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Aus der Klinik für Anästhesiologie – Anästhesie-, Intensiv-, Notfall- und
Schmerzmedizin
(Direktor Univ.- Prof. Dr. med. Klaus Hahnenkamp)
der Universitätsmedizin der Ernst-Moritz-Arndt-Universität Greifswald
Thema: Etablierung eines Routine-Therapeutischen-Drug-Monitorings (TDM) für
Meropenem bei Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock
Inaugural - Dissertation
zur
Erlangung des akademischen
Grades
Doktor der Medizin
(Dr. med.)
der
Universitätsmedizin
der
Ernst-Moritz-Arndt-Universität
Greifswald
2017
vorgelegt von André Jakob
geboren am 21.08.1986
in Mülheim an der Ruhr
Dekan: Prof. Dr. rer. nat. Max P. Baur
1. Gutachter: PD Dr. med. Matthias Gründling
2. Gutachter: Prof. Dr. med. Alexander Brinkmann
Ort, Raum: Universitätsmedizin Greifswald, Hörsaal Nord
Tag der Disputation: 01. August 2018
Inhaltsverzeichnis
Abkürzungsverzeichnis
1. Einleitung
1.1 Definition des Systemic Inflammatory Response Syndroms (SIRS), der
Sepsis, der schweren Sepsis und des septischen Schocks unter
Berücksichtigung der neuen Sepsisdefinition „Sepsis-3 “ 1
1.2 Epidemiologie und Inzidenz der Sepsis 5
1.3 Pathogenese und Pathophysiologie der Sepsis 7
1.4 Einfluss der Sepsis auf die Pharmakokinetik von Meropenem 11
1.5 Die Rolle der antiinfektiven Therapie in der Sepsisbehandlung 13
1.5.1 Einfluss unterschiedlicher Dosierungsregimes von Meropenem auf
den Serumspiegel bei Sepsispatienten - Stand der Forschung 16
1.5.2 Die Rolle des Therapeutischen Drug Monitoring (TDM) im Rahmen
der Antibiotikatherapie 19
1.6 Ziele der Arbeit 21
2. Material und Methoden
2.1 Patientenauswahl und Gruppeneinteilung 22
2.1.1 Ein- und Ausschlusskriterien 22
2.1.2 Studienphase 1: Einfluss unterschiedlicher Dosierungsregimes
.von Meropenem auf den Serumspiegel 22
2.1.3 Studienphase 2: Etablierung eines Routine TDM für Meropenem
bei allen Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock 23
2.2 Erfassung der klinischen Daten 24
2.3 Ethik 24
2.4 Probengewinnung und Präanalytik 24
2.5 Analyse mittels High Performance Liquid Chromatography (HPLC) 25
2.6 Ermittlung der glomerulären Filtrationsrate (GFR) 26
2.7 Statistische Auswertung 26
3. Ergebnisse
3.1 Ergebnisse der Studienphase 1 28
3.1.1 Demographische Daten 28
3.1.2 Sepsisfokus 29
3.1.3 Beatmung 29
3.1.4 Katecholamine 29
3.1.5 Nierenfunktion 29
3.1.6 Einfuhr und Bilanz 30
3.1.7 Mittlerer Meropenemspiegel in den Dosierungsgruppen 31
3.1.8 Einfluss des Dosierungsschemas auf die Häufigkeit von
Unterdosierungen und den Median der Meropenemspiegel 31
3.2 Ergebnisse der Studienphase 2 36
3.2.1 Demographische Daten 36
3.2.2 Sepsisfokus 37
3.2.3 Beatmung 37
3.2.4 Katecholamine 37
3.2.5 Nierenfunktion 38
3.2.6 Einfuhr und Bilanz 41
3.2.7 Mittlerer Meropenemspiegel 44
3.2.8 Ergebnisse des TDM 44
3.2.9 Anzahl der Unterdosierungen und deren Konsequenzen 45
3.2.10 Einfluss des Meropenemspiegels auf die Entscheidung zur
Dosisanpassung 45
3.2.11 Mittlere Gesamttagesdosis 47
3.3 Vergleich der Studienphasen 1 und 2 48
4. Diskussion
4.1 Einfluss unterschiedlicher Dosierungsregimes von Meropenem auf den
Serumspiegel bei Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock 51
4.2 Etablierung eines Routine-TDM für Meropenem bei allen Patienten mit
schwerer Sepsis oder septischem Schock 55
5. Zusammenfassung 63
6. Literatur- und Abbildungsverzeichnis 65
7. Danksagung 77
8. Publikation 78
Abkürzungsverzeichnis
ACCP American College of Chest Physicians
ARC Augmented renal clearance
AUC Area under the curve
CL Clearance
CVVH Kontinuierliche veno-venöse Hämofiltration
DAMPs Damage associated molecular patterns
DIC Disseminated intravasal coagulation
ESBL Extended-spectrum-beta-lactamase
GFR Glomeruläre Filtrationsrate
HPLC High Performance Liquid Chromatography
LBP Lipopolysaccharid-Bindeprotein
LPS Lipopolysaccharide
MAP Mean arterial pressure
MDSC Myeloid-derived suppressor cells
MHC Major Histocompatibility Complex
MHK Minimale Hemmkonzentration
MODS Multiple organ dysfunction syndrome
NLR Nucleotide-binding oligomerization domain receptors
PAMPs Pathogen associated molecular patterns
pAVK Periphere arterielle Verschlusskrankheit
PD-1 Programmed death-1
PD Pharmakodynamik
PK Pharmakokinetik
PRR Pattern recognition receptors
qSOFA quick SOFA
RNS Reactive nitrogen species
ROS Reactive oxygen species
SCCM Society of Critical Care Medicine
SIRS Systemic Inflammatory Response Syndrom
SOFA-Score Sequential (Sepsis-Related) Organ Failure Assessement Score
t1/2 Halbwertszeit
TDM Therapeutisches Drug Monitoring
TF Tissue factor
TLR Toll-like-Rezeptor
TNF- α Tumor-Nekrosefaktor- α
Vd Verteilungsvolumen
1
1. Einleitung
1.1 Definition des Systemic Inflammatory Response Syndroms (SIRS), der
Sepsis, der schweren Sepsis und des septischen Schocks unter
Berücksichtigung der neuen Sepsisdefinition „Sepsis-3“
Der Begriff Sepsis stammt aus dem altgriechischen und bedeutet „Fäulnis“. Die
klassische Definition der Sepsis stammt aus dem Jahre 1914 und wurde von Hugo
Schottmüller wie folgt formuliert:
„Eine Sepsis liegt dann vor, wenn sich innerhalb des Körpers ein Herd gebildet hat,
von dem kontinuierlich oder periodisch pathogene Bakterien in den Kreislauf
gelangen und zwar derart, dass durch diese Invasion subjektive und objektive
Krankheitserscheinungen ausgelöst werden“. [1]
Durch ein zunehmendes Verständnis der physiologischen und pathophysiologischen
Vorgänge während einer Infektion und der daraus resultierenden Behandlungs- und
Forschungsmöglichkeiten, wurde die Einführung einer präziseren Terminologie
notwendig. [2] Aus diesen Gründen wurde 1992 durch das American College of
Chest Physicians (ACCP) und die Society of Critical Care Medicine (SCCM) im
Rahmen einer Konsensuskonferenz eine Definition der Sepsis, der schweren Sepsis,
des septischen Schocks, des „multiple organ dysfunction syndroms (MODS)“, sowie
die Einführung des Begriffes SIRS vollzogen. Nach dieser Definition ist das SIRS
eine systemische Entzündungsantwort auf eine Vielzahl von schweren
Erkrankungen, auch nichtinfektiöser Genese. [3]
Die Notwendigkeit des SIRS-Begriffes begründet sich durch die Beobachtung, dass
auch nichtinfektiöse Zustände eine sepsisähnliche, oder sogar -identische Antwort
des Organismus verursachen können. [3] Als nichtinfektiöse Ursachen kommen
beispielsweise eine Pankreatitis, Ischämien, Traumata und Gewebsschäden, der
hämorrhagische Schock, immunvermittelte Organschäden und die exogene
Verabreichung von Entzündungsmediatoren wie TNF-α und anderer Zytokine in
Frage. [3]
Ist die Ursache eines SIRS eine Infektion, so handelt es sich um eine Sepsis. Eine
schwere Sepsis ist mit einer Organdysfunktion, Hypoperfusion oder Hypotension
verbunden. [3] Eine Hypoperfusion kann dabei laut Bone et al. eine Laktazidose,
2
Oligurie oder eine akute Beeinträchtigung des mentalen Status einschließen, ist aber
nicht darauf beschränkt. [3] Als septischer Schock wird eine Sepsis definiert, bei der
es zu einer Hypotension trotz ausreichender Flüssigkeitssubstitution, sowie
Perfusionsabnormalitäten wie beispielsweise der Laktazidose, Oligurie oder einer
akuten Beeinträchtigung des mentalen Status kommt. [3] Auf die Möglichkeit einer
fehlenden Hypotension bei Vasopressoreinsatz wird hingewiesen. Das Multiple organ
dysfunction syndrom (MODS) liegt bei einer beeinträchtigten Organfunktion bei akut
kranken Patienten vor, sodass die Homöostase nicht ohne Intervention
aufrechterhalten werden kann. [3] Die Diagnosekriterien sind in folgender Tabelle
zusammengefasst:
I Nachweis der Infektion Diagnose einer Infektion über den
mikrobiologischen Nachweis oder durch klinische
Kriterien
II SIRS (mindestens 2 der nebenstehenden
Kriterien)
- Fieber (≥38 °C) oder Hypothermie (≤36 °C),
bestätigt durch eine rektale oder intravasale
oder vesikale Messung
- Tachykardie: Herzfrequenz ≥90/min
- Tachypnoe (Frequenz ≥20/min) oder
Hyperventilation (paCO2≤4,3 kPa bzw.
≤32 mmHg)
- Leukozytose (≥12.000/mm3 ) oder Leukopenie
(≤4000/mm3 ) oder ≥10 % unreife Neutrophile
im Differenzialblutbild
III Akute Organdysfunktion
(mindestens 1 Kriterium)
- Akute Enzephalopathie: eingeschränkte
Vigilanz, Desorientiertheit, Unruhe, Delirium
- Relative oder absolute Thrombozytopenie:
Abfall der Thrombozyten um mehr als 30 %
innerhalb von 24 h oder Thrombozytenzahl
≤100.000/mm3. Eine Thrombozytopenie durch
akute Blutung oder immunologische Ursachen
muss ausgeschlossen sein.
- Arterielle Hypoxämie: paO2≤10 kPa
(≤75 mmHg) unter Raumluft oder ein
paO2/FiO2- Verhältnis von ≤33 kPa
(≤250 mmHg) unter Sauerstoffapplikation. Eine
manifeste Herz- oder Lungenerkrankung muss
3
als Ursache der Hypoxämie ausgeschlossen
sein.
- Renale Dysfunktion: Diurese ≤0,5 ml/kg/h für
wenigstens 2 h trotz ausreichender
Volumensubstitution und/oder ein Anstieg des
Serumkreatinins >2-fach oberhalb des lokal
üblichen Referenzbereichs.
- Metabolische Azidose: „base excess“
≤−5 mmol/l oder Laktatkonzentration >1,5-fach
oberhalb des lokal üblichen Referenzbereichs.
Diagnose
Sepsis Kriterien I und II
Schwere Sepsis Kriterien I, II und III
Septischer Schock Kriterien I und II sowie für wenigstens 1 h ein
systolischer arterieller Blutdruck ≤90 mmHg bzw.
ein mittlerer arterieller Blutdruck ≤65 mmHg oder
notwendiger Vasopressoreinsatz, um den
systolischen arteriellen Blutdruck ≥90 mmHg oder
den arteriellen Mitteldruck ≥65 mmHg zu halten.
Die Hypotonie besteht trotz adäquater
Volumengabe und ist nicht durch andere
Ursachen zu erklären.
Tabelle 1: ACCP/SCCM-Diagnosekriterien für Sepsis, schwere Sepsis und septischen Schock.
