose (A), Insulin (B), freien
Fettsäuren (C) und C- Peptid (D) von 14 Patienten mit
chronischen Pankreatitiden, 10 Patienten mit
Pankreaskarzinomen und 13 Patienten der
Kontrollgruppe, die vor einer Pankreasteilresektion
untersucht wurden......................................................................26
Abbildung 2: Plasmakonzentrationen von Glucose (a), Insulin (b), freien
Fettsäuren (c) und C-Peptid (d) von 13 Patienten, die sich
einer Pankreasoperation zur Entfernung eines benignen
Pankreastumors oder einer extrapankreatischen
Neoplasie unterzogen haben (fungieren als Kontrollgruppe in
dieser Studie), untersucht vor- und nach einer Pankreas-
operation.....................................................................................28
Abbildung 3: Plasmakonzentrationen von Glucose (a), Insulin (b), freien
Fettsäuren (c) und C-Peptid (d) von 14 Patienten mit
chronischen Pankreatitiden untersucht vor und nach einer
Pankreasteilresektion..................................................................30
Abbildung 4: Plasmakonzentrationen von Glucose (a), Insulin (b), freien
Fettsäuren (c) und C-Peptid (d) von 10 Patienten mit
Pankreaskarzinomen untersucht vor und nach einer
Pankreasteilresektion..................................................................32
Abbildung 5: Plasmakonzentrationen von Glucose (a, b), Insulin (c, d),
und C- Peptid (e, f) von 13 Patienten die sich einer
Pankreaskopfresektion (n = 6; linke Darstellung) oder einer
Pankreaschwanzresektion (n = 7; rechte Darstellung)
unterzogen haben und prä- und postoperativ untersucht
wurden........................................................................................34
Abbildung 6: Lineare Regressionsanalyse zwischen den postoperativen
Nüchternplasmaglucosespiegeln und (a) den präoperativen
Nüchternplasmaglucosespiegeln, ( b) dem präoperativen
Gewicht, (c) dem präoperativem BMI und (d) und dem
präoperativen Hüftumfang bei 14 Patienten mit chronischen
Pankreatitiden, zehn Patienten mit Pankreaskarzinomen und
13 Patienten der Kontrollgruppe................................................ 36
1
1. Einleitung
Sowohl der Diabetes mellitus Typ I als auch der Diabetes mellitus Typ II ist mit einer
signifikanten Reduktion der B-Zellmasse assoziiert, die hierfür wahrscheinlichste
Ursache scheint in einer erhöhten Beta-Zell-Apoptoserate im Pankreas zu liegen [11,
55, 56]. Die zur Manifestation eines Diabetes mellitus führenden Ursachen sind
entweder eine insuffiziente Insulinsekretion des endokrinen Pankreas oder eine
Insulinresistenz des peripheren Gewebes. In tierexperimentellen Studien wurde bei
Ratten nach Verlust von 80% der Beta-Zellmasse eine hyperglykäme Stoffwechsellage
beobachtet [46], wogegen große Tiere wie Schweine und Hunde bereits nach einer
50%-Reduktion der Beta-Zellmasse Hyperglykämien entwickelten [53, 59].
Übereinstimmend mit Ergebnissen der tierexperimentellen Daten zeigen neuere
Studien an humanen Autopsiepankreasbiopsaten, dass bereits eine Reduktion der
Beta-Zell-Masse um 50 % zu einem Anstieg des Glucosespiegels führt [73]. Das
Ausmaß der Beta-Zell-Verluste bei Patienten mit manifestem Diabetes mellitus wird
mit ca. 65 % angegeben [11].
Die durch den selektiven Verlust der Beta-Zellen entstehenden metabolischen
Konsequenzen sind vielfältig und beeinflussen neben der glucoseinduzierten
Insulinsekretion besonders auch die pulsatile Insulinsekretion. Desweiteren sind
Störungen der peripheren Insulinwirkung als auch eine Reduktion der hepatischen
Insulinclearence zu erwähnen [34, 53, 59].
In einer Reihe früherer Studien wurden metabolische Veränderungen nach
experimenteller Reduktion der Beta-Zell-Masse bei Tieren untersucht [34, 45, 53, 59,],
es ist jedoch bis heute wenig über die metabolischen Konsequenzen einer
Pankreasteilresektion beim Menschen bekannt [33]. Da die Kapazität der
Regeneration der Inselzellen nach einer Pankreasteilresektion erheblich zwischen
verschiedenen Spezies schwankt [8, 46, 60, 69], zeigt sich die Relevanz der Frage, da
möglicherweise potentielle Unterschiede in der Kapazität der Insulinsekretion im
Zusammenhang mit bestimmten operativen Interventionen aufgezeigt werden
können.
2
Im klinischen Alltag wird eine Indikation zur Pankreasteilresektion in der Regel gestellt
bei Patienten mit Pankreaskarzinomen, Karzinomen der Vater´schen Papille und beim
Versagen konservativer analgetischer Therapien bei abdominellen Schmerzen bei
Patienten mit chronischen Pankreatitiden [31].
In früheren Studien konnte ein signifikanter Abfall der Insulinsekretion als auch eine
Verschlechterung des Nüchternglucosespiegels bei Patienten nach
Pankreasteilresektionen aufgezeigt werden [33, 49, 86, 95]. Der Einfluss einer 50%
Pankreasteilresektion auf die Insulinsekretion nach oraler Glukosebelastung beim
Menschen ist jedoch noch nicht ausreichend untersucht worden.
Desweiteren ist bis heute nicht geklärt, ob die für die Pankreasteilresektion ursächliche
Grunderkrankung einen Einfluss auf die postoperative Glucoseregulation hat [86].
Eine weitere interessante Frage die sich stellt, ist ob die post-operativen
Veränderungen der Glucosetoleranz und der Inselzellfunktion zwischen den
verschiedenen operativen Verfahren variieren.
In der Regel wird bei Beeinträchtigungen des Pankreasschwanzes eine distale
Pankreatektomie durchgeführt, bei Patienten mit chronischer Entzündung oder
Tumoren des Pankreaskopfes wird eine proximale Pankreatikoduodenektomie
(Whipple Operation) mit oder ohne Pyloruserhaltung praktiziert [86, 95]. Als Variante
des zuletzt genannten Eingriffs, gibt es ein modifiziertes Verfahren nach Beger und
Kollegen, bei welchem die duodenale Kontinuität beibehalten wird.
3
1.1. Anatomie des Pankreas
Das menschliche Pankreas ist eine ca. 13-18 cm lange, 1-2 cm dicke und 3-4 cm breite
Drüse. Das sekundär retroperitoneal gelegene Organ mit einem Gewicht von ca. 70
und 90 g erstreckt sich auf Höhe der oberen Lendenwirbelsäule von der Krümmung
des Duodenums bis zum Milzhilus. Makroskopisch lässt sich das Organ in einen Kopf (=
Caput pancreticus), Körper (=Corpus pancreticus) und Schwanz (=Cauda pancreatica)
unterteilen. Die Oberfläche zeigt eine charakteristische Struktur welche durch die
Gliederung in Läppchen hervorgerufen wird. Längst durch das Organ verläuft der
Pankreasgang (=Ductus pancreaticus) welcher gemeinsam mit dem Gallengang
(=Ductus choledochus) an der Papilla Vateri im Duodenum mündet. Funktionell lässt
sich das Pankreas in einen endokrinen und exokrinen Anteil gliedern [81, 104].
1.1.1. Endokrine Funktion des Pankreas
Die Repräsentanten des endokrinen Teils des Pankreas sind die 1869 von Langerhans
im Rahmen seiner Dissertation beschriebenen und später nach ihm benannten
Langerhans-Inseln [43]. Das Pankreas eines gesunden Erwachsenen besteht aus ca. 1-2
Millionen der im Durchmesser ca. 100 bis 200 µm großen Zellansammlungen, welche
aus 2000-3000 endokrinen Zellen verschiedenen Typus zusammengesetzt und
überwiegend im Pankreasschwanz lokalisiert sind. An der Gesamtmasse der
Bauchspeicheldrüse gesehen entspricht das etwa nur 1-2 % [7]. Die Langerhanszellen
lassen sich in vier verschiedene Inselzelltypen mit jeweils eigenem Hormon gliedern.
Ein konstantes Anordnungsprinzip der Zellen innerhalb der Inseln lässt sich zwar nicht
eindeutig erkennen, häufiger sind jedoch Beta-Zellen zentral und die Alpha-Zellen
peripher gelegen. Die insulinproduzierenden Zellen dominieren mit ca. 60-80%. Die
Alpha-Zellen produzieren Glucagon und haben einen Anteil von ca. 15-20 % an den
Inselzellen. Die Delta –Zellen machen ca. 3-10 % der Inselzellen aus und produzieren
das Somatostatin, welches einen hemmenden Effekt auf die Insulin- und die
Glucagonsekretion hat. Das pankreatische Polypeptid enthaltende PP-Zellen die nur
im Pankreaskopf lokalisiert sind, machen ca. 1-2 % des Inselgewebes aus [7]. 1999
wurden von Kojima et al. die Ghrelin-Zellen beschrieben. Die Aminosäure Ghrelin ist
4
Gegenstand vieler Studien, bis jetzt konnte ein bedeutender Einfluss auf die
Aufrechterhaltung des normalen Glucosestoffwechsels durch Stimulation der
Insulinsekretion beobachtet werden [15, 37].
1.1.2. Exokrine Funktion des Pankreas
Das exokrine Pankreas ist eine rein seröse Drüse, die histologisch aus mehreren
Tausend zusammengefügten Lobuli mit einem Durchmesser von ca. 3 mm besteht. Ein
Lobulus enthält mehrere, von sekretproduzierenden Zellen umgebene Azini, die unter
neuronalem und hormonallem Einfluss stehen. Die merokrine Sekretion der von den
Drüsen gebildeten Verdauungsenzyme erfolgt über die Azini. Etwa drei bis fünf Azini
bilden einen Komplex und münden über Schaltstückzellen in einen gemeinsamen
Gang, die sich wiederrum zu den Hauptausführungsgängen vereinen. Das Pankreas
produziert täglich ca. 1500-3000ml eines isoosmotischen, alkalischen Sekretes und
leitet es über den Ductus pancreaticus ins Duodenum. Neben der α-Amylase und
Lipase beinhaltet der Pankreassaft weitere lipolytische (Phospholipase A,
Cholinesterase) sowie proteolytische (Endo- und Exopeptidasen) und
nukleinsäurespaltende Enzyme. Um eine Selbstverdauung der Bauchspeicheldrüse zu
verhindern, werden einerseits Proteaseinhibitoren gebildet und anderseits die
proteolytischen Enzyme als inaktive Vorstufen ausgeschüttet [35].
5
1.2. Erkrankungen des Pankreas
1.2.1. Diabetes mellitus
Unter Diabetes mellitus werden verschiedene Formen der Regulationsstörungen des
Glucosestoffwechsels mit daraus resultierender anhaltender Hyperglykämie
zusammengefasst. Ca. 5-10 % der Deutschen sind Diabetiker, wobei 95 % der
erkrankten Personen an einem Diabetes mellitus Typ 2 leiden [87]. Die Klassifizierung
und Diagnose des Diabetes mellitus erfolgt nach den Kriterien der American Diabetes
Association (ADA) [1].