(Nach [3, 4])
Als Folge dieser Definitionen kam es international zu einer einheitlicheren
Anwendung der oben genannten Begriffe. [5] Als problematisch stellte sich bei hoher
Sensitivität jedoch eine geringe Spezifität, insbesondere der SIRS-Kriterien, heraus
und es kam die Frage nach einer Reform der Sepsisdefinition auf. [6] Aber auch
bezüglich der Sensitivität gab es Probleme. So hatten in einer Studie von
Kaukonen et al. 2015 beispielsweise 12,1 % der Patienten eine SIRS-negative
schwere Sepsis. [7]
Aus diesen Gründen kam es im Jahr 2016 zu einer neuen Definition der Sepsis. Die
dritte internationale Konsensuskonferenz aus dem Jahr 2016 stellt die Sepsis nun
zunehmend als eigenständiges Krankheitsbild dar und betont insbesondere die
4
nichthomöostatische Reaktion des Organismus auf eine Infektion und die potentielle
Lebensgefahr. Sie lautet wie folgt:
“Sepsis is defined as life-threatening organ dysfunction caused by a dysregulated
host response to infection”. [8]
Die Wandlung des Sepsisbegriffes ist auf ein zunehmendes Verständnis der
physiologischen und pathophysiologischen Vorgänge während einer Infektion
zurückzuführen. Die SIRS-Kriterien und der Begriff der schweren Sepsis sollen nicht
mehr verwendet werden. Eine zentrale Rolle der neuen Sepsisdefinition nimmt der
Sequential (Sepsis-Related) Organ Failure Assessment Score (SOFA-Score) ein
(siehe Abbildung 1). [9]
SOFA score
1 2 3 4
Respiration PaO₂/FiO₂, mmHg < 400 < 300 < 200 < 100 with respiratory support Coagulation Platelets x 10³/mm³ < 150 < 100 < 50 < 20 Liver Bilirubin, mg/dl (µmol/l)
1.2 - 1.9 (20 - 32)
2.0 - 5.9 (33 - 101)
6.0 - 11.9 (102 - 204)
> 12.0 (> 204)
Cardiovascular Hypotension MAP < 70 mmHg Dopamine ≤ 5
or dobutamine (any dose)a Dopamine > 5 or epinephrine ≤ 0.1 or norepinephrine ≤ 0.1
Dopamine > 15 or epinephrine > 0.1 or norepinephrine > 0.1
Central nervous system Glasgow Coma Score 13 - 14 10 - 12 6 - 9 < 6 Renal Creatinine, mg/dl (µmol/l) or urine output
1.2 - 1.9 (110 - 170)
2.0 - 3.4 (171 - 299)
3.5 - 4.9 (300 - 440) or < 500 ml/day
> 5.0 (> 440) or < 200 ml/day
a Adrenergic agents administered for at least 1 h (doses given are in µg/kg ∙ min)
Abbildung 1: SOFA-Score. [9]
Die zur Sepsisdefinition gehörende lebensbedrohliche Organdysfunktion kann nach
Singer et al. durch eine akute Änderung des SOFA-Scores um mindestens 2 Punkte
identifiziert werden. Ein SOFA-Score von mindestens 2 Punkten hat ein
Mortalitätsrisiko von ca. 10 % der durchschnittlichen Krankenhauspopulation mit
Infektionsverdacht zur Folge. [8] Zur Identifizierung der Patienten mit Sepsisverdacht
5
sollte auf einer Intensivstation der SOFA-Score erhoben werden. Auf normalen
Krankenhausstationen oder in der Präklinik kann der quick SOFA-Score (qSOFA)
erhoben werden. Die Kriterien des qSOFA umfassen eine Atemfrequenz ≥ 22 pro
Minute, ein alterierter Mentalstatus und ein systolischer Blutdruck ≤ 100 mmHg. Der
septische Schock ist eine Unterform der Sepsis, bei der die zugrundeliegenden
zirkulatorischen und zellulären bzw. metabolischen Abnormalitäten tiefgreifend genug
sind, um die Letalität substantiell zu erhöhen. [8] Patienten mit einem septischen
Schock können bei Vorliegen einer Sepsis dadurch identifiziert werden, dass sie
unter einer persistierenden Hypotension leiden, die den Einsatz von Vasopressoren
erfordert, um den MAP ≥ 65 mmHg zu halten und dass sie ein Serumlaktat von > 2
mmol/l trotz adäquater Volumentherapie haben. [8] Bei diesen Patienten liegt die
Krankenhausletalität über 40 %. [8]
1.2 Epidemiologie der Sepsis
Die Behandlungsmöglichkeiten der modernen Medizin haben in den letzten
Jahrzehnten stetig zugenommen. Trotzdem ist die Letalität und Morbidität der Sepsis
nach wie vor als hoch anzusehen. Als Ursache dafür sehen Hagel und Brunkhorst et
al. Defizite in der frühzeitigen Diagnose, der chirurgischen Herdsanierung und der
antimikrobiellen Therapie des Infektionsfokus. [4] Eine prospektive Multicenterstudie
des Kompetenznetzwerks Sepsis (SepNet) von Engel und Brunkhorst et al. aus dem
Jahre 2007 untersuchte die Daten von 454 Intensivstationen mit insgesamt
3.877 Patienten und beziffert die Prävalenz der Sepsis mit 12,4 % und der schweren
Sepsis inklusive des septischen Schocks mit 11,0 %. [10] Die Letalität auf der
Intensivstation bei Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock betrug
48,4 % und die Krankenhaussterblichkeit lag bei 55,2 %, ohne signifikante
Unterschiede bezüglich der Krankenhausgröße. Die erwartete Zahl neu-
diagnostizierter Fälle von schwerer Sepsis in Deutschland wird mit 76-110 pro
100.000 erwachsener Einwohner beziffert. [10] „Mit 154.000 Erkrankten stellt die
Sepsis damit die siebthäufigste Krankenhausentlassungsdiagnose unter den
lebensbedrohlichen Erkrankungen dar“. [4]
6
Die 2016 veröffentlichte prospektive Multicenterstudie INSEP der SepNet Critical
Care Trials Group mit Daten aus Deutschland von 11.883 Patienten zeigte, dass
12,6 % der Patienten eine schwere Sepsis oder einen septischen Schock erlitten. Die
Punktprävalenz betrug 17,9 %. Die Letalität auf der Intensivstation betrug bei diesen
Patienten 34,3 %, bei Patienten ohne Sepsis hingegen nur 6 %. Die Kranken-
hausletalität lag bei 40,4 %. Diese Zahlen zeigen eine Verringerung der Letalität im
Vergleich zu 2007. [11] Eine Studie aus dem Jahr 2014, basierend auf mehr als 90 %
aller Aufnahmen auf eine Intensivstation in Australien und Neuseeland zwischen
2000 und 2012, zeigt ebenfalls eine Abnahme der Letalität bei gleichzeitig
zunehmender Inzidenz. [12] Die absoluten Zahlen der Krankenhausletalität können
jedoch aus methodischen Gründen nicht direkt mit den deutschen Daten verglichen
werden. Eine weitere in Deutschland durchgeführte Auswertung der
fallpauschalbezogenen Krankenhausstatistik von 2007 bis 2013 von Fleischmann et
al. 2016 zeigt wiederum einen Anstieg der Fallzahlen der Sepsis um jährlich
durchschnittlich 5,7 % von 200.535 im Jahr 2007 auf 279.530 Fälle im Jahr 2013.
Der Anteil von Patienten mit schwerer Sepsis nahm von 27 % auf 41 % zu. Die
Sterblichkeitsrate der Sepsis sank im angegebenen Zeitraum von 6 Jahren um 2,7
Prozentpunkte auf 24,3 %. [13] Eine Metaanalyse von Fleischmann et al. 2016 über
Studien in 7 Ländern mit hohem Einkommen der letzten 36 Jahre zeigt eine Inzidenz
der krankenhausbehandelten Sepsis von 288 und der krankenhausbehandelten
schweren Sepsis von 188 pro 100.000 Personenjahre. Die Krankenhausletalität lag
in der letzten Dekade bei 17 % für Sepsis und bei 26 % für die schwere Sepsis. Die
Autoren schätzen die globalen Sepsisfälle auf 31,5 Millionen und die der schweren
Sepsis auf 19,4 Millionen mit potentiell 5,3 Millionen Todesfällen pro Jahr. [14] Ein
Grund für die zunehmende Inzidenz der Sepsis könnte die demographische
Entwicklung sein. Eine Studie basierend auf Entlassungsdaten von 500
amerikanischen Krankenhäusern zeigte, dass Patienten die 65 Jahre oder älter sind
12 % der Population darstellen, aber etwa 65 % der Sepsisfälle ausmachen. [15]
Eine 2014 veröffentlichte Studie von Lemay et al. an 2.727 Patienten zeigte eine
Erhöhung der Letalität bei für ältere Patienten typischen Komorbiditäten wie
beispielsweise Herzinsuffizienz, pAVK, Demenz und Diabetes. [16] Ebenfalls wird in
dieser Studie auf die Langzeitletalität hingewiesen, welche auch nach mehr als 90
Tagen noch relevant ist. Diese beträgt in der genannten Studie abzüglich der 90-
Tages-Letalität für 1 Jahr 31 % und für 2 Jahre 43 %. [16]
7
Auch aus ökonomischen Gesichtspunkten stellt die Sepsis damit eine
ernstzunehmende Erkrankung dar. Hagel und Brunkhorst et al. beziffern die direkten
anteiligen Kosten durch die intensivmedizinische Behandlung von Patienten mit
schwerer Sepsis in Deutschland mit etwa 1,77 Milliarden Euro. Dies macht etwa
30 % des Budgets für die Intensivmedizin aus. [4]
1.3 Pathogenese und Pathophysiologie der Sepsis
Bei einer Sepsis kommt es zu einer dysregulierten Immunantwort des Körpers auf
eine Infektion. Als Auslöser dieser Infektion kommen grampositive und gramnegative
Bakterien, aber auch Pilzinfektionen und virale Infektionen in Betracht. Es kommt
durch die Infektion zu einer Aktivierung immunkompetenter Zellen des angeborenen
oder unspezifischen Immunsystems durch Pathogene und ihre Produkte („pathogen
associated molecular patterns“, PAMPs). [17]. Diese PAMPs werden durch „pattern
recognition receptors“ (PRR) auf immunkompetenten Zellen erkannt und lösen eine
Immunantwort aus. [18] Durch diese Aktivierung kommt es zunächst zur
Inflammation. Auch endogene Moleküle („damage associated molecular patterns“,
DAMPs), welche durch untergegangene körpereigene Zellen freigesetzt werden,
können durch die PRR erkannt werden. [18] Zu den DAMPs gehören beispielsweise
die Hitzeschockproteine, aber auch „extrazelluläre RNA und DNA, sowie
Mikropartikel.“ [18] Diese Mikropartikel werden im Rahmen der Zellaktivierung oder
Apoptose von beispielweise Thrombozyten oder Endothelzellen freigesetzt und
spielen laut aktuellen Untersuchungen eine Rolle bei unterschiedlichen
pathophysiologischen Prozessen im Rahmen einer Sepsis. [18, 19] Die DAMPs
werden im Gegensatz zu den PAMPs auch bei nichtinfektiösen Zuständen
freigesetzt, wodurch sich die vergleichbare Physiologie der SIRS und der Sepsis
erklärt. [18] Als die drei Hauptsäulen in der Pathophysiologie der Sepsis zählen die
Inflammation, die Koagulopathie und die endotheliale Dysfunktion. [18] Bei der
gramnegativen Sepsis, beispielsweise ausgelöst durch Enterobakterien wie
Escherichia coli und Klebsiellen oder durch Pseudomonas aeruginosa, sind die
häufigsten Foci die Lunge, das Abdomen, Blutstrominfektionen oder der
Urogenitaltrakt. [20] Die in der äußeren Membran von gramnegativen Bakterien
befindlichen Lipopolysaccharide (LPS) werden von einem Lipopolysaccharid-
Bindeprotein (LBP), welches sich in Immunzellen befindet, gebunden und zum
8
Rezeptor CD14 transferiert. [21] CD14 kann als extrazellulärer Rezeptor nur mithilfe
eines weiteren Rezeptors die intrazelluläre Signalkaskade initiieren. Dieser Rezeptor
ist der „Toll-like-Rezeptor“ (TLR), insbesondere der TLR-4. [20] Als Folge kommt es
zur Aktivierung von Signalkaskaden und zur Expression von Genen für pro-
inflammatorische Mediatoren wie beispielsweise TNF-α oder Interleukin-6. [17] Die
Vermittlung von viralen- oder Pilzantigenen funktioniert ebenfalls über TLR. [18, 22]
Eine weitere Gruppe von PRR stellen die „nucleotide-binding oligomerization domain
receptors“ (NLR) dar, welche als intrazelluläre PRR fungieren, die TLR-unabhängig
Peptidoglykane von grampositiven und gramnegativen Bakterien erkennen können.
[18, 23] Die Aktivierung der Makrophagen und die damit verbundene Ausschüttung
der proinflammatorischen Mediatoren sorgt wiederrum für die Synthese weiterer
Mediatoren und induziert auch die als Akut-Phase-Reaktion bezeichnete Reaktion
der Lebersynthese. [17, 24] Diese ist bestimmt durch eine verringerte Produktion von
beispielsweise Albumin und die vermehrte Produktion von Proteinen wie
beispielsweise das C-reaktive Protein. [17] Bei der grampositiven Sepsis kommen als
Ursache zwei Mechanismen in Betracht. Die Produktion von Exotoxinen, die als
Superantigene fungieren, oder durch Komponenten der Bakterienzellwand. [20]
Superantigene binden an MHC-Klasse 2 Moleküle antigenpräsentierender Zellen und
an T-Zellrezeptoren und führen so zur T-Zellaktivierung und zur Ausschüttung von
proinflammatorischen Zytokinen. [20] Grampositive Bakterien ohne Exotoxine können
durch ähnliche Mechanismen wie bei der gramnegativen Sepsis erkannt werden.
Eine besondere Rolle hierbei spielt der TLR-2. [20] Im Rahmen der systemischen
Entzündungsreaktion kommt es zu einer Vielzahl von pathologischen Veränderungen
in Organen und physiologischen Regelkreisen. Neben einer Beeinträchtigung der
Makrozirkulation bei der schweren Sepsis oder im septischen Schock, kommt es
auch zu Veränderungen in der Mikrozirkulation. [25] Diese sind unter anderem durch
eine arterioläre Vasokonstriktion und das Öffnen von arteriovenösen Shunts bedingt.
[25] Es kommt weiterhin zu einer vermehrten Expression von Adhäsionsmolekülen
am Endothel und durch die damit verbundene Adhäsion von Leukozyten und
Erythrozyten zur Okklusion von Kapillaren. [25] Die in der Folge erhöhte Anzahl nicht
perfundierter Kapillaren trägt zur Organschädigung genauso bei wie der durch eine
gestörte kapillare Barrierefunktion verursachte Flüssigkeitsverlust ins Interstitium.
[25] Dieser ist auch verantwortlich für den Abfall des mittleren arteriellen Blutdrucks
durch Abnahme des peripheren Gefäßwiderstandes. [25] Weitere Wegbereiter der
9
Gewebsschädigung sind reaktive Sauerstoffspezies („reactive oxygen species“,
ROS), die von aktivierten neutrophilen Granulozyten produziert werden und reaktive
Stickstoffverbindungen („reactive nitrogen species“, RNS), welche in der Lage sind
Lipide, Proteine und Nukleinsäuren irreversibel zu schädigen. [25]. Dem gegenüber
steht eine verminderte antioxidative Kapazität, beispielsweise durch einen Abfall des
reduzierten Glutathions. [25] Die durch Makrophagen ausgeschütteten
proinflammatorischen Mediatoren beeinflussen noch weitere Systeme wie
beispielsweise das Gerinnungs-, Komplement- und Kallikrein/Kinin-System und
multiple Organe wie Lunge, Herz, Niere und Hepatosplanchnikusgebiet. [17, 26, 27]
Eine weitere Folge der Mediatorwirkung ist eine fehlerhafte Funktion des Endothels
mit Perfusionsstörungen, welche zusammen mit der Gerinnungsaktivierung zur
Gewebehypoxie führt. [17, 26, 28–30]. Das Ausmaß der Gerinnungsaktivierung ist
abhängig von der Virulenz des Erregers und der Ausgangssituation des Patienten
und reicht von subklinischen Erscheinungen bis hin zur disseminierten, intravasalen
Gerinnung (DIC). [18] Bei der DIC verschließen Mikrothromben die Mikrozirkulation
und tragen so zur Gewebehypoxie bei, welche die Schocksymptomatik verstärkt. [18,
31] Ausgelöst wird die Gerinnungskaskade beispielsweise durch den auch als „tissue
factor“ (TF) bezeichneten Gerinnungsfaktor III auf Monozyten und Makrophagen in
verschiedenen Organen, welcher durch Endotoxine und Exotoxine aktiviert und
vermehrt exprimiert wird. [18, 32] Durch die fulminante Aktivierung der Gerinnung
kommt es bei einer Sepsis schnell zu einem Verbrauch von antithrombotischen
Proteinen wie beispielweise des Protein C und Protein S, sowie von Antithrombin III.
[18] Weiterhin kommt es bei der Sepsis zu einer Hemmung der Fibrinolyse durch die
vermehrte Bildung von PAI-1 und damit zu einer Hemmung der Konversion von
Plasminogen zu Plasmin, was eine Auflösung der gebildeten Mikrothromben
verhindert. [18, 33] Auch der programmierte Zelltod (Apoptose) als Folge der
Induktion einer Zytokinantwort und die mitochondriale Dysfunktion durch Hypoxie
sind an der Entwicklung einer Organdysfunktion beteiligt. [17, 34, 35] Durch den
Verlust an funktionsfähigen Zellen kommt es zum Multiorganversagen. [17] Durch die
Schädigung des Hepatosplanchnikusgebietes kann es zur Translokation von
Bakterien und Toxinen aus dem Darm in die Pfortader, Leber und das Lymphsystem
kommen und die systemische Entzündungsreaktion verstärkt werden. [17, 36, 37] Als
pathogenetisch bedeutsam ist bei der Sepsis sowohl die initial überschießende
Aktivierung der proinflammatorischen Kaskade, als auch die im Verlauf auftretende
10
Ausschüttung antiinflammatorisch wirksamer Zytokine wie beispielweise Interleukin-4
und Interleukin-10, anzusehen. [17] Die hieraus resultierende Immunsuppression
kann die Prognose einer Sepsis ungünstig beeinflussen. [17] Während einer Sepsis
kommt es zu Veränderungen von peripheren Immunzellpopulationen. [38] So kommt
es beispielsweise zur Apoptose von CD4+- und CD8+-T-Zellen, B-Zellen und
dendritischen Zellen. [38, 39] Insbesondere der Verlust von dendritischen Zellen
schränkt die Funktion der Körperbarrieren ein und begünstigt eine Kolonisation an
dieser Stelle. [38] An anderer Stelle kommt es im Gegensatz dazu zu einer
Expansion von Zelltypen wie beispielsweise der neutrophilen Granulozyten. [38]
Weiterhin kommt es zu einem Anstieg von regulatorischen T-Zellen und Myeloid-
derived Suppressor Cells (MDSC). [38, 40, 41] Diese beiden Zelltypen spielen in der
späteren Phase der Immunsuppression eine Rolle. [38] Neben einem Verlust von
Zellen kommt es auch zu einem Funktionsverlust von beispielsweise Monozyten und
Makrophagen. [38] Dies kann durch Phagozytose von apoptotischen Zellen
verursacht werden, aber auch durch eine endogene Deaktivierung, hervorgerufen
durch eine Aktivierung. [38, 42] Im Rahmen einer Sepsis konnte dies für periphere
Immunzellen und für Immunzellen der Milz nachgewiesen werden. [38, 43, 44]
Außerdem kommt es bei diesen Zellen zu einer verringerten Expression von MHC-II-
Komplexen und damit zu einer mangelnden Präsentation von phagozytierten
Antigenen gegenüber T-Zellen. [38] Neben dieser Ausbleibenden T-Zellaktivierung
durch die MHC-II-Komplexe, kommt es auch zu einer T-Zellhemmung durch eine
Hochregulation des Liganden „programmed death-1“ (PD-1), welcher ein Ligand des
inhibitorischen T-Zellrezeptors ist. [38] Aus der Kombination dieser
pathophysiologischen Veränderungen im Rahmen einer Sepsis, kommt es zu einer
der Inflammation folgenden Immunparalyse. In der Folge kann sich eine schwere
Sepsis bis hin zum septischen Schock mit Multiorganversagen entwickeln.
11
1.4 Einfluss der Sepsis auf die Pharmakokinetik von Meropenem
Die Zulassung von Arzneimitteln erfolgt nach der Durchführung klinischer Studien.
Problematisch hierbei ist, dass die Probanden bei klinischen Studien in der Regel
gesunde Menschen sind. Bei Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock
ist aufgrund einer veränderten Pharmakokinetik von Arzneimitteln darum mit
unerwarteten Unter- oder Überdosierungen zu rechnen. [45] Die Clearance (CL) und
das Verteilungsvolumen (Vd) sind die beiden Parameter, welche die nötige Dosierung
eines Arzneimittels am meisten beeinflussen. [46] Die Halbwertszeit (t1/2) hängt mit
der Clearance und dem Verteilungsvolumen wie folgt zusammen:
[46]
Veränderungen im Rahmen einer schweren Sepsis oder eines septischen Schocks
können Veränderungen des Verteilungsvolumens und der Clearance verursachen
und damit die Pharmakokinetik beeinflussen. [45, 46] Verschiedene Antibiotika
haben unterschiedliche Pharmakokinetik/Pharmakodynamik Indizes, die mit einer
optimalen antibiotischen Wirksamkeit korrelieren. [46, 47] Meropenem gehört als
Carbapenem zu den Beta-laktam-Antibiotika mit einem breiten Wirkspektrum gegen
viele grampositive und gramnegative, aerobe und anaerobe Bakterien, einschließlich
extendet-spectrum-beta-lactamase (ESBL)- bildende Erreger. [48, 49] Meropenem
penetriert die meisten Körperflüssigkeiten und -gewebe schnell nach intravenöser
Verabreichung und ist unter anderem indiziert zur Behandlung komplizierter
Infektionen von Haut, intraabdominellen Foci, Pneumonien und bakterieller
Meningitis. [50] In Studien wurde über ein hohes Verteilungsvolumen, eine hohe
Clearance und eine geringe Proteinbindung berichtet. [48] Allerdings gibt es in der
Literatur viele unterschiedliche Angaben und eine große Heterogenität in den
ermittelten Verteilungsvolumina und der Clearance. [51] Weiterhin ist Meropenem ein
hydrophiles Antibiotikum, welches hauptsächlich renal eliminiert wird und schlecht
nach intrazellulär penetriert. [46] Als Betalaktamantibiotikum unterliegt Meropenem
einer zeitabhängigen Wirksamkeit, bei welcher die Effektivität abhängig von der Zeit
ist, in welcher die freie, ungebundene Konzentration im Blut oder Zielgewebe über
der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers liegt (siehe auch Abbildung
2). [52]
12
Abbildung 2: Pharmakokinetische und pharmakodynamische Parameter. AUC, area under the curve
(Fläche unter der Kurve); AUC/MIC, Verhältnis von AUC zu MIC (MHK) bei zeit- und
konzentrationsabhängigen Antibiotika; MIC (MHK), minimale Hemmkonzentration; T>MIC,
prozentualer Zeitanteil, in welchem die Konzentration des Antibiotikums über der MHK liegt. [53]
Wie unter Kapitel 1.3 erläutert, kommt es bei einer Sepsis durch proinflammatorische
Mediatoren zu Endothelschäden mit erhöhter Gefäßpermeabilität und
Flüssigkeitsverlust in das Interstitium. Dies erhöht das Verteilungsvolumen für
hydrophile Arzneimittel wie beispielsweise Meropenem und führt daher zu geringeren
Plasma- und Gewebskonzentrationen. [46, 54–56] Bei Patienten im septischen
Schock kommt es außerdem zur großzügigen intravenösen Flüssigkeitsgabe und
damit durch die beschriebene Gefäßpermeabilität zu einer weiteren Vergrößerung
des Verteilungsvolumens. [46] Laut Varghese, Robertson et al. ist daher
beispielsweise eine kontinuierliche Infusion des Antibiotikums und eine initiale
Bolusgabe zum frühzeitigen Erreichen einer adäquaten Konzentration in Betracht zu
ziehen. [46] Die initiale hyperdyname Kreislaufsituation mit einem erhöhten kardialen
Auswurf und der dadurch vermehrten renalen Durchblutung hat eine erhöhte
Clearance renal eliminierter Arzneimittel zur Folge. [46, 57] Intravenöse
Flüssigkeitsgabe und inotrop wirkende Arzneimittel verstärken diesen Effekt. [46] Auf
der anderen Seite kann es bei der schweren Sepsis zu Organversagen mit der Folge
einer Kumulation von renal oder hepatisch eliminierten Arzneimitteln kommen. [46]
Zu berücksichtigen ist hierbei auch, dass Sepsispatienten mit Einschränkungen der
13
Nierenfunktion häufig einer Nierenersatztherapie bedürfen. Kleine Studien zur
Pharmakokinetik bei Patienten mit einer Hämodialyse oder einer kontinuierlichen
veno-venösen Hämofiltration (CVVH) zeigten, dass Meropenem und seine Metabolite
durch eine Hämodialyse oder CVVH entfernt werden. [58, 59] Aus diesem Grund
kann es nach erfolgter Dosisreduktion bei Beeinträchtigung der Nierenfunktion und
gleichzeitig stattfindender CVVH zu Unterdosierungen kommen. [60] Auffallend ist
hierbei das Ergebnis einer anderen Studie, in welcher sich die Meropenem-
Eliminationsprofile von Patienten mit akutem Nierenversagen unter CVVH und von
Patienten ohne Beeinflussung der Nierenfunktion nicht relevant unterschieden. [61]
Eine häufige Beobachtung bei kritisch kranken Patienten ist die Hypoalbuminämie.
[62] Diese führt zu einer höheren freien (ungebundenen) Konzentration von an
Albumin gebundenen Arzneimitteln, einer höheren Clearance und einem größeren
Verteilungsvolumen für an Proteine gebundene Arzneimittel. [63] Gerade für diese
Medikamente und Patienten ist ein TDM besonders geeignet. Die routinemäßige
Konzentrationsbestimmung von Meropenem im Serum durch ein TDM könnte
hilfreich sein, um die individuelle Dosierung zu verbessern und Fehldosierungen zu
vermeiden. [64, 65]
1.5 Die Rolle der antiinfektiven Therapie in der Sepsisbehandlung
Die antiinfektive Therapie spielt im Rahmen der Sepsisbehandlung eine zentrale
Rolle. Die zuletzt 2016 im Rahmen der „Surviving Sepsis Campaign“ von Rhodes et
al. aktualisierten und 2017 veröffentlichten Empfehlungen sprechen sich für eine
intravenöse Antibiotikagabe innerhalb der ersten Stunde nach Sepsisdiagnose aus.