Der Typ 2 Diabetes gilt bereits heute als Volkskrankheit Nummer Eins, dabei zeigen
sich nicht nur in Deutschland sondern weltweit weiterhin epidemisch steigende Zahlen
der Neuerkrankungen [23, 87]. Die Prävalenz des Diabetes mellitus Typ 2 wird in
Deutschland mit ca. 5 -10 % angegeben [87]. Neuere Studien haben jedoch gezeigt,
dass in der Population der 55 bis 74-Jährigen die Dunkelziffer des unentdeckten
Diabetes mellitus bei ca. 8,4 % liegt, damit wäre die tatsächliche Prävalenz der
Erkrankung fast doppelt so hoch [71]. Ein Grund der späten Diagnosestellung ist unter
anderem der symptomarme Verlauf zu Beginn der Erkrankung, was jedoch impliziert,
dass häufig bereits makroangiopathische Veränderungen vor allem als KHK
manifestiert, aber auch Mikroangiopathien vor allem an den Augen, Nieren, Nerven
und Gefäßen als Folge der anhaltenden Hyperglykämie vorhanden sind [77].
Es ist von einer multifaktoriellen Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 2
auszugehen, wobei eine genetische Prädisposition, eine gestörte Insulinsekretion der
Beta-Zellen verbunden mit einer vermehrten Insulinresistenz des peripheren Gewebes
eine übergeordnete Rolle spielen [16, 54, 100, 103]. Als Risikofaktoren werden unter
anderem das höhere Alter, Adipositas, die androide Fettverteilung, körperliche
Inaktivität, Störungen des Fettsäurestoffwechsels sowie genetische Determinanten
angesehen [94]. Untersuchungen zeigen, dass nicht alleine die Höhe des BMI als
Risikofaktor des Diabetes mellitus gesehen werden kann, sondern die Fettverteilung
zwischen dem metabolisch aktiven viszeralen und dem nicht viszeralen Fettgewebe
unterschieden wird [2]. Als Hinweis für die Fettverteilung dient die Bestimmung der
6
WHR. Die drastischen Folgen der Überernährung und des Bewegungsmangels zeigen
sich bereits bei Kindern und Jugendlichen. Die früher als Altersdiabetes bezeichnete
Erkrankung wird immer häufiger bei jungen, überwiegend adipösen Personen vor dem
20. Lebensjahr diagnostiziert. Die Inzidenz des Diabetes mellitus Typ 2 ist heute höher
als die des Diabetes mellitus Typ 1 und wird auf ca. 5 % geschätzt, wobei die
Dunkelziffer deutlich höher liegt [21, 39, 42, 98].
Der hohe genetische Einfluss konnte in Zwillingsstudien nachgewiesen werden, in
denen eine ca. 90 % Konkordanzrate des Diabetes mellitus Typ 2 bei eineiigen
Geschwistern beobachtet wurde [4, 63].
Nachdem in der kürzlich von Voight et al. publizierten Arbeit 12 neue Genvarianten
identifiziert wurden, die das individuelle Risiko an Typ 2 Diabetes zu erkranken
beeinflussen, sind nun insgesamt 38 genetische Risikofaktoren für den Diabetes
mellitus bekannt [97].
Trotz vielfältiger Forschungsansätze ist die Pathophysiologie des Diabetes mellitus bis
heute nicht eindeutig geklärt. Studien berichten über Verluste von Beta-Zellen im
Ausmaß zwischen 40% und 60 % bei Patienten mit manifestem Diabetes mellitus.
Jedoch konnten andere Untersuchungen, bereits in der prädiabetischen Phase
Inselzellverluste bis 50 % aufzeigen [11]. Die Ursache des B-Zellmasseverlustes scheint
in einer erhöhten Apoptoserate zu liegen. In diesem Zusammenhang durchgeführte
Untersuchungen deuten auf einen Einfluss des IAPP als Induktor der Apoptose hin [27,
74]. Ebenfalls wird der von Unger und Grundy 1985 beschriebene Einfluss des Circulus
vitiosus der Glucosetoxiztität mit resultierender Insulinsekretionsstörung als
Pathogenese in Betracht gezogen [96]. Übereinstimmend mit diesem Erklärungsansatz,
zeigten sich in mehreren Untersuchungen eine verbesserte Insulinsekretionsleistung
nach Durchbruch des Teufelskreises durch Gewichtsreduktion oder medikamentöse
Therapie [76]. Eine aktuelle Studie von Lim et al. konnte erneut diese Erkenntnisse
bestätigen, hier konnte aufgezeigt werden, dass eine hypokalorische Ernährung bereits
nach einer Woche zur einen weitgehenden Normalisierung des
Nüchternglucosewertes führte [47]. Ein weiterer Aspekt der Genese des Diabetes
mellitus ist die Regenerationsfähigkeit der Betazellen, die nachweislich im Alter
reduziert ist. Neue tierexperimentelle Studien an Mäusen zeigten, dass nur junge
Mäuse nach einer Stimulation mit fettreicher Nahrung oder GLP-1 eine
7
Proliferationsfähigkeit der Betazellen besaßen [93]. In wieweit diese Erkenntnisse auf
den Menschen übertragbar sind, ist noch unklar. Es ist allerdings ausreichend belegt,
dass mit dem steigenden Lebensalter die Prävalenz des Diabetes mellitus steigt, was
diese Ergebnisse untermauern würde [21].
1.2.2. Pankreaskarzinom
Das Pankreaskarzinom ist heutzutage die vierthäufigste Krebstodesursache der Welt
bei Frauen als auch bei Männern. Die Neuerkrankungsrate an Pankreaskarzinomen in
Deutschland wird vom Robert-Koch-Institut für das Jahr 2012 für Männer auf 7800 und
für Frauen auf 7600 geschätzt. Das Lebenszeitrisiko an Pankreaskarzinom zu erkranken
beträgt ca. 1,5% für beide Geschlechter, das mittlere Erkrankungsalter wird bei
Männern mit 70 Jahren und Frauen 76 Jahren angegeben. An allen Krebserkrankungen
hat das Pankreaskarzinom bei Männern einen Anteil von 3 % und bei Frauen 3,4% [75].
Trotzdessen wird das Pankreaskarzinom aufgrund fehlender spezifischer Symptomatik
sowie fehlender charakteristischer laborchemischer Veränderungen häufig erst im
Spätstadium diagnostiziert, was eine schlechte Prognose impliziert [110]. Die
Entwicklung verschiedener spezieller molekularer Marker zur Früherkennung von
Pankreasläsionen war und ist Gegenstand vieler Studien, haben sich jedoch bis heute
im klinischen Alltag nicht etabliert. [38, 83, 91]. Das CA 19-9 hat sich als Screening-
Biomarker aufgrund schlechter Spezifität in der asymptomatischen Population
ebenfalls nicht bewährt [9]. Häufig werden von den Patienten nur unspezifische
Symptome wie Oberbauchschmerzen mit gürtelförmiger Ausstrahlung oder
Rückenschmerzen und Gewichtsverlust angegeben. Die häufigste Lokalisation des
Tumors ist mit 80 % der Pankreaskopf, mit 20 % der Pankreaskörper und mit 10% der
Pankreasschwanz. Mit 95 % überwiegen die Neoplasien des exokrinen Pankreas
deutlich im Vergleich zu endokrinen Tumoren [80, 101]. Histologisch handelt es sich in
80-90 % um duktale, meist schlechte differenzierte Adenokarzinome. Das aggressive
Verhalten des Tumors zeigt sich durch seine frühe lymphogene und hämatogene
Metastasierung, wobei die Metastasen in keinem Größenverhältnis zum Primarius
stehen. Die Ätiologie des Pankreaskarzinoms konnte bis heute noch nicht geklärt
werden. In mehreren Studien konnte jedoch gezeigt werden, dass Rauchen das
8
relative Pankreaskrebsrisiko verdoppelt bis verdreifacht, ebenfalls konnte eine
dosisabhängige Wirkung auf die Erkrankungshäufigkeit nachgewiesen werden [24, 48,
84]. Als gesicherter Risikofaktor gilt die hereditäre Pankreatitis mit 40 % Risiko bis
zum 70. Lebensjahr ein Pankreaskarzinom zu entwickeln [22], sowie die chronische
Pankreatitis bei der ein relatives Risiko von 1,8 bzw. 4 % angegeben wird [50].
Zusätzlich werden Adipositas, der Diabetes mellitus und weitere Faktoren wie
vermehrter Alkoholkonsum, sowie fett- und fleischreiche Ernährung als
prädisponierend diskutiert [20, 85]. Mehrere neuere Studien berichten kontrovers
über den Einfluss von Helicobacter pylori auf die Ätiologie des Pankreaskarzinoms
[29, 72].
Die Therapie des Pankreaskarzinoms ist abhängig von seinem Wachstumsstadium,
welches nach der TNM-Klassifikation in Stadium I bis IV b eingeteilt wird. Zur kurativen
Therapie wird eine vollständige Resektion des Tumors mit eventuell notwendiger
Entnahmen anderer Organe oder Gefäße sowie Lymphknoten durchgeführt. Hier wird
häufig eine partielle Duodenopankreatektomie nach Whipple-Kausch oder eine ihrer
Variationen durchgeführt, der sich eine adjuvante Chemotherapie zur Verbesserung
der Überlebenszeit und Erhöhung der Rezidivfreiheit anschließen sollte. In
fortgeschrittenen Stadien der Erkrankung, die bei Diagnosestellung 80 % der Patienten
betrifft, können palliative operative Verfahren zur Wiederherstellung der Magen-
Darm-Passage und supportive Maßnahmen erfolgen. Unter Berücksichtigung des
Allgemeinzustandes des Patienten kann ggf. zur Lebensverlängerung und Verbesserung
der Lebensqualität eine palliative Chemotherapie erfolgen [10, 62, 65, 88, 107]. Das
Pankreaskarzinom hat im Allgemeinen eine ungünstige Prognose, die Datenlage von
2007/2008 ergab eine relative 5-Jahres-Überlebensrate bei Männern von 8% und bei
Frauen von 7% [75]. In einer aktuellen Studie zeigten Winter et al., dass in den letzten
30 Jahren zwar die postoperative Mortalität bei Patienten mit Pankreaskarzinomen
gesenkt wurde, die 1-Jahres-Überlebensrate gestiegen ist, die Langzeit-Überlebensrate
jedoch bis heute unverändert blieb [106].