[66] In einer 2009 von Kumar et al. veröffentlichten Studie hatte eine inadäquate
antibiotische Therapie bei Patienten im septischen Schock eine fünffache Reduktion
des Überlebens zur Folge. [67] In einer 2006 veröffentlichten Studie fanden Kumar
und Roberts et al. heraus, dass eine effektive antibiotische Therapie innerhalb der
ersten Stunde nach Auftreten einer Hypotonie bei Patienten im septischen Schock
mit einer Überlebensrate von 79,9 % assoziiert war. Jede Stunde Verzögerung in der
antibiotischen Therapie in den ersten sechs Stunden hatte eine durchschnittliche
Reduktion des Überlebens von 7,6 % zur Folge (siehe Abbildung 3). [68] Zu einem
ähnlichen Ergebnis kommt eine 2014 von Ferrer et al. veröffentlichte Studie mit
28.150 Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock. Es konnte gezeigt
14
werden, dass die Anzahl von Stunden, nach denen ein Antibiotikum verzögert
gegeben wurde, einen statistisch signifikanten Anstieg der Todeswahrscheinlichkeit
zur Folge hatte. Die Krankenhaussterblichkeit nahm mit jeder Stunde Verzögerung
der Antibiotikagabe linear zu. Die Ergebnisse waren ähnlich bei Patienten mit
schwerer Sepsis oder septischem Schock. [69] Die antibiotische Therapie zählt also
neben einer etwaigen chirurgischen Fokussanierung und intravenösen Flüssigkeits-
therapie zu den elementaren Behandlungsoptionen von Patienten mit einer schweren
Sepsis oder einem septischen Schock. [70]
Abbildung 3: Kumulativer, effektiver antibiotischer Therapiebeginn aufgrund einer durch septischen
Schock verursachten Hypotonie und damit assoziiertes Überleben. [68]
Neben der frühzeitigen Antibiotikagabe ist aber auch eine adäquate empirische
Antibiotikaauswahl entscheidend. So wird initial eine empirische Breitspektrum-
therapie mit einem oder mehreren Antibiotika empfohlen, um alle in Frage
kommenden Pathogene zu erfassen. [66] Paul et al. konnten in einer Metaanalyse
aus dem Jahr 2010 zeigen, dass eine inadäquate Antibiotikagabe mit einer
signifikant erhöhten Letalität assoziiert war. [71] Weiterhin erhöht sich die
Wahrscheinlichkeit, dass sich aus einer gramnegativen bakteriellen Infektion ein
septischer Schock entwickelt. [72] Die Auswahl der Antibiotika ist allerdings sehr
komplex und muss immer individuell erfolgen. Entsprechend der „Surviving Sepsis
Campaign“ sind folgende Faktoren zu berücksichtigen:
15
1) Der Ort der Infektion unter Berücksichtigung des typischen Pathogenprofils
und unter Berücksichtigung der Eigenschaften der einzelnen Antibiotika,
diesen Ort zu penetrieren.
2) Vorherrschende Pathogene in der Region, des Krankenhauses und der
Station.
3) Die Resistenzmuster dieser vorherrschenden Pathogene.
4) Das Vorhandensein spezifischer Immundefekte wie Neutropenie,
Splenektomie, schlecht kontrollierte HIV-Infektion und erworbene oder
angeborene Defekte der Immunglobuline, der Komplement- oder
Leukozytenfunktion oder der Komplement- oder Leukozytenproduktion.
5) Alter des Patienten und Komorbiditäten einschließlich chronischer
Erkrankungen (z.B. Diabetes) und chronische Organdysfunktionen (z.B.
Leber- oder Nierenversagen), die Anwesenheit invasiver Gerätschaften (z.B.
zentralvenöser Katheter oder Harnblasenkatheter), welche die Abwehr von
Infektionen kompromittieren. [66]
Weiterhin sind Risikofaktoren für Infektionen mit multiresistenten Erregern zu
berücksichtigen. Solche Risikofaktoren sind beispielsweise vorheriger/prolongierter
Krankenhausaufenthalt, vorherige Antibiotikaeinnahme und vorbestehende
Kolonisation oder Infektion mit multiresistenten Erregern. [66] Angewendete
Substanzen für die initiale Therapie sind beispielsweise Carbapeneme
(z.B. Meropenem, Imipenem/Cilastatin oder Doripenem) oder erweiterte Penicillin-/
Betalaktamase-Inhibitor-Kombinationen (z.B. Piperacillin/Tazobactam oder Ticarcillin/
Clavulansäure). [66] Insbesondere in der Kombinationstherapie kommen auch
Cephalosporine der dritten Generation oder höher zum Einsatz. [66] Neben den
bakteriellen Erregern kommen aber auch Pilzinfektionen durch Candida-Spezies,
beispielsweise bei immunsupprimierten Patienten, in Frage. [66] Neben der
adäquaten Therapie ist zur Verringerung von Resistenzentwicklungen aber auch die
Deeskalation und resistenzgerechte Anpassung der Antibiotikatherapie sehr wichtig.
Wenn der verursachende Erreger identifiziert ist und ein Resistogramm vorliegt,
sollte das Wirkspektrum der Antibiotika durch Elimination nicht benötigter
Substanzen und das Ersetzen von Breitspektrumantibiotika durch zielgerichtetere
16
Substanzen angepasst werden. [73] Auf die Therapiesteuerung mittels TDM wird im
Kapitel 1.5.2 näher eingegangen.
1.5.1 Einfluss unterschiedlicher Dosierungsregimes von Meropenem auf den
Serumspiegel bei Sepsispatienten - Stand der Forschung
Die Pharmakokinetik (PK) ist die Wissenschaft, welche die Beziehung zwischen der
verabreichten Dosis und der Konzentration in Körperflüssigkeiten oder -geweben
untersucht. [96] Die Pharmakodynamik (PD) wiederum ist die Wissenschaft, welche
die Beziehungen zwischen der Konzentration einer Substanz und ihrem Effekt
untersucht. [96] PK/PD untersucht die Beziehung zwischen Dosis und Effekt, wobei
die Konzentration eine wichtige Rolle spielt. [94, 96] Aufgrund der in den
vorhergehenden Kapiteln erläuterten pharmakokinetischen Eigenschaften von
Meropenem und den Einflussfaktoren im Rahmen einer schweren Sepsis oder eines
septischen Schocks, gab es zahlreiche Versuche durch unterschiedliche
Dosierungsregimes die Zeit einer wirksamen Konzentration über der MHK zu
erhöhen. Meropenem hat eine zeitabhängige Wirksamkeit. Aus diesem Grund sollte
der prozentuale Zeitanteil, in welchem die freie Konzentration innerhalb eines
Dosisintervalls über der MHK des Erregers liegt, möglichst groß sein. Als Richtwert
für eine ausreichende bakterizide Wirkung wird in der Literatur ein Wert von etwa
40 % der Zeit > MHK angegeben. [50, 74, 75] Dieser Wert ist allerdings eher als das
Minimum anzusehen und könnte nicht ausreichend hoch sein, um schwere
Infektionen ausreichend zu behandeln oder die Entwicklung von Resistenzen zu
verhindern. [76, 79] Für die Konzentration über der MHK gibt es ebenfalls
unterschiedliche Angaben. Sinnollareddy und Roberts et al. geben
zusammenfassend an, dass für eine intermittierende Bolusgabe 60 % der Zeit über
der 4-fachen MHK empfohlen werden und für eine kontinuierliche Infusion 100 % der
Zeit über der 4-fachen MHK. [77] Für weniger schwer kranke Patienten sollten aber
auch lediglich 60 % der Zeit über der MHK ausreichend sein. [77] Die MHK
verschiedener Erreger sind in einer vom Europäischen Komitee für antimikrobielle
Sensibilitätstestung herausgegebenen Tabelle angegeben. [78] Insbesondere die
Möglichkeiten der kontinuierlichen Infusion und der intermittierenden Bolusgabe
haben sich als die favorisierten Methoden erwiesen. [79] In der Literatur gibt es
aufgrund weniger großer klinischer Studien bezüglich des Outcomes keine
eindeutige Aussage, welches der beiden Dosierungsregimes das bessere ist. [79]
17
Pharmakodynamische Daten zu Meropenem und anderen Betalaktam-Antibiotika
scheinen einen Vorteil der kontinuierlichen Infusion zu zeigen, da höhere und
nachhaltigere Konzentrationen über der MHK erreicht werden können. [79, 80–83]
Weiterhin kommt es bei der intermittierenden Bolusgabe zu unnötig hohen
Spitzenspiegeln und andererseits zu Unterdosierungen in großen Teilen des
Dosisintervalls (siehe Abbildung 4). [79]
Abbildung 4: Simuliertes Konzentrations-Zeit-Profil für Beta-laktam-Antibiotika für eine kontinuierliche
Infusion und eine intermittierende Bolusgabe (Vd=0,22 l/kg; T1/2=2,45 h). Intermittierende Bolusgabe
(durchgezogene Linien); kontinuierliche Infusion (gestrichelte Linien). [79]
Eine Metaanalyse von Roberts et al. 2016 konnte zeigen, dass die kontinuierliche
Infusion von Betalaktamantibiotika bei Patienten mit schwerer Sepsis oder
septischem Schock im Vergleich zur intermittierenden Gabe mit einer Verringerung
der Krankenhaussterblichkeit assoziiert ist. So lagen die Krankenhaussterblichkeit
und die klinische Heilungsrate bei der kontinuierlichen Infusion versus der
intermittierenden Gabe bei 19,6 % vs. 26,3 % (p<0,05) und 55,4 % vs. 46,3 %
(p<0,05). [84]
Eine prospektive, doppelblinde, randomisierte, kontrollierte Studie von Dulhunty et al.
2012 an 60 Patienten zeigte eine höhere Plasmakonzentration über der MHK in der
kontinuierlichen Gruppe (82 %) als in der Bolusgruppe (29 %), was mit einer höheren
18
klinischen Heilungsrate (70 % vs. 43 %, p<0,05) verbunden war, ohne jedoch einen
signifikanten Einfluss auf das Überleben bei Entlassung aus dem Krankenhaus zu
haben (90 % vs. 80 %, p=0,47). [85]
Lorente et al. kamen 2006 ebenso zu dem Ergebnis, dass in der kontinuierlichen
Gruppe eine höhere klinische Heilungsrate im Vergleich zur Bolusgruppe erreicht
werden konnte (90,47 % vs. 59,57 %, p<0,001). In dieser Studie erhielten die
Patienten beider Gruppen zudem die gleiche Gesamttagesdosis. [86]
Bei der 2016 publizierten BLISS-Studie von Abdul-Aziz et al. handelt es sich um eine
prospektive, randomisierte, kontrollierte Zweicenterstudie zum Vergleich einer
kontinuierlichen versus intermittierenden Infusion von Betalaktamen bei 140
Patienten mit schwerer Sepsis ohne Nierenersatztherapie. Hier zeigten die Patienten
mit kontinuierlicher Infusion ebenfalls höhere klinische Heilungsraten (56 % vs. 34 %,
p=0,011) und im Median mehr beatmungsfreie Tage (22 Tage vs. 14 Tage, p<0,05)
im Vergleich zur intermittierenden Bolusgabe. Bezüglich des 14-Tages- und 30-
Tagesüberleben gab es keine Unterschiede zwischen den Gruppen. [87] Ein TDM
wurde hier jedoch nicht durchgeführt.
Zwei Metaanalysen klinischer Studien fanden ähnliche Outcomes für die klinische
Heilungsrate bezüglich der kontinuierlichen Infusion und der intermittierenden
Bolusgabe in heterogenen Patientenpopulationen. [88, 89] Zu beachten ist hierbei
jedoch, dass beispielsweise in der Metaanalyse von Roberts et al. 2009 in allen
analysierten Studien, bis auf einer, in der Bolusgruppe eine höhere
Gesamttagesdosis verabreicht wurde. [88] In der Metaanalyse von Tamma et al.
2011 wurden zudem intermittierende Bolusgaben mit kontinuierlichen oder
prolongierten Infusionen verglichen.
Kleinere klinische Studien zeigten, dass sowohl die intermittierende Bolusgabe als
auch die kontinuierliche Infusion eine ausreichende Zeit der Konzentrationen im
Serum und im Zielgewebe über der MHK verursachen, ohne jedoch die klinische
Heilungsrate oder die Mortalität zu untersuchen. [90]
In der 2015 veröffentlichten randomisierten, kontrollierten Multicenterstudie von
Dulhunty und Roberts et al. BLING II an 432 Patienten wurde wiederum die
kontinuierliche und die intermittierende Gabe von Betalaktamen bei kritisch kranken
Patienten mit schwerer Sepsis verglichen. Hier zeigte sich kein signifikanter
19
Unterschied hinsichtlich der intensivstationsfreien Tage, des 90-Tages Überlebens,
der klinischen Heilungsrate, der organversagensfreien Tage oder der Dauer der
Bakteriämie. [91] Ein TDM wurde in dieser Studie allerdings nicht eingesetzt.
Anzumerken ist, dass beispielsweise im Vergleich zur BLISS-Studie in der BLING II-
Studie Patienten inkludiert wurden, die eine Nierenersatztherapie erhielten (ca. 25 %
der Patienten). Dies könnte eine Ursache für die geringeren Unterschiede zwischen
der kontinuierlichen Infusion im Vergleich zur intermittierenden Bolusgabe sein, da
Patienten mit reduzierter Medikamentenclearance weniger wahrscheinlich
Unterdosierungen zeigen und somit weniger von einer kontinuierlichen Infusion
profitieren könnten. [92, 93] Auch wurden in dieser Studie mehrere Beta-
laktamantibiotika verabreicht (Piperacillin/Tazobactam, Ticarcillin/Clavulansäure oder
Meropenem). Eine Subgruppenanalyse für Meropenem erfolgte nicht.
Zusätzlich zu den widersprüchlichen klinischen Daten gibt es einen fehlenden
Konsens darüber, welche Patientengruppen genau weiter untersucht werden sollten
und welche genaue Methodik angewendet werden sollte um zu untersuchen, ob
Unterschiede im klinischen Outcome zwischen den beiden Dosierungsregimes bei
allen Patienten existieren. [79]
1.5.2 Die Rolle des Therapeutischen Drug Monitoring (TDM) im Rahmen der
Antibiotikatherapie
Ein Ziel der antibiotischen Therapie ist die Maximierung der Effektivität bei
gleichzeitiger Reduktion der Toxizität und der Therapiekosten. Dies setzt einerseits
die Kenntnis der Empfindlichkeit des Erregers gegenüber dem angewendeten
Antibiotikum voraus, andererseits Kenntnisse der Pharmakokinetik. [82, 96] Eine
Schlüsselfunktion zur Verbesserung der in den vorhergehenden Kapiteln
ausgeführten hohen Morbidität und Mortalität bei Sepsispatienten, sowie der
zunehmenden Resistenzen gegenüber Antibiotika und hoher Kosten im
Gesundheitssystem, könnte der Optimierung der Dosierung von Antibiotika
zukommen. [95, 96] Eine besondere Rolle spielt dies bei Patienten mit variabler
Pharmakokinetik, wie dies bei Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem
Schock der Fall ist. [96] Ein TDM kann genutzt werden, um diese Ziele zu erreichen
und die antibiotische Therapie zu individualisieren. [96, 97, 98] Roberts et al. führt in
20
einem Artikel aus dem Jahr 2011 folgende Faktoren an, die ein Antibiotikum
optimalerweise erfüllen soll, um für ein TDM geeignet zu sein: Große interindividuelle
Variabilität, geringe therapeutische Breite und eine etablierte Konzentrations-Effekt-
Beziehung (oder Toxizität). [96] Als Patientenfaktoren, die für ein TDM sprechen,
gibt er an: Erwartete Medikamenteninteraktionen, erwartete Medikamenten-
nebenwirkungen, erwarteter Medikamentenmissbrauch, unerwartetes Therapie-
versagen und erwartete Noncompliance. [96] Gerade die große interindividuelle
Variabilität und bei Sepsispatienten die erwarteten Medikamenteninteraktionen bei
Polypharmazie sprechen für ein TDM bei Meropenemtherapie. Bereits routinemäßig
etabliert ist das TDM vor allem bei Antibiotika mit konzentrationsabhängiger
Wirksamkeit und hoher Toxizität wie beispielsweise Aminoglykosiden. [96] Es gibt
aber auch vereinzelte Studien zum TDM bei Betalaktamen. [99–101] In einer dieser
Studien zeigte sich, dass 73 % der Patienten außerhalb des gewünschten PK/PD-
Bereichs lagen und die Autoren schlussfolgerten, dass ein TDM bei
Betalaktamantibiotika nützlich für kritisch kranke Patienten sein könnte. [100] Ein
Einfluss auf das klinische Outcome wurde in dieser Studie jedoch nicht untersucht. In
der anderen genannten Studie von Blondiaux et al. zeigten nur 50 % der Patienten,
welche eine Standarddosierung erhielten, einen Piperacillinspiegel innerhalb des
angestrebten Zielbereichs und diese Zahl konnte auf 75 % durch Dosisanpassung
nach TDM erhöht werden. [99] In der 2014 von Roberts et al. publizierten DALI-
Studie zeigte sich, dass kritisch kranke Patienten schlechtere Outcomes als ein
Resultat inadäquater Antibiotikagaben hatten und die Autoren empfahlen einen
Paradigmenwechsel hin zu mehr personalisierten Antibiotikadosierungen. [102] Ein
anderer Ansatz wurde von Connor et al. 2011 publiziert. Hier wurden
Antibiotikakonzentrationen mittels TDM in Dialysaten untersucht, was bei Patienten
mit Nierenersatztherapie nützlich sein könnte. [103] Daten von van Lent-Evers et al.
zeigten, dass durch ein TDM Kostenersparnisse durch eine kürzere Liegedauer und
weniger Toxizitäten möglich sind. [104] Eine Studie von Garnacho-Montero et al.
2013 zeigte, dass eine Deeskalation der antibiotischen Therapie bei Patienten mit
schwerer Sepsis oder septischem Schock eine geringere Mortalität zur Folge hatte.
[105] Es lässt sich festhalten, dass ein TDM eine Grundlage für Dosisanpassungen
bei bestimmten Antibiotika und bestimmten Patientenpopulationen darstellen könnte.
21
1.6 Ziele der Arbeit
Eine effektive antibiotische Therapie ist ein elementarer Bestandteil in der
Behandlung der schweren Sepsis und des septischen Schocks. Zur Verbesserung
der Effektivität ist es insbesondere bei Betalaktamantibiotika mit zeitabhängiger
Wirksamkeit wichtig, die freie Konzentration des Wirkstoffes für eine möglichst lange
Zeit über der MHK zu halten. Prolongierte oder kontinuierliche Infusionen werden
eingesetzt, um dieses Ziel zu erreichen. Insbesondere bei Patienten mit variabler
Pharmakokinetik, wie beispielsweise bei Patienten mit schwerer Sepsis oder
septischem Schock, könnte ein TDM zur Dosisadjustierung und somit zu einer
verbesserten individuellen Antibiotikadosierung eingesetzt werden. Das Ziel dieser
Arbeit ist die Implementierung eines Routine-TDM für Meropenem bei Patienten mit
schwerer Sepsis oder septischem Schock auf der operativen Intensivstation des
Universitätsklinikums Greifswald. Zu diesem Zweck erfolgten zwei aufeinander-
folgende Studienphasen. Die Phase 1 hatte als prospektive, klinische
Beobachtungsstudie die Erfassung der Ist-Situation zum Ziel. Hier wurde der Einfluss
unterschiedlicher Dosierungsregimes von Meropenem, welche alle in der klinischen
Routine auf der Intensivstation praktiziert wurden, auf den Serumspiegel bei
Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock untersucht und ausgewertet,
um diejenige Dosierungsform zu finden, welche die wenigsten Unterdosierungen zur
Folge hat und am praktikabelsten für die klinische Routine ist. In Übereinstimmung
mit den Ergebnissen und einer Literaturrecherche wurde in Studienphase 2 diese
Dosierungsform allen Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock,
welche Meropenem erhielten, verabreicht und das Routine-TDM eingeführt. Phase 2
ist eine retrospektive Datenauswertung. In der zweiten Phase war zu untersuchen,
ob durch das TDM die Anzahl der Unterdosierungen reduziert werden kann, es
häufiger oder früher zu Dosisanpassungen unter laufender Therapie führt und
geringere Gesamtdosen pro Patient verwendet werden.
22
2. Material und Methoden
2.1 Patientenauswahl und Gruppeneinteilung
2.1.1 Ein- und Ausschlusskriterien
Die Einschlusskriterien umfassten die Notwendigkeit einer Behandlung mit
Meropenem, das Vorhandensein einer schweren Sepsis oder eines septischen
Schocks nach ACCP/SCCM-Kriterien, Alter über 18 Jahren und das Vorhandensein
eines arteriellen und zentralvenösen Zugangs. Ausschlusskriterien wurden keine
festgelegt.
2.1.2 Studienphase 1: Einfluss unterschiedlicher Dosierungsregimes von
Meropenem auf den Serumspiegel
Die Patientenauswahl erfolgte im Rahmen einer prospektiven, klinischen
Beobachtungsstudie zur Erfassung der Ist-Situation auf der operativen
Intensivstation 1 der Universitätsmedizin Greifswald. Eingeschlossen wurden 14
Patienten, welche die Kriterien für eine schwere Sepsis oder einen septischen
Schock erfüllten (siehe Kapitel 1.1) und zwischen April und Juni 2014 auf der
Intensivstation mit Meropenem behandelt wurden. In dieser Studienphase bestand
hinsichtlich des zu verwendenden Dosierungsregimes innerhalb der Klinik keine
Standardisierung, sodass in der Routine verschiedene Dosierungsregimes
beobachtet werden konnten. Die Patienten wurden so ausgewählt, dass letztlich die
unterschiedlichen Dosierungregimes für eine Analyse zur Verfügung standen. Aus
diesem Grund wurden die Patienten in sechs Gruppen unterteilt (Tabelle 2). Die 14
eingeschlossenen Patienten erhielten an verschiedenen Tagen zum Teil
unterschiedliche Dosierungen, sodass einige Patienten mehreren Gruppen
zuzuordnen sind. Aufgrund der besseren Auswertbarkeit wurden für die Analyse
deshalb die Tagesprofile und die Einzelmesswerte herangezogen. Aus 14
untersuchten Patienten ergeben sich hierbei 47 Tagesprofile und 275
Einzelmesswerte. Die behandelnden Ärzte waren gegenüber den Messergebnissen
verblindet.
23
Tagesdosis
in g
Anzahl Tages-
profile
Anzahl Serum-
proben Dosierungsregime
Gruppe 1 6 11 63
Bolus-loading Dosis von 0,5 g Meropenem,
gefolgt von einer prolongierten Infusion
von 1,5 g (4 h), wiederholt alle 8 Stunden
Gruppe 2 3 11 64
Bolus-loading Dosis von 0,5 g Meropenem,
gefolgt von einer prolongierten Infusion
von 0,5 g (4 h), wiederholt alle 8 Stunden
Gruppe 3 6 5 29
Prolongierte Infusion (4 h) von 2 g
Meropenem ohne Bolus, wiederholt alle 8
Stunden
Gruppe 4 3 9 53
Prolongierte Infusion (4 h) von 1 g
Meropenem ohne Bolus, wiederholt alle 8
Stunden
Gruppe 5 6 3 18 Bolusgabe von 2 g Meropenem, wiederholt
alle 8 Stunden
Gruppe 6 6 8 48
Bolus-loading Dosis von 0,5 g Meropenem,
gefolgt von einer kontinuierlichen Infusion
(24 h) von 6 g Meropenem täglich
Tabelle 2: Dosierungsgruppen mit zugehörigem Dosierungsregime.
2.1.3 Studienphase 2: Etablierung eines Routine TDM für Meropenem bei allen
Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock
Bei der Studienphase 2 handelt es sich um eine retrospektive Datenauswertung von
60 prospektiv erfassten Patienten, welche die Kriterien für eine schwere Sepsis oder
einen septischen Schock erfüllten (siehe Kapitel 1) und zwischen Juni 2015 und
Februar 2016 auf der Intensivstation mit Meropenem behandelt wurden. Alle
Patienten erhielten die in Studienphase 1 ermittelte Dosierungsform mit einem
initialen Bolus von 0,5 g und anschließender kontinuierlicher Infusion von 6 g
Meropenem über 24 Stunden, wobei alle 8 Stunden ein Wechsel der Perfusorspritze
erfolgte. Die Applikation erfolgte mittels zentraler Venenzugänge. Bei all diesen
24
Patienten wurde ein routinemäßiges TDM von Meropenem durchgeführt. Die
Probenentnahmen erfolgten einmal täglich. Bei den 60 Patienten, mit einer jeweils
unterschiedlichen Behandlungsdauer, ergeben sich insgesamt 289 Tagesmesswerte.