9
1.3. Geschichte der Pankreaschirurgie
Noch vor ca. 100 Jahren galten Operationen am Pankreas aufgrund hoher Morbidität
und Mortalität als fast unmöglich. Lange Zeit wurden alternativ palliative chirurgische
Eingriffe wie die Gastroenterostomie und dieHepatikojejunostomie durchgeführt. Die
erste erfolgreiche Pankreatikoduodenektomie wurde vom Begründer der
Bauchspeicheldrüsenchirurgie W.C.E. Kausch am 21. August 1909 bei einem Patienten
mit einem Papillen-Karzinom durchgeführt [32]. Genau 25 Jahre später am 21. August
1934 führte A.O. Whipple seine erste erfolgreiche, zweizeitige partielle
Duodenopankreatektomie durch [105]. 1942 gelang K. Watson erstmals eine
pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion (PPPD) [102]. Die Methode der
pyloruserhaltenden Pankreaskopfresektion wurde jedoch erst von 1978 von Traverso
und Longmire etabliert [92]. Als Anerkennung der Leistungen der beiden Pioniere, wird
die partielle Duodnopankreatektomie häufig als Kausch-Whippel-Operation
bezeichnet. Durch die technische Weiterentwicklung und Verbesserung der
Narkosebedingungen hat sich dieser Eingriff als Standardoperation zur
Pankreaskopfresektion in der Mitte des vergangenen Jahrhunderts etabliert. Weitere
in der Chirurgie angewandte operative Verfahren sind unter anderem die
Pankreaslinksresektion, lokale Pankreaskopfresektionen und die
Pankreasschwanzresektion.
1.3.1. Partielle Duodenopankreatektomie nach Kausch-Whipple
Bei der klassischen Kausch-Whipple - Operation wird der Pankreaskopf, 2/3 des
Magens, das Duodenum, der distale Gallengang, die Gallenblase und die Lymphknoten
entfernt. Anschließend erfolgt eine Anastomose der Leber mit dem Dünndarm
(Hepatikojejunostomie) sowie eine Verbindung des Magens mit dem Dünndarm
(Gastrojejunostomie). Der Gallengang wird über eine Verbindung der Leber mit dem
Dünndarm rekonstruiert. Häufige Indikationsstellungen für diese Operation sind
Pankreaskopfkarzinome und chronischen Pankreatitiden [12, 95, 102, 105].
10
1.3.2. Pyloruserhaltende Pankreaskopfresektion nach Traverso-Longmire
Bei dieser Operationsmethode wird der Magen belassen und das Duodenum
postpylorisch reseziert. Dies ermöglicht durch die erhaltene Magenfunktion eine
weitgehend physiologische Magenentleerung. Dieses Operationsverfahren gilt
heutzutage als gleichwertiger Standard wie die partielle Duodenopankreatektomie
[92, 102, 105].
1.3.3. Pankreaslinksresektion
Bei dieser Methode wird der Pankreasschwanz und eventuell der Pankreaskörper
entfernt. Die Schnittfläche der Bauchspeicheldrüse wird verschlossen und in der Regel
wird eine Darmschlinge auf die Wundfläche genäht. Die Pankreaslinksresektion wird je
nach Indikation mit und ohne Splenektomie durchgeführt [12, 95].
2. Zielsetzung der Studie
Obwohl die Pankreasteilresektion häufig bei Patienten mit Pankreaskarzinomen und
chronischen Pankreatitiden durchgeführt wird, ist immer noch wenig über die
Auswirkungen des operativen Eingriffes auf die Glucosehomöostase und die
Insulinsekretion bekannt. Aus diesem Grund sollte in der vorliegenden Arbeit
untersucht werden, wie sich eine ca. 50 % Pankreatektomie auf die Insulin- und C-
Peptidsekretion und die daraus resultierenden Plasmaglucosespiegel im
Nüchternzustand und nach oraler Glucosebelastung auswirkt. Ebenfalls wurden die
verschiedenen operativen Verfahren (Pankreasschwanz vs. Pankreaskopfresektion)
miteinander verglichen und deren Auswirkungen auf den Glucosestoffwechsel
untersucht. Abschließend wurde versucht Marker zu finden, mit denen Vorhersagen
bezüglich postoperativer Verschlechterungen der Glucosehomöostase nach
Pankreasteilresektionen gemacht werden können.
11
Zusammenfassend bestanden folgende Fragestellungen:
1) Welche Konsequenzen hat eine 50 % Pankreasteilresektion auf die
Glucosetoleranz und die Insulinsekretion bei Patienten mit chronischen
Pankreatitiden, Patienten mit Pankreaskarzinomen sowie Patienten ohne
direkte Pankreasbeeinträchtigung?
2) Sind die Veränderungen der Glucosehomöostase und die der
Insulinsekretion nach einer 50% Pankreasteilresektion abhängig vom
angewandten operativen Verfahren (proximale Pankreatektomie vs. distale
Pankreatektomie)?
3) Gibt es Marker mit denen Vorhersagen bezüglich einer Verschlechterung der
Glucosehomöostase nach einer Pankreasteilresektion gemacht werden
können?
2. 1 Patienten und Methoden
2.1.1 Studienprotokoll
In diese Studie wurden 14 Patienten mit chronischer Pankreatitis, zehn Patienten mit
Pankreaskarzinomen sowie 13 Patienten mit extrapankreatischen Raumforderungen,
welche sich einem operativen Eingriff an der Bauchspeicheldrüse unterziehen
mussten, eingeschlossen.
Alle Patienten wurden jeweils prä- und postoperativ mit Hilfe eines 240-minütigen
oralen Glucosetoleranztests untersucht. Um prä- und postoperative Veränderungen
der Plasmakonzentrationen von Glucose, Insulin, C-Peptid und freien Fettsäuren
festzustellen, wurden zu definierten Zeitpunkten kapillare und venöse Blutproben
entnommen und ausgewertet.
Das Studienprotokoll mit der Registriernummer 2528 wurde der Ethik – Kommission
der Medizinischen Fakultät der Ruhr – Universität Bochum zur eingehenden
Begutachtung vorgelegt und nach rechtlicher und ethischer Begutachtung genehmigt.
12
Alle Probanden wurden vor Beginn der Untersuchungen schriftlich und mündlich über
Ablauf, Durchführung, Ziele und mögliche Risiken aufgeklärt und gaben vor Beginn der
Versuchsreihen hierzu ihr schriftliches Einverständnis.
2.2. Voruntersuchungen und Einschlusskriterien
In die vorliegende Studie zur Untersuchung metabolischer Konsequenzen nach einer
Pankreasteilresektion wurden Patienten eingeschlossen, die sich aus diagnostischen
oder therapeutischen Zwecken einem operativen Eingriff am Pankreas unterziehen
mussten. Voraussetzungen waren ein Alter zwischen 18 und 75 Jahren sowie ein
allgemeiner Gesundheitszustand der die Durchführung der geplanten
Stoffwechseluntersuchung erlaubte. Bei Aufnahme des Patienten erfolgte eine
Bestimmung des kleinen Blutbildes, des Kreatinins, des Harnstoffes, der Amylase,
Lipase, des Bilirubins, der Cholestaseenzyme sowie HbA1c, Gesamt-, LDL-, HDL-
Cholesterins und der Triglyceride. Als Ausschlusskriterien galten erhebliche Störungen
der Nieren;- (Serum-Kreatinin > 2,0 mg/dl) oder Leberfunktion (Quick < 60%, Bilirubin
>3,0 mg/dl). Ebenfalls wurden Patienten mit einer Anämie (Hämoglobin < 11 g/dl bei
Männern, < 10 g/dl bei Frauen) angesichts der geplanten Blutentnahmen
ausgeschlossen. Anhand eines standardisierten Fragebogens wurden relevante
Begleiterkrankungen, Medikamente, abdominelle Beschwerden, Stuhlverhalten sowie
ein vorhandener Nikotinabusus erfragt. Ebenfalls wurden anthropometrische Daten
wie Größe, Gewicht, Bauch- und Hüftumfang erhoben und anschließend der Body-
Mass-Index und die Waist-to-Hip Ratio ermittelt. Bei jedem Patienten erfolgte eine
Blutdruckmessung nach Riva-Rocci. Die Untersuchungen wurden am St. Josef Hospital
Bochum, Klinikum der Ruhr –Universität Bochum durchgeführt.
13
2.3. Patientencharakteristika
Insgesamt wurden 37 Patienten (18 Frauen und 19 Männer) in die Studie einbezogen,
bei denen eine Operation am Pankreas in der Chirurgischen Klinik des St. Josef
Hospitals der Ruhr-Universität Bochum in den Jahren zwischen 2004 und 2007
durchgeführt wurde. Das Durchschnittsalter betrug 59,4 +/-12,8 Jahre. Der Body-Mass-
Index lag bei 23,8 +/-4,3 kg/m².
Die an der Studie teilnehmenden Patienten wurden in drei Gruppen gegliedert:
a) Patienten mit chronischer Pankreatitis (n=14)
Diese Gruppe umfasst drei weibliche und 11 männliche Patienten, die sich einer
Pankreasoperation aufgrund therapieresistenter Schmerzen oder einer
chronischen Pankreasgangobstruktion unterziehen mussten. Drei Patienten dieser
Gruppe (21 %) hatten bereits einen bekannten Diabetes mellitus der in einem Fall
mit einer Glimepirid - Monotherapie, in anderem mit diätetischen Maßnahmen
und im dritten Fall mit Insulin behandelt wurde. Die klinische Manifestation
suggerierte das Vorhandensein eines Diabetes mellitus Typ 2, wobei als Ursache
auch ein pankreopriver Diabetes aufgrund der pathologischen Veränderungen des
Pankreas in Betracht zu ziehen wäre.
Fünf der Patienten litten an einer arteriellen Hypertonie, bei drei Patienten wurde
eine Hyperlipidämie diagnostiziert. Bei drei Patienten bestand der Zustand nach
Appendektomie, bei einem der Patienten bestand der Zustand nach
Cholezystektomie. Zwölf Patienten waren Raucher, ein Patient war ehemaliger
Raucher, einer hatte nie Nikotin konsumiert. Eine analgetische Medikation mit
Opiaten bestand bei zwei Patienten (14%), drei Patienten (21%) nahmen
Metamizol ein. Zwei der Patienten (14%) hatten eine häusliche antidepressive
Medikation, einer unterzog sich einer Benzodiazepintherapie. Desweiteren
nahmen sieben Patienten (50%) Protonenpumpeninibitoren ein und fünf Patienten
nahmen antihypertensive Medikation ein.
Bei 13 Patienten (93 %) wurde eine Pankreaskopfresektion und bei einem
Patienten (7%) eine Pankrasschwanzresektion durchgeführt.
14
In acht Fällen wurde eine pyloruserhaltende Duodenopankreatektomie gewählt,
bei fünf weiteren Patienten wurde eine duodenumerhaltende
Pankreaskopfresektion durchgeführt.
b) Patienten mit Pankreaskarzinomen ( n= 10)
In diese Gruppe wurden sechs weibliche und vier männliche Patienten
eingeschlossen. Einer der Patienten (10%) hatte in der Vorgeschichte einen mit
Diät und körperlichen Aktivitäten behandelten Diabetes mellitus Typ 2, vier
Patienten hatten eine bekannte arterielle Hypertonie. Bei fünf der Patienten zeigte
sich eine Hyperlipidämie. Bei zwei der Patienten bestand der Zustand nach
Cholezystektomie, bei weiteren zwei Patienten bestand der Zustand nach
Appendektomie. In zwei Fällen wurde eine Sigmaresektion eruiert.