2.2 Erfassung der klinischen Daten
Im Rahmen des Qualitätsmanagementprojektes „Sepsisdialog“ wurden seit dem Jahr
2006 Behandlungsdaten von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock
in einer Datenbank (SIQ – Sepsis Informationssystem zur Qualitätssicherung) auf
einem lokalen Rechner erfasst. Das Computerprogramm ist datenschutzzertifiziert
und mit dem Landesdatenschutzbeauftragen des Landes Mecklenburg-Vorpommern
abgestimmt. Alle Patientendaten werden pseudonymisiert gespeichert. Die Patienten
werden über einen Code identifiziert. Die erforderlichen klinischen Daten der
vorliegenden Arbeit sind dieser Datenbank entnommen. Die Datenerfassung erfolgt
durch Studienschwestern, welche im „Sepsisdialog“ angestellt sind.
2.3 Ethik
Die vorliegende Studie wurde bei der Ethikkommission der Universitätsmedizin
Greifswald unter der Registriernummer BB 025/14 registriert. Patienten wurden von
einem Arzt aufgeklärt und eine schriftliche Einwilligungserklärung unterschrieben. Bei
nicht einwilligungsfähigen oder betreuten Patienten erfolgte die Aufklärung und
Einwilligung durch den gesetzlich bestimmten Betreuer oder Bevollmächtigten.
2.4 Probengewinnung und Präanalytik
Die Probenentnahme erfolgte in Phase 1 zu sieben verschiedenen Zeitpunkten pro
Tag (siehe Abbildung 5): Probe 0 (vor der Applikation), Probe 1 (0,5 h nach der
Applikation), Probe 2 (1 h nach der Applikation), Probe 3 (2 h nach der Applikation),
Probe 4 (4 h nach der Applikation), Probe 5 (6 h nach der Applikation), Probe 6 (8 h
nach der Applikation und vor der nächsten Applikation). Die Entnahme erfolgte aus
bereits etablierten arteriellen Gefäßzugängen nach vorhergehender Spülung mit
10 ml Natriumchloridlösung 0,9 % und anschließendem Verwerfen der ersten 10 ml
25
Blut. Zur Entnahme wurde ein Vacutainer®- Serum-Gel-Trennröhrchen „SSTTM II“ mit
Gerinnungsaktivator der Farbcodierung „Gold“ von der Firma BD verwendet. Die
Proben wurden initial 30 Minuten bis zum Abschluss der Gerinnung bei
Raumtemperatur gelagert und im Anschluss für 10 Minuten bei 3000 Umdrehungen
pro Minute zentrifugiert. Anschließend wurden 100 µl Serum abpipettiert und bei
-20 °C zwischengelagert. Nach Abnahme eines kompletten Tagesprofils erfolgte die
Transferierung, gekühlt auf Eis, in das Institut für Klinische Pharmakologie der
Universitätsmedizin Greifswald und die Lagerung bis zur Analyse bei -40 °C in einem
Kühlraum. Bei Studienphase 2 erfolgte eine Probenentnahme täglich.
Abbildung 5: Zeitablauf der Probenentnahmen in Studienphase 1.
2.5 Analyse mittels High Performance Liquid Chromatography (HPLC)
Die Bestimmung der Meropenemkonzentrationen im Serum erfolgte mit einer
validierten Flüssigchromatographie-Massenspektrometrie Methode (LC MS/MS). Die
verwendete Gerätekonfiguration bestand aus einer flüssigchromatographischen
Einheit (Pumpe, series 1100, Hewlett-Packard; Probengeber mit Peltierkühlung,
Serie 200, Perkin Elmer; Säulenofen, T4000, Merck) sowie einem
Massenspektrometer (API2000, ABSciex) mit einem Electrospray-Interface (ESI).
Die Chromatographie erfolgte mittels einer Ascentis C18 Trennsäule
(Supelco®, 2,1 × 100 mm, 3 µm). Vor der Trennsäule befand sich zusätzlich ein
0,5 µm PEEK Mikrofilter, um partikuläre Verunreinigungen abzufangen. Die mobile
Phase bestand A) aus einem 5 mM Ammoniumformiatpuffer (pH 3, eingestellt mit
Ameisensäure) und B) aus Acetonitril (AcN). Die Elution erfolgte isokratisch
(60 % A / 40 % B) bei einem Fluss von 250 µl/min sowie einer Säulentemperatur von
26
40 °C. Die Detektion von Meropenem erfolgte durch die für Meropenem charakter-
istischen Massenübergänge m/z 384,2 141,2 und m/z 384,2 114,0.
Aus einer durch Einwaage hergestellten Meropenem-Stammlösung (c=1 mg/ml,
Lagerung der Aliquote bei -80 °C) gelöst in Acetonitril/H2O (50:50 v/v) wurden durch
Verdünnung (ebenfalls mit Acetonitril/H2O) Arbeitslösungen generiert, die für die
Herstellung von Kalibrierproben (5-200 µg/ml) und Qualitätskontrollproben (10 und
100 µg/ml) in humanem Blutserum verwendet wurden.
Für die Probenaufarbeitung wurde allen Kalibrier-, QC- bzw. Patientenproben 25 µl
1 %ige Zitronensäure und danach 400 µl eiskaltes Acetonitril zur Proteinfällung
zugesetzt. Nach intensiver Durchmischung (Monomixer, RT, ca. 1 min) erfolgte
anschließend eine Zentrifugation bei 14800 U/min für 10 Minuten bei 4 °C. 200 µl des
klaren Überstandes wurden im Anschluss in Probenfläschchen überführt und 25 µl
davon in das chromatographische System injiziert. Die quantitative Auswertung
erfolgte online mittels der gerätespezifischen Software Analyst 1.4.2 (ABSciex)
mittels 1/x (x = Konzentration) über die ermittelten Absolutflächen mittels gewichteter
linearer Regression.
2.6 Ermittlung der glomerulären Filtrationsrate (GFR)
Zur Ermittlung der glomerulären Filtrationsrate wurde die CKD-EPI-Formel nach
Levey et al. verwendet. [106] Als erhöhte GFR im Sinne einer Augmented renal
clearance (ARC) wurden Werte über 130 ml/min/1,73 m² angesehen. [120]
2.7 Statistische Auswertung
Die statistische Auswertung erfolgte mittels der Software „IBM SPSS Statistics 20“.
Es erfolgte eine Beschreibung der Studienkohorten 1 und 2 mittels biometrischer
Merkmale. In beiden Studienkohorten erfolgte zudem eine deskriptive Darstellung der
Ergebnisse. In Studie 1 wurde weiterhin die Anzahl der Unterdosierungen in Bezug
auf die Gruppenzugehörigkeit untersucht. Als Unterdosierung wurde ein Serum-
spiegel <8 mg/l festgesetzt. Der Leerwert (Probe 0) wurde für die Auswertung nicht
berücksichtigt. Zur Ermittlung des Einflusses der Gruppenzugehörigkeit auf die
27
Anzahl der Unterdosierungen in den Einzelmesswerten wurde der exakte Test nach
Fisher verwendet. Eine Irrtumswahrscheinlichkeit von kleiner als 5 % wurde als
signifikant angesehen. Miteinander verglichen wurden aufgrund der gleichen
Gesamttagesdosis die Gruppen 1, 3, 5 und 6. Außerdem wurde der Einfluss einer
Bolusgabe bei gleicher Gesamttagesdosis untersucht und dazu Gruppe 1 und 2 mit
Gruppe 3 und 4 verglichen. Zum Vergleich der Meropenemspiegel erfolgte zunächst
ein Test auf Normalverteilung. Durch Boxplotanalyse, Q-Q-Plot und den
Kolmogorow-Smirnow-Test konnte eine Normalverteilung zu 99 % ausgeschlossen
werden. Zum Vergleich der unterschiedlichen zentralen Tendenzen wurde der exakte
Mann-Whitney-U-Test verwendet. In Studienphase 2 erfolgten Korrelationstests nach
Spearman. Zum Vergleich der Studienphasen 1 und 2 diente wiederum der exakte
Mann-Whitney-U-Test und bei der Untersuchung der Unterdosierungen der exakte
Test nach Fisher. Bei den Korrelationstests wurden, soweit nicht explizit anders
angegeben, zum Ausschluss eines Einflusses der Dosis lediglich Patienten mit einer
Gesamttagesdosis von 6 g Meropenem herangezogen. Zum Vergleich der mittleren
Gesamttagesdosen der einzelnen Patienten berechneten wir für jeden Patienten aus
Studienphase 1 und 2 den Quotienten aus der Summe der Gesamttagesdosen und
der Anzahl der Behandlungstage. Hierbei erhielten wir für Studienphase 1 14 mittlere
Gesamttagesdosen, welche mit den 60 mittleren Gesamttagesdosen der Studien-
phase 2 mittels exaktem Mann-Whitney-U-Test verglichen wurden.
28
3. Ergebnisse
3.1 Ergebnisse der Studienphase 1
3.1.1 Demographische Daten
In die Studienphase 1 wurden 14 Patienten aufgenommen, von denen 8 männlich
(57,1 %) und 6 weiblich (42,9 %) waren. Das mittlere Alter lag bei 65,6 Jahren (35 bis
84 Jahre), die mittlere Größe bei 172,5 cm (155 bis 189 cm) und das mittlere Gewicht
bei 81,4 kg (55 bis 137 kg).
Geschlecht Häufigkeit Prozent
männlich 8 57,1
weiblich 6 42,9
Gesamt 14 100,0
Tabelle 3: Geschlechterverteilung Studienphase 1.
Alter (a) Größe (cm) Gewicht (kg)
N Gültig 14 14 14
Fehlend 0 0 0
Mittelwert 65,57 172,50 81,36
Standardabweichung 13,99 7,90 20,99
Minimum 35 155 55
Maximum 84 189 137
Perzentile
25 56,00 169,50 70,00
50 64,50 171,50 74,00
75 80,25 176,25 85,75
Tabelle 4: Demographische Daten Studienphase 1.
29
3.1.2 Sepsisfokus
Der Sepsisfokus war bei 11 Patienten das Abdomen (78,6 %), bei 2 Patienten die
Lunge (14,3 %) und bei einem Patienten eine Meningitis (7,1 %).
Häufigkeit Prozent
Abdomen 11 78,6
Lunge 2 14,3
Meningitis 1 7,1
Gesamt 14 100,0
Tabelle 5: Sepsisfokus Studienphase 1.
3.1.3 Beatmung
Bei 12 der Patienten bestand zum Sepsiszeitpunkt eine Beatmungspflichtigkeit
(85,7 %), bei zwei Patienten nicht (14,3 %).
3.1.4 Katecholamine
Die Mehrheit der Patienten war zum Sepsiszeitpunkt katecholaminpflichtig (85,7 %)
und somit im septischen Schock.
3.1.5 Nierenfunktion
Als Maß für die Nierenfunktion wurde die Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) nach der
CKD-EPI-Formel für jeden Behandlungstag berechnet. [106] Die GFR lag im Mittel
bei 75,6 ml/min/1,73 m² (siehe Tabelle 6). In Studienphase 1 gab es nur einen
Patienten mit einer GFR größer 130 ml/min/1,73 m².
30
GFR in ml/min/1,73m²
N Gültig 47
Fehlend 3
Mittelwert 75,6
Standardabweichung 38,3
Minimum 7,7
Maximum 130,9
Perzentile
25 40,6
50 74,8
75 111,0
Tabelle 6: GFR in ml/min/1,73m² nach CKD-EPI Studienphase 1.
3.1.6 Einfuhr und Bilanz
Die Patienten erhielten eine mittlere tägliche Einfuhr von 4278 ml (1285 bis 10921
ml), hatten eine mittlere tägliche Ausfuhr von 3882 ml (350 bis 10008 ml) und eine
mittlere tägliche Bilanz von +396 ml (-4685 bis +7661 ml).
Einfuhr (ml) Ausfuhr (ml) Bilanz (ml)
N Gültig 43 43 43
Fehlend 7 7 7
Mittelwert 4278 3882 396
Standardabweichung 2069 2378 2464
Minimum 1285 350 -4685
Maximum 10921 10008 7661
Perzentile
25 2967 2228 -853
50 4274 3745 135
75 5502 5102 1735
Tabelle 7: Bilanz Studienphase 1.
31
3.1.7 Mittlerer Meropenemspiegel in den Dosierungsgruppen
In der Gruppe 6 lag der mittlere Meropenemspiegel am höchsten (M=42,33 mg/l,
SD=19,85) und in Gruppe 4 am niedrigsten (M=7,67 mg/l, SD=5,19). In absteigender
Reihenfolge liegen Gruppe 1 (M=38,12 mg/l, SD=48,28), Gruppe 2 (M=34,44 mg/l,
SD=37,79), Gruppe 5 (M=21,25 mg/l, SD=21,96) und Gruppe 3 (M=14,2 mg/l,
SD=16,11).
Dosierungsschema
Meropenemspiegel (mg/l)
Mittelwert Standard-
abweichung
Maximum Median Minimum
1) 0,5g Bolus, dann 1,5g über 4h 38,12 48,28 319,00 24,67 1,53
2) 0,5g Bolus, dann 0,5g über 4h 34,44 37,79 233,24 26,73 ,03
3) 2g über 4h 14,20 16,11 79,77 9,95 1,37
4) 1g über 4h 7,67 5,19 22,26 6,93 ,49
5) 2g über 30min. 21,25 21,96 74,28 11,99 1,31
6) einmalig 0,5g Bolus, dann 250mg/h
kontinuierlich 42,33 19,85 84,73 37,48 15,34
Tabelle 8: Meropenemspiegel nach Dosierungsschema Studienphase 1.