Bei einem der Patienten bestand ein Nikotinabusus, zwei Patienten waren
ehemalige Raucher, sieben Patienten haben nie geraucht. Ein Patient (10%) wurde
mit Opiaten behandelt, zwei weitere Patienten (20%) nahmen Metamizol ein. Eine
Protonenpumpenihnibitor-Therapie bestand bei vier Patienten (40%), eine
antidepressive Therapie bei einem Patienten (10%). Antihypertensive Medikation
wurde von vier Probanden (40%) eingenommen.
Bei vier Patienten (40%) wurde eine Pankreasschwanzresektion durchgeführt,
während bei den restlichen sechs Patienten eine Pankreaskopfresektion indiziert
war (in fünf Fällen wurde eine pyloruserhaltende Duodenopankreatektomie
durchgeführt, in einem Fall eine duodenumerhaltende Pankreaskopfresektion
c) Patienten mit benignen Tumoren oder extrapankreatitschen Tumoren (n= 13)
Diese Gruppe schließt neun weibliche und vier männliche Patienten ein, die sich
einer Pankreasadenomresektion (n= 12) oder einer Operation am Tumor der
Papilla Vateri (n=1) unterziehen mussten. Diese Patienten dienten als
Kontrollgrupe.
Niemand dieser Probanden hatte einen Diabetes mellitus, acht litten an arterieller
Hypertonie und ebenfalls bei acht zeigte sich eine Hyperlipidämie.
Bei drei Patienten bestand Zustand nach Appendektomie, bei zwei der Zustand
nach Cholezystektomie. Fünf der Probanden waren Raucher, Acht gaben an nie
15
geraucht zu haben. Keiner der Probanden wurde mit Opiaten behandelt, zwei
Patienten (15%) erhielten Metamizol. Einer der Patienten (8%) nahm
Antidepressiva ein, sechs weitere Patienten (46%) nahmen
Protonenpumpeninhibitoren ein. Acht Patienten (62%) nahmen antihypertensive
Medikamente ein.
Bei sieben Patienten dieser Gruppe wurde eine Pankreasschwanzresektion
durchgeführt während bei den restlichen sechs Patienten eine
Pankreaskopfresektion durchgeführt wurde (bei fünf Patienten fand eine
pyloruserhaltende Duodenopankreatektomie statt, bei einem Patienten wurde
eine typische Whippel-Operation durchgeführt).
Die klinischen Diagnosen der chronischen Pankreatitis, des Pankreaskarzinoms, des
Pankreasadenoms oder eines Papillenkarzinoms wurden in allen Fällen von einer
unabhängigen Pathologie des berufsgenossenschaftlichen Klinikums
„Bergmannsheil“, Klinikum der Ruhr – Universität-Bochum gestellt. Detaillierte
Patientencharakteristka sind der Tabelle 1 zu entnehmen.
16
Tabelle 1: Klinische Charakteristika der untersuchten Patienten mit chronischen
Pankreatitiden, Pankreaskarzinomen und der Kontrollgruppe vor der
Pankreasteilresektion
Parameter (Einheit)
Chronische
Pankreatitiden
Pankreas-
karzinome
Kontroll-
gruppe p-Wert
Alter ( Jahre) 53,4 ± 10,1 68,6 7,9* 58,8 15,0 0,012
Geschlecht (männl./weibl.) 3/11* 6/4 9/4 0,019
BMI (kg/m2) 21,9 ± 3,5 25,2 ± 4,5 24,7 ± 4,5 0,11
Waist-hip-ratio 0,92 ± 0,02 0,88 ± 0,02 0,87 ± 0,03 0,29
RR systolisch (mmHg) 115,7 ± 16,0 124 ± 17,9 133,5 ± 20,1 0,054
RR diastolisch (mmHg) 73,9 ± 10,0 74,5 ± 9,0 78,5 ± 12,1 0,5
HbA1c (%) 6,26 ± 0,59 6,09 ± 0,55 5,83 ± 0,97 0,33
Leukozyten (n/µl) 7,152 ± 2,048 7,918 ± 3,136 6,788 ± 1,493 0,49
Hämoglobin (g/l) 133 ± 14 124 ± 12 137 ± 18 0,15
Serum-Amylase (U/l) 79,5 ± 120,4 40,2 ± 38,7 77,1 ± 141,0 0,66
Serum-Lipase (U/l) 176,0 ± 280,8 120,0 ± 134,2 127,3 ± 338,9 0,87
C-reaktives Protein (mg/l) 71 ± 90 127 ± 178 43 ± 38 0,2
Ca 19-9 (kU/l) 22,7 ± 44,3 453,9 ± 1107,4 31,1 ± 46,5 0,17
CEA (µg/l) 2,76 ± 1,51 4,06 ± 5,8 1,93 ± 1,63 0,34
Triglyceride (mmol/l) 1,62 ± 0,66 1,93 ± 1,28 1,54 ± 0,75 0,12
Cholesterin (mmol/l) 4,81 ± 1,02 5,18 ± 2,0 6,0 ± 1,24 0,6
Mittelwert +/- Standardabweichung
a ANOVA oder Chi-Quadrat-Tests * p< 0,05 vs. Kontrollgruppe ( Duncan` s post hoc Test)
Ca 19-9= Carbohydrate Antigen 19-9, CEA = Carcino-Embryonale Antigen, RR= Riva Rocci
17
2. 4. Versuchsbedingungen
Die Untersuchungen wurden jeweils morgens nach einer nächtlichen 10 bis 12 –
stündigen Nahrungskarenz durchgeführt. Die Probanden befanden sich während der
Untersuchung in liegender Position. Medikamente jeglicher Art wurden von den
Probanden erst nach Beendigung der Untersuchung eingenommen. Keine Vorgaben
gab es in Bezug auf Tabakkonsum und Wassertrinken am Morgen vor der
Untersuchung.
2.5. Versuchsdurchführung
Zunächst wurden beide Ohrläppchen zur Steigerung der Durchblutung mit Finalgon®
(Nonivamide 4 mg/g, Nicoboxil 25 mg/g; Boehringer Ingelheim Pharma, Ingelheim,
Germany) eingerieben. Anschließend wurde eine Vene des Unterarms oder der
Ellenbeuge mit einer Venenverweilkanüle (Vasofix 18G, Braun, Melsungen) punktiert
und mit einer physiologischen Kochsalzlösung über die Dauer der Untersuchung
durchgängig gehalten. Die Verweilkanüle diente den wiederholten Blutentnahmen
während der Untersuchung. Um eine Verfälschung der Messergebnisse zu vermeiden,
wurden vor jeder Blutentnahme ca. 2 ml des Blut-NaCl-Gemisches aus der Kanüle
aspiriert und verworfen.
Zu den Zeitpunkten t= -5 und t=0 wurden zwei basale kapillare und venöse Blutproben
entnommen. Die Untersuchung begann mit der oralen Aufnahme der Glucoselösung
(75 g Glucose in 300 ml, Roche-Diagnostics) durch die Probanden, welche innerhalb
von maximal fünf Minuten erfolgte. Anschließend erfolgten kapillare und venöse
Blutentnahmen zu den Zeitpunkten t=15, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210 und 240 min
nach Trinken der Glucoselösung.
Die kapillaren Blutproben (Ohrläppchen) (ca. 100µl) wurden in Natrium-Fluorid -
Microvetten (Microvette CB 300, Sarstedt, Nümbrecht, Deutschland) entnommen und
zur Kontrolle des aktuellen Plasmaglukosewertes sofort ausgewertet.
Die venöse Blutentnahme erfolgte in gekühlte, mit EDTA und dem Protease-Inhibitor
Aprotinin (Trasylol; 20000KIU/ml, 200µl auf 10 ml Blut; Bayer AG, Leverkusen,
18
Deutschland) versehene 9ml-Monovetten. Nach Entnahme wurden alle Blutproben auf
Eis gelagert und schnellstmöglich bei 4°Celsius zentrifugiert (10 min bei 3600
Umdrehungen/min). Nach der Zentrifugation wurden sechs Plasma-Portionen
hergestellt (3 x 0,5 ml und 3 x1,0 ml), die dann zur späteren Hormonbestimmungen bei
-28 °Celsius gefroren und gelagert wurden. Zur Messung jedes Hormons wurden
jeweils noch nicht aufgetaute Aliquots verwendet.
Der Zeitraum zwischen dem ersten Glucosetest und dem Operationsdatum betrug
8,0+/-7,6 Tage (Mittelwerte+/- Standardabweichung; Range 1-36 Tage). Der zweite
Glucosetest wurde 23,9 +/- 27 Tage nach der Operation durchgeführt (Range 4-106
Tage).
2.6. Laborbestimmungen
2.6.1. Messung der Plasmaglucosekonzentration
Zur Verlaufskontrolle der Plasmaglucosekonzentration erfolgten nach zwei basalen
kapillaren (Ohrläppchen) Blutentnahmen, (ca. 150 µl) weitere Blutentnahmen im
Abstand von einmaligen 15 Minuten und anschließend bis Versuchsende in 30
minütigen Abständen. Die Proben wurden direkt nach der Blutentnahme zentrifugiert
(Eppendorf Tischzentrifuge, 9000 Umdrehungen/min für 30 Sekunden). Die
Bestimmung der Plasmaglucosekonzentration erfolgte konventionell auf Grundlage der
Glucose-Oxidase-Methode mit dem Beckman Glucose-Analyser 2 (Beckman
Instruments, München, Deutschland).
19
Das Prinzip der Glucoseoxidasemethode beinhaltet folgende Reaktionsschritte:
Aufgrund der unterschiedlichen Glucosekonzentrationen im Plasma und Vollblut,
wurden die Resultate der Plasmaglucosebestimmungen durch den Korrekturfaktor
1,11 dividiert [17].
2.6.2. Messung der Insulinkonzentration
Die quantitative Messung des humanen Plasmansulins erfolgte mit einem
Mikropartikel Enzym Immunoassay (MEIA, IMx - Insulin, Firma Abbott, 65205
Wiesbaden, Deutschland).
Die verwendeten Reagenzien bestanden aus:
- Anti-Insulin (Maus, monoklonal) beschichteten Mikropartikeln
- Anti-Insulin (Maus, monoklonal) mit alkalischem Phosphatase-Konjugat
- 4-Methylumbelliferyl-Phosphat
Initial erfolgte eine Kalibrierung mit humananalogem Schweineinsulin. Folgend wurde
das Patientenplasma und anschließend der Puffer in die Reaktionszelle pipettiert,
worauf es zur Ausbildung eines Antikörper-Insulin-Komplexes kam.
Ein Teil des Reaktionsgemisches, das das an die anti- insulinbeschichteten
Mikropartikel gebundene Insulin enthält, wurde auf eine Glasfibermatrix transferiert.
Die Matrix wurde gewaschen und ungebundenes Material entfernt. Das alkalische
Phosphatase - Konjugat wurde auf der Matrix verteilt und es kam zu einer Bindung an
den Antikörper - Antigen - Komplex. Anschließend erfolgte eine erneute Waschung der
Matrix. Im letzten Schritt wurde der Matrix 4- Methylumbelliferyl Phosphat zugegeben
und das fluoreszierende Produkt mit dem Messystem fur MEIA gemessen.
20
Die errechnete Empfindlichkeit dieses Messverfahrens ist gleich oder besser als 1,0 µU
Insulin/ml. Proben mit einer Insulinkonzentration > 300 mu/l mussten verdünnt
werden. Die Kreuzreaktivität der Polypeptidketten (Typ A und B) des Insulins und des
Proinsulin wurde mit 0,005 % angegeben. Der Intra-Assay-Variationskoeffizient lag bei
4 %. Es wurden weitere Kreuzreaktionen mit Rinderinsulin (13%) und Schweineinsulin
(90%) beobachtet.
2.6.3. Messung der C- Peptidkonzentration
Die quantitative Messung des Plasma-C-Peptids erfolgte mit einem ELISA -
Testverfahren der Firma DAKO (DAKO Diagnostics Ltd., Cambridge, UK, Code No.
K6218) unter Zuhilfenahme zweier monoklonaler Antikörper .
In eine mit einem spezifischen Anti-C-Peptid-Antikörper beschichte Mikrotestplatte
wurden die Plasmaprobe und der enzymmarkierte Antikörper gleichzeitig inkubiert,
folgend kam es zu Ausbildung eines Antigen- Antikörper - Komplexes. Durch einen
Waschschritt wurden die ungebundenen enzymmarkierten Antikörper entfernt. Das
gebundene Konjugat wurde durch seine Reaktion mit dem Substrat 3,3´,5,5´-
Tetramethylbenzidin (TMB) nachgewiesen. Die Reaktion wurde durch Zugabe von
Säure gestoppt und die resultierende Farbreaktion mit einem Spektralphotometer
(Sunrise Remote Control, Tecan Deutschland GmbH, Crailsheim) gemessen. Zur
Bestimmung der C-Peptidkonzentrationen in der Probe wurden Kalibratoren mit
bekanntem C-Peptid - Konzentrationen verwendet, welche die Erstellung einer
Kalibrationskurve ermöglichten.
Der verwendete Test ermöglichte die Messung von C-Peptid ab einer Konzentration
von 0,05ng/ml. Es wurden Kreuzreaktionen (63%) mit Proinsulin angegeben. Es waren
keine weiteren Kreuzreaktionen bekannt.
Der Intra-Assay-Variationskoeffizient lag bei 3,3 bis 5,7 %, der Inter-assay-
Variationskoeffizient wurde mit 4,6-5,7 % angegeben. Als Standard wurde humanes
Insulin und C-Peptid verwendet.
21
2.6.4. Messung der freien Fettsäuren
Die quantitative in vitro Bestimmung der freien Fettsäuren in Serum erfolgte mittels
eines enzymatischen Farbtestes der Firma Wako Chemicals, Neuss, Deutschland. Die
Intensität des roten Farbstoffes Chinonimin, gemessen mittels
spektrophotochemischer Analysen, war proportional der Konzentration unveresterter
Fettsäuren in der Probe. Die Ascorbinsäure wurde mit Hilfe der Ascorbat - Oxidase aus
der Probe entfernt. Das Extinktionsmaximum lag bei 550 nm.
2.7. Berechnungen
2.7.1. Anthropometrische Berechnungen
Die Berechnung des BMI setzt das Körpergewicht in Relation zur Körperläng
Der „Body-Mass-Index“ (BMI) wurde aus den Daten für Größe und Körpergewicht mit
folgender Formel berechnet:
BMI = Gewicht [kg] / (Größe [m])2
Die „Waist-Hip-Ratio“ (WHR) wurde mit den Daten des Bauchumfanges und des
Hüftumfanges mit folgender Formel berechnet:
WHR = Bauchumfang [cm] / Hüftumfang [cm]
22
2.7.2. Berechnung der Insulinsensitivität mit dem Matsuda Index
Die Insulinsensitivität der Probanden wurde anhand des Indexes nach Matsuda und
DeFronzo aus den OGTT-Glucose- und OGTT-Insulinwerten berechnet [51].
FGP= Nüchternglucosewert, FPI = Nüchterninsulinwert
mOGTT Glc= mittlere OGTT- Glucoseconzentration
mOGTT Ins= mittlere OGTT- Insulinkonzentration
Die erste Phase der Insulinsekretion errechnete sich aus dem OGTT nach der Formel
von Stumvoll et al. [90].
Anhand der Daten der Glucose- und Insulinkonzentration während des OGTT kann
eine Aussage über die glucosestimulierte Insulisekretionsleistung erfolgen. Hierfür wird
die Fläche unterhalb der Insulinkonzentrationskurve auf die Fläche unterhalb der
Glucosekonzentrationskurve (AUC INS/AUC GLK) bezogen. Die Berechnung der Flächen
ergibt sich aus der Summe ihrer Teilflächen (Zeitabschnitt der Probeentnahme) die
mittels Trapezformel bestimmt werden [57, 90].
23
2.7.3. HOMA = Homeostasis Model Assessment Index
Bei dem Homeostasis Model Assessment Index handelt es sich um ein von Matthew et
al. 1985 entwickeltes mathematisches Modell zu genauen Abschätzung der
Insulinsensitivität und der Betazellfunktion [52, 99].
Nach 12-stündiger Nahrungskarenz wird morgens das Nüchterninsulin und die
Nüchternglucose bestimmt. Die Berechnung in der Studie geschah wie folgt:
2.8. Statistische Methoden
Personencharakteristika sind als Mittelwerte + Standardabweichung (SD), die
experimentellen Ergebnisse als Mittelwert ergänzt durch Standardfehler des
Mittelwertes (SEM) angegeben. Die statistischen Berechnungen wurden mittels einer
gepaarten Varianzanalyse für Messwiederholungen („repeated measures“-ANOVA)
unter Verwendung der Software Statistica, Version 5,0 (Statsoft Europe, Hamburg,
Deutschland) durchgeführt. Dabei geben drei verschiedene p-Werte Auskunft über die
Signifikanz von Unterschieden zum einen zwischen den Versuchsreihen (A), zum
anderen im Zeitverlauf (B) und zum dritten hinsichtlich der Interaktion von
Gruppenzuordnung und Zeitverlauf (AB). Bei signifikanten Ergebnissen (p< 0,05 für A
oder AB) wurde für jeden einzelnen Zeitpunkt ein t-Test durchgeführt. Das
Berechnungsverfahren testet über die Analyse der einzelnen Varianzen, ob die
Wahrscheinlichkeitsverteilungen, aus denen die Stichproben stammen, alle den
gleichen Erwartungswert besitzen oder nicht. Ein Wert unterhalb des
Signifikanzniveaus besagt, dass mindestens zwei der Erwartungswerte der
Wahrscheinlichkeitsverteilung unterschiedlich sind. Signifikante Unterschiede wurden
immer angenommen, wenn p< 0,05 war. Die Regressionsanalysen wurden
durchgeführt mit Graph Pad Prism 4 (San Diego, CA, USA).
24
Tabelle 2. Metabolische Parameter vor und nach einer Pankreasteilresektion von
Patienten mit chronischen Pankreatitiden, Pankreaskarzinomen und der Kontroll-
Gruppe
Parameter Prä-operativ Post-operativ p-wert a
Chronische Pankreatitis
Nüchternglukose mg/dl 117 ± 7 124± 8 0,34
AUC Ins (mU x kg-1 min) 4021±622 2046±311 0,0021
AUC C-Peptid (mg/ml) 880 ± 106 589± 86 0,0065
Matsuda-Index 9,25±1,13 11,05± 0,62 0,12
Pankreaskarzinome
Nüchternglukose mg/dl 107,1 ± 6 121± 6 0,17
AUC Ins (mU x kg-1 min) 6465±1120 3090± 451 0,0159
AUC C-Peptid (mg/ml) 1247± 181 779± 95 0,066
Matsuda- Index 5,14±0,71 7,59± 1,25 0,087
Kontrollgruppe
Nüchternglukose mg/dl 102± 7 118±7 0,041
AUC Ins (mU/lxmin) 8872±1568 3879± 522 0,0083
AUC C-Peptid (mg/ml) 1469± 227 951± 92 0,0503
Matsuda-Index 5,59± 0,73 6,65± 0,74 0,23
25
3. Ergebnisse
3.1. Vergleich der metabolischen Parameter der Gruppen vor der
Pankreasteilresektion
Die Nüchternplasmaglucosekonzentrationen bei Patienten mit chronischen
Pankreatitiden lagen bei 117 ± 6,6 mg/dl, bei Patienten mit Pankreaskarzinomen bei
107,1 ± 6,3 mg/dl, und in der Kontrollgruppe bei 102,1 ± 6,9 mg/dl (p=0,26; Tabelle 2).
Die orale Glucosebelastung führte in allen drei Gruppen zu einem signifikanten Anstieg
des Blutzuckers (p< 0,0001; für den zeitlichen Verlauf; Abbildung 1). Nach oraler
Glucosebelastung zeigte sich bei Patienten mit chronischen Pankreatititiden und
Pankreaskarzinomen ein höherer Anstieg der Plasmaglucosekonzentration als in der
Kontrollgruppe (p= 0,0032; Unterschiede bezüglich der Interaktion von Gruppen und
Zeitverlauf).
In allen drei Gruppen wurde ein deutlicher Anstieg der Plasmaglucosekonzentrationen
beobachtet (p<0,001 für den zeitlichen Verlauf), welcher gleichzeitig von einer
Steigung der Insulin-, und C-Peptidspiegel begleitet wurde. Der höchste Anstieg der
Plasmakonzentration des Insulins und des C-Peptids nach oraler Glucosebelastung
zeigte sich in der Kontrollgruppe, wogegen die niedrigsten Werte in der Gruppe der
chronischen Pankreatitiden ermittelt wurden (p=0,0027 und p=0,0089, Unterschiede
bezüglich der Interaktion von Gruppen und Zeitverlauf; Abb 1.) Die integrierte
Insulinkonzentration lag bei 4021± 622 mU·kg-1·min bei Patienten mit chronischen
Pankreatitiden, 6465 ± 1120 mU·kg-1 ·min bei Patienten mit Pankreaskarzinom und
8872 ± 1568 mU ·kg -1 · min in der Kontrollgruppe ( p=0,015; Tabelle 2).
Die freien Fettsäuren waren signifikant erniedrigt nach oraler Glucosebelastung (p<
0,0001 für den zeitlichen Verlauf), es zeigten sich allerdings keine Unterschiede der
Fettsäurekonzentrationen zwischen den Patientenkollektiven ( p=0,52 Unterschiede
bezüglich der Interaktion von Gruppen und Zeitverlauf; Abb. 1). Der Matsuda - Index
der Insulinsensitivität lag bei 9,25 ± 1,13 bei Patienten mit chronischen Pankreatitiden,
bei 5,14 ± 0,71 bei Patienten mit Pankreaskarzinomen und bei 5,59 ± 0,73 in der
Kontrollgruppe (p=0,0054).