3.1.8 Einfluss des Dosierungsschemas auf die Häufigkeit von
Unterdosierungen und den Median der Meropenemspiegel
Um den Einfluss des Dosierungsschemas auf den Meropenemspiegel und damit auf
die Anzahl von Unterdosierungen zu ermitteln, wurden alle Gruppen mit einer
gleichen Gesamttagesdosis von 6 g Meropenem miteinander verglichen. In der
Gruppe 6 kam es zu keinerlei Unterdosierungen im Vergleich zu Gruppe 1 (11 %
Unterdosierungen, p<0,05), zu Gruppe 3 (37,9 % Unterdosierungen, p<0,01) und zu
Gruppe 5 (27,8 % Unterdosierungen, p<0,01). Die Vergleiche zwischen Gruppe 1
und 5 und zwischen Gruppe 3 und 5 zeigten keinen signifikanten Unterschied.
Außerdem wurde der Einfluss einer initialen Bolusgabe auf den Meropenemspiegel
untersucht. Die Gruppen 1 und 2, welche eine initiale Bolusgabe erhielten, zeigten
bei jeweils gleicher Gesamttagesdosis signifikant weniger Unterdosierungen als die
32
Gruppen 3 und 4, welche keine initiale Bolusgabe erhielten (11,1 % vs. 37,9 %
Unterdosierungen, p<0,01; 26,6 % vs. 58,5 % Unterdosierungen, p<0,01).
Abbildung 6: Prozentualer Anteil der Unterdosierungen nach Dosierungsschema Studienphase 1.
Vergleicht man die Meropenemspiegel der Gruppen mit einer Gesamttages-
dosis von 6 g Meropenem untereinander, lässt sich folgendes feststellen. Die
Meropenemspiegel der Gruppe 6 waren im Median signifikant höher als in Gruppe 5
(37,48 mg/l vs. 11,99 mg/l, p<0,01). Ebenfalls höher waren sie im Vergleich zur
Gruppe 3 (37,48 mg/l vs. 9,95 mg/l, p<0,01). Auch höher waren sie im Vergleich zur
Gruppe 1 (37,48 mg/l vs. 24,67 mg/l, p<0,01). In der Gruppe 1 waren sie höher als in
Gruppe 5 (24,67 mg/l vs. 11,99 mg/l, p<0,05). Der Vergleich zwischen Gruppe 3 und
5 zeigt keinen signifikanten Unterschied.
Die Gruppe 1, welche einen initialen Bolus erhielt, zeigte bei gleicher
Gesamttagesdosis im Median einen höheren Meropenemspiegel als Gruppe 3
(24,67 mg/l vs. 9,95 mg/l, p<0,01). Die Gruppe 2, welche ebenfalls einen initialen
33
Bolus erhielt, zeigte bei gleicher Gesamttagedosis im Median einen höheren
Meropenemspiegel als Gruppe 4 (26,73 mg/l vs. 6,93 mg/l, p<0,01).
34
Abbildung 7: Boxplots der Meropenemspiegel nach Dosierungsschema Studienphase 1. Die Kreise
stellen Ausreißer und die Sternchen Extremwerte dar. Die 4-fache MHK (8 mg/l) ist durch eine
horizontale Linie gekennzeichnet.
35
Abbildung 8: Streudiagramme der Meropenemspiegel in den Dosierungsgruppen Studienphase 1.
Folgende Ausreißer wurden zur besseren Darstellbarkeit in den Diagrammen nicht abgebildet:
Gruppe 1: 319 mg/l (Messzeitpunkt 2 h) und Gruppe 2: 233 mg/l (Messzeitpunkt 2 h).
Gruppe 1 Gruppe 3 Gruppe 2
Gruppe 6 Gruppe 5 Gruppe 4
36
3.2 Ergebnisse der Studienphase 2
3.2.1 Demographische Daten
In die Studienphase 2 wurden 60 Patienten aufgenommen, von denen 38 männlich
(63,3 %) und 22 weiblich (36,7 %) waren. Das mittlere Alter lag bei 70,7 Jahren
(38 bis 89 Jahre), die mittlere Größe bei 171,5 cm (150 bis 188 cm) und das mittlere
Gewicht bei 79,1 kg (50 bis 120 kg).
Geschlecht Häufigkeit Prozent
männlich 38 63,3
weiblich 22 36,7
Gesamt 60 100,0
Tabelle 9: Geschlechterverteilung Studienphase 2.
Alter (a) Größe (cm) Gewicht (kg)
N Gültig 60 59 59
Fehlend 0 1 1
Mittelwert 70,67 171,46 79,08
Standardabweichung 12,112 9,628 15,422
Minimum 38 150 50
Maximum 89 188 120
Perzentile
25 62,00 165,00 70,00
50 72,50 170,00 80,00
75 80,00 180,00 86,00
Tabelle 10: Demographische Daten Studienphase 2.
Im Vergleich von Studienphase 1 und 2 sind die Unterschiede bezüglich des Alters
(p=0,2), des Gewichts (p=0,8) und des Geschlechts (p=0,8) nicht signifikant.
37
3.2.2 Sepsisfokus
Der häufigste Sepsisfokus war das Abdomen mit 41 Fällen (68,3 %). Die anderen
Lokalisationen können der Tabelle 11 entnommen werden.
Häufigkeit Prozent
Abdomen 41 68,3
Knochen- und Weichteile 3 5,0
Lunge 4 6,7
Unbekannt 1 1,7
Urogenital 7 11,7
Mediastinum 3 5,0
Meningitis 1 1,7
Gesamt 60 100,0
Tabelle 11: Sepsisfokus Studienphase 2.
3.2.3 Beatmung
Bei 44 der Patienten bestand zum Sepsiszeitpunkt eine Beatmungspflichtigkeit
(73,3 %), bei 16 Patienten nicht (26,7 %).
3.2.4 Katecholamine
55 Patienten waren zum Sepsiszeitpunkt katecholaminpflichtig und somit im
septischen Schock (91,7 %), 5 Patienten hatten eine schwere Sepsis (8,3 %).
38
3.2.5 Nierenfunktion
Als Maß für die Nierenfunktion wurde die GFR nach der CKD-EPI-Formel für jeden
Behandlungstag berechnet. [106] Die GFR lag im Mittel bei 71,9 ml/min/1,73 m²
(siehe Tabelle 12). In Studienphase 2 gab es nur 6 Messwerte (2,0 %) mit einer GFR
größer 130 ml/min/1,73 m² bei insgesamt nur 2 Patienten. Der Unterschied der
Mediane der mittleren GFR zwischen Studienphase 1 und 2 war nicht signifikant
(p=0,4). Für die folgenden Signifikanztests wurden ausschließlich Patienten mit 6 g
Gesamttagesdosis herangezogen um den Einfluss der Dosis auf das Ergebnis
auszuschließen (Ausnahmen sind als solche gekennzeichnet).
GFR in ml/min/1,73m²
N Gültig 289
Fehlend 4
Mittelwert 71,9
Standardabweichung 35,6
Minimum 5,2
Maximum 139,1
Perzentile
25 41,4
50 79,1
75 103,3
Tabelle 12: GFR in ml/min/1,73 m² nach CKD-EPI Studienphase 2.
Die GFR korrelierte negativ mit dem Meropenemspiegel.
Meropenemspiegel (mg/l)
Spearman-Rho GFR (ml/min/1,73 m²)
Korrelationskoeffizient -,729**
Sig. (2-seitig) ,000
N 181
**. Die Korrelation ist auf dem 0,01 Niveau signifikant (zweiseitig).
Tabelle 13: Korrelation der GFR mit dem Meropenemspiegel Studienphase 2.
39
Abbildung 9: Streudiagramm der GFR und des Meropenemspiegels Studienphase 2.
Betrachtet man die 6 Messwerte in Studienphase 2 mit einer GFR über
130 ml/min/1,73 m², so ergeben sich für diese Patienten im Median signifikant
niedrigere Meropenemspiegel im Vergleich zu den übrigen Patienten mit einer
Tagesdosis von 6 g (11,6 mg/l vs. 26,3 mg/l, p<0,01), (siehe auch Abbildung 9). Die
sehr unterschiedliche Gruppengröße ist zu beachten. Es kam allerdings bei keinem
dieser Patienten zu einer Unterdosierung.
40
Abbildung 10: Boxplot der Meropenemspiegel bei Patienten mit erhöhter GFR (Augmented renal
clearance (ARC)) und keiner erhöhten GFR. Die Kreise stellen Ausreißer dar. Folgende Extremwerte
wurden zur besseren Darstellbarkeit aus der Abbildung exkludiert: 137 mg/l, 254 mg/l und 306 mg/l.
Die GFR korrelierte positiv mit der Einfuhr (alle Messwerte berücksichtigt).
Einfuhr
Spearman-Rho GFR (ml/min/1,73 m²)
Korrelationskoeffizient ,263**
Sig. (2-seitig) ,000
N 289
**. Die Korrelation ist auf dem 0,01 Niveau signifikant (zweiseitig).
Tabelle 14: Korrelation der GFR mit der Einfuhr Studienphase 2.
41
Abbildung 11: Streudiagramm der GFR und der Einfuhr Studienphase 2.
3.2.6 Einfuhr und Bilanz
Die Patienten erhielten eine mittlere tägliche Einfuhr von 4321 ml (1230 bis 17890
ml) und hatten eine mittlere tägliche Ausfuhr von 3718 ml (40 bis 9280 ml).
Einfuhr (ml) Ausfuhr (ml) Bilanz (ml)
N Gültig 289 289 289
Fehlend 4 4 4
Mittelwert 4321 3718 602
Standardabweichung 2127 1999 2685
Minimum 1230 40 -5330
Maximum 17890 9280 15225
Perzentile
25 3086 2174 -1012
50 3984 3601 223
75 5054 5164 1899
Tabelle 15: Bilanz Studienphase 2.
42
Bei der Korrelation zwischen Meropenemspiegel und Einfuhr lässt sich eine deutliche
Tendenz zu einem negativen Zusammenhang erkennen. Auch wenn in unserer
Stichprobe das Ergebnis mit p=0,07 nicht signifikant ist.
Einfuhr (ml)
Spearman-Rho Meropenemspiegel (mg/l)
Korrelationskoeffizient -,135
Sig. (2-seitig) ,069
N 181
Tabelle 16: Korrelation des Meropenemspiegels mit der Einfuhr Studienphase 2.
Abbildung 12: Streudiagramm der Einfuhr und des Meropenemspiegels Studienphase 2.
Die Ausfuhr korrelierte ebenfalls negativ mit dem Meropenemspiegel. Hierbei war
das Ergebnis hochsignifikant.
43
Ausfuhr (ml)
Spearman-Rho Meropenemspiegel (mg/l)
Korrelationskoeffizient -,420**
Sig. (2-seitig) ,000
N 181
**. Die Korrelation ist auf dem 0,01 Niveau signifikant (zweiseitig).
Tabelle 17: Korrelation des Meropenemspiegels mit der Ausfuhr Studienphase 2.
Abbildung 13: Streudiagramm der Ausfuhr und des Meropenemspiegels Studienphase 2.
44
3.2.7 Mittlerer Meropenemspiegel
Der mittlere Meropenemspiegel lag in Studienphase 2 bei 33,21 mg/l (0 bis 306 mg/l,
SD=29,40).
Abbildung 14: Boxplot der Meropenemspiegel Studienphase 2. Die Kreise stellen Ausreißer und die
Sternchen Extremwerte dar.
3.2.8 Ergebnisse des TDM
Alle 60 Patienten in Studienphase 2 erhielten initial einen Bolus von 0,5 g
Meropenem und im Anschluss eine kontinuierliche Infusion von 6 g Meropenem am
Tag. Die mittlere Behandlungsdauer lag bei 8 Tagen (2 bis 33 Tage, SD=5,7). Im
Mittel wurden pro Patient 4,8 Spiegelbestimmungen durchgeführt (1 bis 18
Spiegelbestimmungen, SD=3,85). Bezogen auf die Behandlungsdauer erfolgte die
Spiegelbestimmung im Mittel alle 2 Tage (1 Tag bis 6 Tage, SD=0,9). Die erste
Spiegelbestimmung erfolgte im Mittel am 3. Behandlungstag (M=2,6 Tage, SD=1,3).
Bei 51,7 % der Patienten erfolgte die Spiegelbestimmung aber bereits am
2. Behandlungstag. Im Median erfolgte bei jedem Patienten einmal eine Dosis-
änderung (M=0,75, Median=1, SD=0,8). Im Mittel erfolgte die erste Dosisänderung
nach 3,8 Tagen (SD=1,8). Bei der ersten Dosisänderung wurde immer auf eine
Gesamttagesdosis von 3 g pro Tag reduziert (M=3,0 g, SD=0). In 6 Fällen (10 %)
erfolgte zudem eine zweite Dosisänderung. Bei der zweiten Dosisänderung wurde in
45
50 % der Fälle die Dosis weiter reduziert und in 50 % der Fälle wieder gesteigert. In 3
Fällen (5 %) wurde die Dosis ein drittes Mal geändert.