26
Abbildung 1: Plasmakonzentrationen von Glucose (A), Insulin (B), freien Fettsäuren (C)
und C-Peptid (D) von 14 Patienten mit chronischen Pankreatitiden, 10 Patienten mit
Pankreaskarzinomen und 13 Patienten der Kontrollgruppe, die vor einer
Pankreasteilresektion untersucht wurden. Die Daten sind als Mittelwerte ±
Standardfehler (SEM) dargestellt. Die statistischen Analysen sind mit ANOVA - Tests
für Messwiederholungen erarbeitet und zeigen A: Unterschiede zwischen den
Gruppen. B: Unterschiede im Zeitverlauf. AB: Unterschiede bezüglich der Interaktion
von Gruppenzugehörigkeit und Zeitverlauf. Sternchen (*) bedeuten signifikante
Unterschiede zwischen den Gruppen (ANOVA-Test für Messwiederholungen; p< 0,05).
27
3.2. Metabolische Veränderungen nach einer Pankreasteilresektion
3.2.1. Metabolische Veränderungen in der Kontrollgruppe nach einer
Pankreasteilresektion
In der Kontrollgruppe zeigte sich ein signifikanter Anstieg der
Nüchternglucosekonzentration nach der Pankreasteilresektion (p= 0,041; Tabelle 2).
Während der initiale postoperative Anstieg der Glucosekonzentration nach oraler
Glucosebelastung zu den Zeitpunkten t=30-90 einen flacheren Verlauf im Vergleich
zum präoperativen Verlauf aufzeigte, waren die Glucosekonzentration zu den
Zeitpunkten t = 180-240 signifikant höher als vor der Operation (p<0,0001 für die
Interaktion von Gruppenzugehörigkeit und Zeitverlauf; Abb. 2). Die Konzentrationen
des Plasmainsulins und des C-Peptids waren nach der Pankreasteilresektion deutlich
erniedrigt (Abb.2; Tabelle 2). Die integrierte Insulinkonzentration lag bei 8872 ± 1568
mU · kg -1 · min prä- und bei 3879 ± 522 mU · kg -1 · min postoperativ ( 53 % Reduktion;
p<0,0001), die C-Peptidkonzentrationen lagen bei 1469± 227 ng · ml -1 · min und 951±
92 ng· ml -1 ·min ( 35 % Reduktion; p<0,001).
In der Konzentration der freien Fettsäuren zeigte sich keine signifikante Veränderung
nach der Pankreasteilresektion (p= 0,99 für die Interaktion von Gruppenzugehörigkeit
und Zeitverlauf; Abb. 2).
Die geschätzte Insulinclearence war ähnlich prä- und postoperativ (21,4 ± 1,4 vs. 21,2 ±
1,3, p= 0,88). Die mit dem Matsuda-Index errechnete Insulinsensitivität zeigte nur
geringe Veränderungen prä- und postoperativ ( 5,59 ± 0,73 vs. 6,65 ± 0,74).
28
Abbildung 2: Plasmakonzentrationen von Glucose (a), Insulin (b), freien Fettsäuren (c)
und C-Peptid (d) von 13 Patienten, die sich einer Pankreasoperation zur Entfernung
eines benignen Pankreastumors oder einer extrapankreatischen Neoplasie unterzogen
haben (fungieren als Kontrollgruppe in dieser Studie), untersucht vor- (weiße Kreise)
und nach einer Pankreasoperation (schwarze Kreise). Die Daten sind als Mittelwerte ±
Standardfehler (SEM) dargestellt. Die statistischen Analysen sind mit ANOVA - Tests
für Messwiederholungen erarbeitet und zeigen A: Unterschiede zwischen den Gruppen
vor und nach der Operation. B: Unterschiede im Zeitverlauf. AB: Unterschiede
bezüglich der Interaktion von Gruppenzugehörigkeit und Zeitverlauf. Sternchen (*)
bedeuten signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen (ANOVA-Test für
Messwiederholungen; p< 0,05).
29
3.2.2. Metabolische Veränderungen bei Patienten mit chronischen Pankreatitiden
nach einer Pankreasteilresektion
Bei Patienten mit chronischen Pankreatitiden führte die partielle Pankreatektomie zu
keinen wesentlichen Veränderungen der Nüchternglucosekonzentrationen (Abb.3).
Durch die operative Intervention zeigten sich nach der oralen Glucosebelastung
allerdings signifikant niedrigere Plasmaglucosespiegel zu den Zeitpunkten t = 30 und
t = 90min, wohingegen zu dem Zeitpunkt zwischen t = 180 und t = 240 min die
Glucosespiegel im Vergleich zur präoperativen Stoffwechsellage höhere Werte
erreichten (p<0,0001 für die Interaktion der Gruppenzugehörigkeit und Zeitverlauf;
Abb. 3)
Die Pankreasteilresektion führte zu einer signifikanten Erniedrigung der
Konzentrationen von Insulins und des C-Peptids (Abb. 3; Tab. 2).
Postoperativ zeigten sich bis zum Zeitpunkt t = 180 min signifikant höhere Spiegel der
freien Fettsäuren sowohl im Nüchternzustand als auch nach oraler Glucosebelastung
(p=0,002, für die Interaktion der Gruppenzugehörigkeit und Zeitverlauf; Abb. 3). Es
zeigten sich keine Veränderungen im Matsuda-Index nach der Pankreasteilresektion
(Tab. 2).
30
Abbildung 3: Plasmakonzentration von Glucose (a), Insulin (b), freien Fettsäuren (c)
und C-Peptid (d) von 14 Patienten mit chronischen Pankreatitiden, untersucht vor-
(weiße Vierecke) und nach einer Pankreasteilresektion (schwarze Vierecke). Die Daten
sind als Mittelwerte ± Standardfehler (SEM) dargestellt. Die statistischen Analysen sind
mit ANOVA - Tests für Messwiederholungen erarbeitet und zeigen A: Unterschiede
zwischen den Gruppen vor und nach der Operation, B: Unterschiede im Zeitverlauf.
AB: Unterschiede bezüglich der Interaktion von Gruppenzugehörigkeit und Zeitverlauf.
Sternchen (*) bedeuten signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen (ANOVA-Test
für Messwiederholungen; p< 0,05).
31
3.2.3. Metabolische Veränderungen bei Patienten mit Pankreaskarzinomen nach
einer Pankreasteilresektion
Charakteristisch für die Gruppe der Patienten mit Pankreaskarzinomen war ein
deutlich langsamerer initialer Anstieg der postoperativen Plasmaglucosekonzentration
nach oraler Glucosebelastung zu allen Zeitpunkten zwischen t= 30 bis t= 120 min im
Vergleich zur präoperativen Werten. Wogegen ab dem Zeitpunkt t=120 deutlich
höhere Plasmaglucosekonzentrationen bei diesem Patientenkollektiv zu beobachten
waren (p= 0,0005; für die Interaktion von Gruppenzugehörigkeit und Zeitverlauf;
Abb.4).
Wie in den beiden anderen Gruppen, waren auch hier die postoperativen Insulin- und
C-Peptidkonzentrationen erniedrigt (Abb. 4; Tab. 2). In der Studie zeigten sich keine
signifikanten Unterschiede in den Konzentrationen der freien Fettsäuren vor und nach
der operativen Intervention (p=0,8 für die Interaktion von Gruppenzugehörigkeit und
Zeitverlauf).
Die Pankreasteilresektion führte nicht zu einer Verbesserung der Insulinsensitivität
(p=0,087; Tab. 2).
32
Abbildung 4: Plasmakonzentrationen von Glucose (a), Insulin (b), freien Fettsäuren (c)
und C-Peptid (d) von 10 Patienten mit Pankreaskarzinomen untersucht vor- (weiße
Vierecke) und nach einer Pankreasteilresektion (schwarze Vierecke). Die Daten sind als
Mittelwerte ± Standardfehler (SEM) dargestellt. Die statistischen Analysen sind mit
ANOVA - Tests für Messwiederholungen erarbeitet und zeigen A: Unterschiede
zwischen den Gruppen vor und nach der Operation, B: Unterschiede im Zeitverlauf.
AB: Unterschiede bezüglich der Interaktion von Gruppenzugehörigkeit und Zeitverlauf.
Sternchen (*) bedeuten signifikante Unterschiede zwischen den Gruppen (ANOVA-Test
für Messwiederholungen; p< 0,05).
33
3.3. Abhängigkeit der metabolischen Veränderungen von dem operativen Verfahren
Um zu untersuchen, welchen Einfluss das jeweils angewandte operative Verfahren auf
die Plasmaglucosekonzentration und die Insulinsekretion hatte, wurde die
Kontrollgruppe in ein Patientenkollektiv mit Pankreasschwanzresektionen (n=7) und
Pankreaskopfresektionen (n=6) unterteilt. Hier zeigte sich eine vergleichbare
Reduktion der postoperativen Insulin-, und C-Peptidkonzentrationen in beiden
Patientenkollektiven (Abb. 5).
Die integrierten Insulinkonzentrationen nach oraler Glukosebelastung lagen bei 7241 ±
1999 mU · kg -1 ·min vor und 30003 ± 569 mU · kg -1 nach der
Pankreasschwanzresektion (58% Reduktion) und bei 10269 ± 2360 mU · kg -1 · min vor
und 4815 ± 727 mU · kg -1 ·min nach der Pankreasschwanzresektion (53 % Reduktion).
Im Kollektiv der Pankreaskopfresezierten war der initiale Anstieg des Blutzuckers nach
oraler Glucosebelastung zu den Zeitpunkten zwischen t= 30 und t=60 min niedriger
nach der Operation, wogegen die Glucosespiegel zwischen t= 180 und t= 240 min
höher waren als vor der Operation. (Abb. 5; p<0,0001 für die Interaktion von
Gruppenzugehörigkeit und Zeitverlauf). Im Gegensatz dazu zeigten sich in der Gruppe
der Pankreasschwanzresezierten zu allen Zeitpunkten tendenziell höhere
Plasmaglucosekonzentrationen (p<0.041 für die Interaktion des Versuches und des
Zeitverlaufes).
34
Abbildung 5: Plasmakonzentrationen von Glucose (a, b), Insulin (c, d), und C-Peptid (e,
f) von 13 Patienten die sich einer Pankreaskopfresektion (n = 6; linke Darstellung) oder
einer Pankreaschwanzresektion (n = 7; rechte Darstellung) unterzogen haben und prä-
und postoperativ untersucht wurden. Die Daten sind als Mittelwerte ± Standardfehler
(SEM) dargestellt. Die statistischen Analysen sind mit ANOVA –Tests für
Messwiederholungen erarbeiten und zeigen A: Unterschiede zwischen den Gruppen. B
Unterschiede im Zeitverlauf. AB Unterschiede bezüglich der Interaktion von
Gruppenzugehörigkeit und Zeitverlauf. Sternchen (*) bedeuten signifikante
Unterschiede zwischen den Gruppen (ANOVA-Test für Messwiederholungen; p< 0,05)
35
3.4. Prädiktoren einer Verschlechterung der Glucosehomöostase nach der
Pankreasteilresektion
Um präoperative Prädiktoren einer Verschlechterung der Glucosehomöostase nach
einer Pankreasteilresektion zu identifizieren, wurden die postoperativen
Nüchternglucosewerte mit verschiedenen anthropometrische Variablen und den
präoperativ erhobenen Glucosewerten verglichen.
Es zeigte sich eine signifikante positive Assoziation zwischen den prä- und
postoperativen Nüchternglucosekonzentrationen (Abb. 6). Hohes präoperatives
Gewicht, der BMI und der Hüftumfang korrelierten mit postoperativen
Glucosekonzentrationen (Abb.6)
Es zeigte sich kein Zusammenhang zwischen dem Alter der Probanden und der
Insulinkonzentration nach oraler Glucosebelastung. Ebenfalls wurden keine
Zusammenhänge zwischen der Insulinsensitivität und der
Nüchternglucosekonzentration nach einer Pankreasteilresektion beobachtet (Details
nicht gezeigt).
3.5. Abhängigkeit der metabolischen Veränderungen von der Ursache der
Pankreaserkrankung
In allen drei Patientengruppen zeigten sich ähnliche Veränderungen der
Glucosekonzentrationen nach den Pankreasteilresektionen. Ebenfalls konnte eine
Reduktion der Insulinsekretion und der C-Peptidkonzentrationen bei Patienten mit
chronischen Pankreatitiden, Patienten mit Pankreaskarzinomen als auch in der
Kontrollgruppe beobachtet werden. Die Konzentrationen der freien Fettsäuren
blieben unverändert nach der Pankreasteilresektion in der Gruppe der Patienten mit
Pankreaskarzinomen und in der Kontrollgruppe (p= 0,8 und p= 0,99), eine Erhöhung
der freien Fettsäuren konnte allerdings bei Patienten mit chronischen Pankreatitiden
festgestellt werden (p = 0,002; Details nicht dargestellt).
36
Abbil
dung 6: Lineare Regressionsanalyse zwischen den postoperativen Nüchtern-
plasmaglucosespiegeln und (a) den präoperativen Nüchternglucosespiegeln, (b) dem
präoperativen Gewicht und dem postoperativen Nüchternglucosespiegel, (c) dem
präoperativem BMI und (d) dem präoperativen Hüftumfang bei 14 Patienten mit
chronischen Pankreatitiden (Vierecke), zehn Patienten mit Pankreaskarzinomen
(Dreiecke) und 13 Patienten der Kontrollgruppe (Kreise).
Die durchgezogene Linie stellt die Regressionslinie dar, die gestrichelten Linien zeigen
die entsprechenden oberen und unteren 95%- Konfidenzintervalle.
r = Korrelationskoeffizient
37
4. Diskussion
4.1. Verbesserung des Plasmaglucosespiegels nach der Pankreasteilresektion
Die temporäre Verbesserung des Plasmaglucosespiegels nach der
Pankreasteilresektion, welche in allen drei Gruppen direkt nach der Glucosebelastung
beobachtet wurde, trotz einer ca. 50% Reduktion der Insulinkonzentration ist eher
überraschend. Eigentlich wäre zu erwarten, dass jegliche Verringerung der Beta-
Zellmasse und der Insulinsekretion zu einem Anstieg des Plasmaglucosespiegels nach
oraler Glucosebelastung führen würde [34, 53, 55]. Es stellt sich daher die Frage,
welcher Mechanismus für die Reduktion der glykämischen Exkursionen, die bei diesen
Patienten beobachtet wurde, verantwortlich ist. Zwei Möglichkeiten kommen in
Betracht: als erstes könnte die Möglichkeit in Betracht gezogen werden, dass bei
Patienten mit chronischen Pankreatitiden lokale Entzündungsmediatoren oder
Freisetzung von Zytokinen aus pankreatischen Tumorzellen teilweise für die
Glucoseentgleisungen vor der Operation verantwortlich waren, und dass die Resektion
dieser Gewebeareale zu dieser in der Studie [18, 66] beobachteten Verbesserung der
Glucosehomöostase führten. Dieses Argument impliziert, dass die präoperativen
Veränderungen der Glucosetoleranz bei einigen Patienten mit chronischer Pankreatitis
wie auch bei Patienten mit Pankreaskarzinomen in erster Linie durch Defekte der
Insulinwirkung, die nach der Operation wiederhergestellt wurden, verursacht waren
[67]. Allerdings spricht die Tatsache, dass die Insulinsensitivität nach der
Pankreasteilresektion nicht signifikant gebessert war gegen diese Argumentation. Es ist
wahrscheinlicher, dass die vorübergehende Reduktion der
Plasmaglucosekonzentration nach der oralen Glucoseingestition durch die operativ
verursachte Verzögerung der Magenentleerung induziert wurde.
38
4.2. Einfluss der Magenentleerungsgeschwindigkeit auf die Plasmaglucose-
konzentration
Tatsächlich gilt die Magenentleerungsgeschwindigkeit als einer der wichtigsten
Prädiktoren der postprandialen Glykämie. In mehreren Studien konnte gezeigt
werden, dass die Magenentleerungsgeschwindigkeit die postprandiale
Glucosekonzentrationen um bis zu 35 % beeinflussen kann [25, 26].
Aufgrund dieser Erkenntnisse wird die Verlangsamung der Magenentleerung als
Strategie in der Therapie des Diabetes mellitus Typ 2 angewandt und zwar mit Mitteln
wie z.B. Glucagon-like Peptid 1 (GLP-1)-Analoga oder Amylin [58, 109]. Diese durch
die proximale Pankreatektomie verursachten Magenentleerungsstörungen würden
ebenfalls erklären, warum die Glucosekonzentrationen nur in den ersten 120 min nach
der Glucosebelastung niedriger waren und anschließend zu späteren Zeitpunkten
anstiegen. In diesem Zusammenhang ist es bemerkenswert, dass die Senkung des
Blutzuckerspiegels nur bei Patienten nach der Pankreaskopfresektionen beobachtet
wurde, während die Patienten nach Pankreasschwanzresektionen in dem oralen
Glucosetoleranztest eine kontinuierliche Verschlechterung der Blutzuckerwerte boten.
Diese Beobachtung stimmt mit früheren Studien überein, die eine signifikant höhere
Rate verlangsamter Magenentleerungen nach proximaler Pankreatektomien im
Vergleich zu distalen Pankreatektomien nachwiesen [19, 30, 31, 36]. Die bei Patienten
nach Pankreaskopfresektionen beobachtete verzögerte Magenentleerung scheint
einen protektiven Einfluss auf die Entwicklung postprandialer Hyperglykämien zu
haben. Im Gegensatz dazu scheint das Entfernen des Pankreasschwanzes mit einem
erhöhten Risiko der Entwicklung einer manifesten postprandialen Hyperglykämie
assoziiert zu sein.
39
4.3. Einfluss der Dünndarmresektion auf die Plasmaglucosekonzentration
Ein anderer Faktor der theoretisch die postprandialen Blutzuckerwerte verschlechtert,
besonders nach einer Duodenopankreatektomie, ist die Entfernung von Teilen des
Dünndarms. Da der Dünndarm die von den K- und L-Zellen sezernierten Hormone GIP
und GLP-1 enthält, besteht theoretisch die Möglichkeit, dass deren Reduktion durch
die Dünndarmresektion die Inkretinhormonsekretion beeinträchtigt und diese
wiederum zu einer Verringerung der postprandialen Insulinsekretion führt.
Übereinstimmend mit dieser Argumentation wurde tatsächlich in früheren Studien
über eine geringe Reduktion der GIP-Spiegel nach Duodenopankreatektomien
berichtet, allerdings konnten keine Erniedrigungen der GLP-1 -Spiegel nach
Dünndarmresektionen nachgewiesen werden [89, 79.]
Da jedoch die L-Zellen vorwiegend in unteren Anteilen des Dünndarms lokalisiert sind,
und bei den Patienten dieser Studie nur kleine Anteile des Darmes reseziert worden
sind, sollte die allgemeinen Auswirkung auf die Störung der entero - insulinären Achse
relativ gering sein.
4.4. Veränderungen der Glucosehomöostase bei Patienten mit chronischen
Pankreatitiden
In der vorliegenden Studie zeigten Patienten mit chronischen Pankreatitiden bereits
präoperativ signifikante Störungen der Insulinsekretion, diese waren mit einem
höheren Anstieg der Plasmaglukosekonzentrationen nach oraler Glucosebelastung
assoziiert. Diese Ergebnisse stimmen mit denen früherer Studien überein und spiegeln
wahrscheinlich die Zerstörung der Beta-Zellen bei diesen Patienten wieder [44, 64]. Im
Vergleich mit anderen Gruppen wiesen die Patienten mit chronischen Pankreatitiden
die höchste Insulinsensitivität auf. Am ehesten ist dieses als eine Konsequenz der
intestinalen Malnutrition und im Vergleich mit den anderen Patientengruppen mit
einem deutlich niedrigeren BMI in diesem Patientenkollektiv zu erklären.
Obwohl die Insulinsekretion um ca. 50% in allen drei Patientenkollektiven vermindert
war, waren die Konzentrationen der freien Fettsäuren nur bei Patienten mit
chronischer Pankreatitis erhöht. Dies ist wahrscheinlich darauf zurückzuführen, dass
40
die präoperative Insulinkonzentration in dieser Gruppe bereits deutlich niedriger als in
anderen Gruppen war. Die durch die Pankreatektomie zusätzlich verursachte
Reduktion der Insulinmenge, hat postoperativ die sekretorische Kapazität bei diesen
Patienten ein kritisches Ausmaß erreicht, und die Lipolyse nicht mehr ausreichend
unterdrückt. Im Gegensatz dazu muss in den beiden anderen Gruppen die verbliebene
Menge des Insulins ausreichend gewesen sein um eine Unterdrückung der Lipolyse zu
gewährleiten.
4.5. Veränderungen der Glucosehomöostase bei Patienten mit Pankreaskarzinomen
In mehreren Studien wurde bereits über signifikante Verbesserung der
Glucosetoleranz nach einer Pankreasteilresektion bei Patienten mit
Pankreaskarzinomen berichtet [49, 67, 78].
Die Beobachtung der postoperativen Verbesserung der Insulinsensitivität ist der
Entfernung des Pankreastumors zugeschrieben worden [67], da unterschiedliche
Faktoren unter anderem das IAPP, das Polypeptid 2030 MW sowie die Expression
neuroendokriner Substanzen in Pankreastumorzellen als Verursacher der
diabetogenen Stoffwechsellage diskutiert wurden [5, 67, 68]. Die vorliegenden Daten
stimmen teilweise mit den Studien überein die ebenfalls eine Verbesserung der
Glucosetoleranz nach einer partiellen Pankreatektomie gezeigt haben. Allerdings
weisen sowohl der Mangel an signifikanten Veränderungen der Insulinresistenz, wie
die Tatsache einer ähnlichen postoperative Reduktion der Glucosewerte bei
Patienten mit nicht- bösartigen Erkrankungen des Pankreas, wie auch die signifikante
Zunahme der Glucosespiegel drei bis vier Stunden nach der oralen Glucosebelastung
darauf hin, dass dieses Phänomen eher nicht spezifisch für Pankreaskarzinome ist,
sondern wahrscheinlich durch eine Verzögerung der Magenentleerung vermitteltet
wird.
41
4.6. Einfluss des operativen Verfahrens auf die Glucosehomöostase
Eine Reihe früherer Berichte, auf Studien mit Nagern basierend, wiesen darauf hin,
dass die Mehrzahl der B-Zellen im Pankreasschwanz lokalisiert ist und die Menge der
B-Zellen im Pankreaskopf eher gering sei [3]. Ebenfalls postulieren einige ältere
Studien beim Menschen ein vermehrtes Vorkommen der Betazellen im
Pankreasschwanz [14, 70]. Diese Erkenntnisse begründeten häufig eine Entfernung
des Bauchspeicheldrüsenkopfes bei Patienten mit chronischer Pankreatitis. Im
Gegensatz dazu haben neuere Studien gezeigt, dass anders als bei Nagern, die
Verteilung der Inseln beim Menschen eher homogen in der gesamten
Bauchspeicheldrüse ist und nur minimale Unterschiede in der Menge der Beta-Zellen
zwischen dem Pankreaskopf und Schwanz bestehen [82, 108]. Die vorliegenden Daten
bekräftigen die Ergebnisse dieser Studien, da hier aufgezeigt wurde, dass sich die
quantitative Insulinreduktion nach oraler Glucosebelastung sehr ähnlich in beiden
Patientenkollektiven nach der Pankreatektomie verhält (Pankreasschwanz vs.
Pankreaskopfresektion). Während also die Verteilung der Beta-Zellen der
Bauchspeicheldrüse in den Nagetieren verschieden sein können, scheinen diese
Unterschiede beim Menschen eher unwesentlich zu sein.
Matveyenko et. al. haben in einer aktuellen Studie die Auswirkungen einer 50%
Pankreatektomie auf die Insulinsekretion und die Insulinsensitivität bei Hunden
untersucht [53]. Unter experimentellen Bedingungen war die chirurgische Reduktion
der Beta-Zell-Masse mit einer gleichzeitigen Verschlechterung sowohl der
Insulinsekretion als auch der peripheren Insulinsensitivität assoziiert. Abweichend von
diesen Daten konnte in unserer Studie keine Veränderung in der Insulinempfindlichkeit
nach der operativen Intervention aufgezeigt werden. Es muss allerdings beachtet
werden, dass wir nur Patienten mit Pankreaserkrankungen untersuchten währen in der
Studie von Matveyenko et al. das untersuchte Kollektiv aus gesunden Hunden bestand.
Sowohl die chronische Entzündung als auch die tumorinduzierte Zytokinfreisetzung
kann zu Veränderung der peripheren Insulinwirkung führen [66], so ist es möglich, dass
die in dieser Studie beobachteten Verbesserungen der Insulinsensitivität sekundär
durch die Entfernung der pathologischen Areale verursacht wurde, und dass eine ca.
42
50 % Pankreasteilresektion bei gesunden Menschen andere Auswirkungen auf die
Insulinsekretion gehabt hätte.
4.7. Beschränkungen der Studienergebnisse
Auf einige Beschränkungen der hier vorliegenden Ergebnisse soll hingewiesen werden.
Obwohl die Verläufe der Glucoseschwankungen nach der Pankreaskopfresektion auf
eine Verzögerung der Magenentleerung deuten, ist dies in dieser Studie nicht direkt
untersucht worden. Allerdings haben frühere Studien aufgezeigt, dass bei einem
erheblichen Prozentsatz der Patienten, nach einer pyloruserhaltenden
Duodenopankreatektomie eine verzögerte Magenentleerung besteht, während die
Inzidenz der verzögerten Magenentleerung bei Patienten nach einer distalen
Pankreatektomie relativ gering sei [19, 30, 31, 36]. Desweiteren ist zu erwähnen, dass
bei allen in dieser
Studie angewandten operativen Verfahren der durchschnittliche Ausmaß der
Pankreasresektion auf 50 % geschätzt wurde, wobei die individuellen Prozentsätze
zwischen 40 und 60 % geschwankt haben können. Da jedoch das exakte Gewicht des
Pankreas in vivo intraoperativ nicht bestimmt werden kann, gilt diese Einschränkung
in menschlichen Studien als unvermeidlich.
4.8. Welche klinischen Konsequenzen ergeben sich aus dieser Studie?
Die moderate Verbesserung der Glucosetoleranz nach einer proximalen
Duodenopankreatektomie könnte als Argument zugunsten einer operativen
Behandlung von Patienten mit chronischer Pankreatitis interpretiert werden. Es muss
allerdings berücksichtigt werden, dass in dieser Studie nur die unmittelbaren Folgen
einer Pankreatektomie bewertet wurden, und dass die langfristigen Ergebnisse dieser
Intervention anders ausfallen können. Es wurde in frühere Studien an gesunden
Menschen, die 50 % ihrer Bauchspeicheldrüse ihren Verwandten mit Diabetes mellitus
Typ I gespendet haben, ein erhöhtes Risiko an Diabetes zu erkranken aufgezeigt [33,
41, 76]. Ebenfalls haben bisherige langfristige Follow-up Studien an Patienten mit
chronischen Pankreatitiden auf einen progressiven Anstieg der Inzidenz von Diabetes
43
mellitus nach einer partiellen Pankreatektomie hingewiesen [6, 28, 61, 86]. Die
vorliegenden Studien haben ebenfalls einen hohen präoperativen BMI-Wert und
erhöhte Nüchternglucosespiegel als Risikofaktoren für postoperative Verschlechterung
der Blutzuckerwerte identifiziert. Aus diesem Grund sollte die Gefahr der
postoperativen Verschlechterung der Glucosehomöostase vor allem bei fettleibigen
Patienten mit bereits präoperativ erhöhten Blutglucosewerten bei der
Indikationsstellung einer Pankreasteilresektion bedacht werden. Die Studie zeigte,
dass die Insulinsekretion um ca. 50 % reduziert ist unabhängig davon, ob eine distale
oder proximale Pankreatektomie durchgeführt worden ist. Doch trotz erniedrigter
Insulinsausschüttung nach oraler Glucosebelastung war die postoperative
Glucosetoleranz nach Pankreaskopfresektion gebessert, während die Entfernung des
Bauchspeicheldrüsenschwanzes mit einer erheblichen Hyperglykämie assoziierten
war. Das höchste Risiko einer postoperativen Verschlechterung der
Glucosehomöostase hatten adipöse Patienten, die bereits präopertiv erhöhte
Nüchternglucosewerte boten. Diese Daten heben die ungleichen Auswirkungen der
operativen Verfahren auf die postoperative Glucosekosehomöostase hervor und legen
nah, dass Adipositas und hohe präoperative Nüchternglucosespiegel als potentielle
Risikofaktoren für postoperative Hyperglykämieentwicklung in Erwägung gezogen
werden sollten.
4.9. Zusammenfassung
Die vorliegende Studie wurde konzipiert um metabolische Veränderungen nach einer
ca. 50 % Pankreasteilresektion beim Menschen zu untersuchen.
Anhand der in dieser Studie ermittelten Daten konnte gezeigt werden, dass die
Insulinsekretion nach einer Pankreasteilresektion bei Patienten mit chronischen
Pankreatitiden, Patienten mit Pankreaskarzinomen sowie in der Kontrollgruppe um
etwa 50 % reduziert war, dennoch konnte eine vorübergehende Verbesserung des
Plasmaglucosespiegels nach oraler Glucosebelastung beobachtet werden. Ebenfalls wurde
ermittelt, dass eine Pankreasschwanzresektion in der Kontrollgruppe sowohl zu einem
signifikanten Anstieg der Nüchternglucosekonzentration als auch der
Plasmaglucosekonzentration nach oraler Glucosebelastung führte, wogegen die
44
Pankreaskopfresektion eine vorläufige Senkung des Blutzuckerspiegels nach oraler
Glukosebelastung verursachte. Anhand der Ergebnisse konnte aufgezeigt werden, dass
ein hoher präoperativer BMI sowie bereits präoperativ erhöhte Nüchternglucose- und
HbA1c-Werte mit signifikant erhöhten postoperativen Plasmaglucosekonzentrationen
assoziiert sind.
45
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6. Danksagung
Ich möchte mich herzlich bei all jenen Personen bedanken, die mich auf
unterschiedliche Weise unterstützt und zu dieser Dissertation beigetragen haben.
An erster Stelle möchte ich mich besonders bei meinem Doktorvater Prof. Dr. J. J.
Meier bedanken, denn er brachte mir über einen langen Zeitraum sehr viel Geduld
entgegen und sorgte mit wertvollen Ratschlägen für das Gelingen dieser Arbeit.
Ebenfalls bedanke ich mich bei Frau Baller und Frau Mros für die hervorragende
technische Hilfestellung bei den Versuchen und den Laboranalysen.
Des Weiteren gilt ein besonderer Dank den Patienten, die an den Versuchen
teilnahmen, sowie Herrn Thomas Breuer für die Zusammenarbeit bei den Versuchen.
Besonders möchte ich mich bei meinem Ehemann bedanken, denn ohne seine
Unterstützung wäre diese Arbeit nicht möglich gewesen. Ein großer Dank geht an
meine Eltern und meinen Bruder, die mich in meinem beruflichen Werdegang
unterstütz haben und stets motiviert haben diese Arbeit zu beenden.
7. Lebenslauf
Persönliche Daten
Name: Yvonne Dorothea Dabrowski
geb. Kramarczyk
Geburtsdatum: 15.12.1978 in Myslowitz / Polen
Staatsangehörigkeit: deutsch
Berufserfahrung:
seit 02/2009 - bis heute Assistenzärztin in der Medizinischen Klinik
im Knappschaftskrankenhaus Dortmund
04/2002-09/2002 Krankenschwester im EVK Wanne-Eickel
Berufsausbildung:
10/2002-11/2008 Hochschulstudium der Humanmedizin an der
Ruhr-Universität Bochum
11/2008 Zweiter Abschnitt der Ärztlichen Prüfung (Note1,5)
08/2007-07/2008 Praktisches Jahr im EVK Herne
Wahlfach: Neurologie
08/2004 Erster Abschnitt der Ärztlichen Prüfung
04/1999-04/2002 Ausbildung als Krankenschwester an der
Zentralen Krankenpflegeschule des EVK Herne
Schulausbildung:
1995-1998 Abitur am Grillo-Gymnasium in
Gelsenkirchen