3.2.9 Anzahl der Unterdosierungen und deren Konsequenzen
Insgesamt lagen von allen 289 ermittelten Meropenemspiegeln nur 6 unterhalb der
angestrebten Konzentration von 8 mg/l (2,1 %). Diese 6 Unterdosierungen kamen bei
5 von 60 verschiedenen Patienten vor (8,3 %). Bei einem Patienten wurde daraufhin
die Dosis einen Tag später als im Durchschnitt reduziert. Bei einem anderen
Patienten wurde nach zweimaliger Dosisreduktion die Dosis wieder von 1,5 g/d auf
1,8 g/d gesteigert. Bei den übrigen 3 Patienten hatte die Unterdosierung keine
anhand der Daten ersichtlichen Konsequenzen. Alle 5 unterdosierten Patienten
waren männlich. Ein Patient hatte eine milde bis moderate Einschränkung der GFR
mit 55,5 ml/min/1,73 m2 ohne Nierenersatztherapie. Ein anderer Patient hatte ein
Nierenversagen mit einer GFR von 6,5 ml/min/1,73 m2 und erhielt an diesem Tag
eine Dialyse. Bei den anderen unterdosierten Patienten zeigte sich die GFR
normwertig.
3.2.10 Einfluss des Meropenemspiegels auf die Entscheidung zur
Dosisanpassung
Bei 19 von 60 Patienten (31,7 %) erfolgte eine Dosisreduktion eher als im
Durchschnitt (Behandlungstag 4). 17 dieser Patienten hatten am Tag der
Dosisreduktion einen Meropenemspiegel von größer 30 mg/l. Bei 2 Patienten erfolgte
am Tag der Dosisreduktion keine Spiegelbestimmung. Die Anzahl der Patienten,
welche mindestens eine Dosisreduktion erhielten, unterschied sich zwischen
Studienphase 1 und 2 nicht signifikant (4 Patienten (28,6 %) vs. 23 Patienten (39 %),
p=0,6).
In Studienphase 1 erfolgte eine Reduktion der Dosis im Median bei einem
Meropenemspiegel von 17,3 mg/l (SD=13,3). Hierbei wurden aus Gründen der
Vergleichbarkeit nur die Werte 4 Stunden nach Applikation verwendet. Bei einem
Meropenemspiegel von 21,7 mg/l (SD=24,2) erfolgte keine Änderung.
46
Der Unterschied der Mediane der Meropenemspiegel, bei welchem entweder eine
Dosisreduktion oder keine Dosisänderung stattfand, erwies sich als nicht signifikant.
In Studienphase 2 erfolgte eine Reduktion der Dosis im Median bei einem
Meropenemspiegel von 47,1 mg/l (SD=40,9) und eine Erhöhung der Dosis im Median
bei einem Meropenemspiegel von 12,7 mg/l (SD=3,2). Keine Änderung erfolgte im
Median bei einem Meropenemspiegel von 23,8 mg/l (SD=25,4).
Der Unterschied der Mediane der Meropenemspiegel, bei der Entscheidung zur
Dosisreduktion oder Beibehaltung der Dosis in Studienphase 2 erwies sich als
hochsignifikant (47,1 mg/l vs. 23,8 mg/l, p<0,01).
Vergleicht man die Meropenemspiegel an den Tagen, an welchen Dosisreduktionen
von 6 g auf 3 g Meropenem pro Tag stattgefunden haben so zeigt sich, dass im
Median der Unterschied der Meropenemspiegel bei der Entscheidung zur
Dosisreduktion oder Beibehaltung der Dosis im Vergleich von Studienphase 1 und 2
hochsignifikant ist (17,3 mg/l vs. 47,1 mg/l, p<0,01).
Der Unterschied zwischen den Medianen der Meropenemspiegel, bei welchen keine
Dosisänderung erfolgte, erwies sich im Vergleich von Studienphase 1 und 2 als nicht
signifikant. Zur Veranschaulichung der Ergebnisse siehe Abbildung 15.
47
Studienphase 1 Studienphase 2
Abbildung 15: Boxplots über die Höhe des Meropenemspiegels bei Dosisanpassung in Studienphase
1 und 2. Die Kreise stellen Ausreißer und die Sternchen Extremwerte dar. Folgende Werte wurden zur
besseren Darstellbarkeit aus der Abbildung exkludiert: Bei der Abbildung zur Studienphase 2: 306
mg/l und 137 mg/l bei „keine Änderung“ und 254 mg/l bei „Reduzierung“.
3.2.11 Mittlere Gesamttagesdosis
Um zu überprüfen, ob die Einführung eines TDM möglicherweise zu einer
Dosiseinsparung führen kann, wurden die mittleren Gesamttagesdosen der
einzelnen Patienten aus Studienphase 1 mit denen der Studienphase 2 verglichen.
Die Höhe der mittleren Gesamttagesdosen unterscheidet sich nicht signifikant
zwischen den Studienphasen (p=0,3). In Studienphase 1 erhielten die Patienten im
Median eine Gesamttagesdosis von 4,59 g (3,33 g bis 6 g, SD=0,95). In
Studienphase 2 waren es 5,08 g (1,76 g bis 6 g, SD=1,04).
48
3.3 Vergleich der Studienphasen 1 und 2
In Studienphase 2 kam es zu mehrmaligen Dosisänderungen pro Patient. So wurde
bei 3 Patienten die Dosis zweimal geändert und bei 3 Patienten dreimal. In
Studienphase 1 hingegen wurde die Dosis maximal einmal geändert.
Der Unterschied der Zeit bis zur ersten Dosisreduktion erwies sich als nicht
signifikant zwischen den Studienphasen 1 und 2 (3,6 Tage vs. 3,8 Tage, p=0,82).
Abbildung 16: Boxplot über die Dosisreduktion nach Behandlungstagen Studienphase 1 und 2 im
Vergleich. Die Kreise stellen Ausreißer dar.
Der Median der Meropenemspiegel 4 Stunden nach der Applikation unterschied sich
unter Berücksichtigung aller Dosierungsgruppen aus Studienphase 1 nicht signifikant
von dem der Studienphase 2 (21,2 mg/l vs. 25,4 mg/l, p=0,06). Unter
Berücksichtigung ausschließlich der Patienten mit 6 g Tagesdosis in Studienphase 1
und 2, zeigte sich der Unterschied der Mediane der Meropenemspiegel im Vergleich
ebenfalls als nicht signifikant.
49
Abbildung 17: Boxplot der Meropenemspiegel Studienphase 1 und 2 im Vergleich (alle Patienten).
Unter Einbeziehung aller Dosierungsgruppen aus Studienphase 1 ergeben sich im
Vergleich zu Studienphase 2 signifikant mehr Unterdosierungen (15,2 % vs. 2,1 %,
p<0,01). Aus Studienphase 1 wurden hierfür alle Messwerte 4 Stunden nach
Applikation verwendet.
51
4. Diskussion
4.1 Einfluss unterschiedlicher Dosierungsregimes von Meropenem auf den
Serumspiegel bei Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock
Die vorliegende Arbeit hatte die Etablierung eines Routine-TDM für Meropenem bei
Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock zum Ziel. Durch die
Durchführung von zwei aufeinanderfolgenden Studienphasen erhofften wir uns, ein in
unserer klinischen Routine praktikables Dosierungsregime zu finden, welches der
Pharmakokinetik von Meropenem bei kritisch kranken Patienten mit schwerer Sepsis
oder septischem Schock gerecht wird und eine adäquate Antibiotikaexposition zur
Verhinderung von Unterdosierungen ermöglicht. Weiterhin war unser Ziel, dieses
Dosierungsregime anschließend bei allen Patienten unserer Intensivstation
anzuwenden und durch ein begleitendes Routine-TDM einerseits zu evaluieren und
andererseits eine gezielte, individuelle Dosissteuerung unter den Bedingungen der
klinischen Routine durchzuführen.
Studienphase 1 untersuchte im Rahmen einer prospektiven, klinischen
Beobachtungsstudie zunächst den Einfluss unterschiedlicher Dosierungsregimes von
Meropenem auf den Serumspiegel. Insbesondere die kontinuierliche Infusion im
Vergleich zur intermittierenden Bolusgabe, hat sich aufgrund der Pharmakokinetik
von Meropenem in der Literatur als das bevorzugte Dosierungsregime ergeben.
[107–109] Anzumerken ist hierbei, dass Metaanalysen prospektiver klinischer
Studien keine eindeutige Überlegenheit der kontinuierlichen Infusion im Vergleich zur
intermittierenden Bolusgabe in Bezug auf die klinische Heilungsrate und das
Überleben zeigen konnten. [88, 91, 108, 110] Ein Merkmal dieser Studien ist
allerdings, dass sie zum Teil auch nicht kritisch kranke Patienten inkludierten, obwohl
insbesondere für kritisch kranke Patienten die kontinuierliche Infusion von Vorteil sein
könnte. [85, 111] Insbesondere bei Patienten mit schwerer Sepsis und den dadurch
bedingten Veränderungen der Pharmakokinetik könnten durch eine lediglich
intermittierende Bolusgabe keine ausreichenden Antibiotikaexpositionen erreicht
werden. [112, 113] Die vorliegende Arbeit untersucht allerdings keine Heilungs- oder
Überlebensraten, sondern beschränkt sich auf pharmakokinetische Parameter bei
kritisch kranken Patienten. Hierzu wurden alle zu diesem Zeitpunkt auf der
Intensivstation durchgeführten Dosierungsregimes in die Studie eingeschlossen und
6 verschiedene Dosierungsgruppen gebildet. Hierbei konnte die Überlegenheit der
52
kontinuierlichen Infusion mit initialer Bolusgabe in Bezug auf die Rate von
Unterdosierungen nachgewiesen werden.
Es konnte gezeigt werden, dass in der Gruppe 6, welche einen initialen Bolus von
0,5 g Meropenem mit anschließender kontinuierlicher Infusion von 6 g Meropenem
über 24 Stunden erhielt, der Median der Meropenemspiegel im Vergleich zu den
anderen Gruppen am höchsten war. Thalhammer et al. konnten 1999 zeigen, dass
der mittlere Meropenemspiegel bei der kontinuierlichen Gabe höher lag als der
Talspiegel bei der intermittierenden Bolusgabe. [90] Allerdings wurden in der
genannten Studie im Vergleich zur vorliegenden Arbeit unterschiedliche
Gesamttagesdosen in den beiden Vergleichsgruppen verwendet. Wie auch in der
vorliegenden Arbeit, wurde eine initiale Bolusgabe vor der kontinuierlichen Infusion
gegeben, um schnellstmöglich wirksame Serumspiegel zu erreichen.
In einer randomisierten, kontrollierten Studie von Chytra 2012 erhielten die Patienten
der kontinuierlichen Gruppe einen initialen Bolus von 2 g Meropenem und im
Anschluss eine kontinuierliche Infusion von 4 g Meropenem über 24 Stunden. Die
Gesamttagesdosis beträgt somit 6 g Meropenem und ist mit der vorliegenden Arbeit
vergleichbar. Die Patienten der Bolusgruppe erhielten 2 g Meropenem als Kurz-
infusion über 30 Minuten alle 8 Stunden. Die klinische Heilungsrate am Ende der
Meropenemtherapie war vergleichbar zwischen beiden Gruppen (83,0 % in der
kontinuierlichen Gruppe vs. 75,0 % in der Bolusgruppe, p=0,18). Der mikro-
biologische Erfolg war in der kontinuierlichen Gruppe höher als in der Bolusgruppe
(90,6 % vs. 78,4 %, p=0,02). Eine multivariate logistische Regression identifizierte
die kontinuierliche Gabe als unabhängigen Prädiktor für einen mikrobiologischen
Erfolg. Der meropenemskalierte Intensivaufenthalt war in der kontinuierlichen Gruppe
kürzer und es wurde in dieser Gruppe eine geringere Gesamtdosis verwendet. [111]
Ein TDM wurde in dieser Studie nicht durchgeführt. Es erscheint aber wahrscheinlich,
dass die höhere mikrobiologische Eradikationsrate durch eine geringere Anzahl an
Unterdosierungen zu erklären ist.
In einer aktuellen Studie von Zhao et al. 2017 kommen die Autoren zu ähnlichen
Ergebnissen. Hier erhielt die kontinuierliche Gruppe einen initialen Bolus von 0,5 g
Meropenem mit anschließender kontinuierlicher Infusion von 3 g pro Tag. Die
Bolusgruppe erhielt einen initialen Bolus von 1,5 g und im Anschluss 1 g Meropenem
alle 8 Stunden. Die klinische Heilungsrate war in beiden Gruppen vergleichbar (64 %
53
in der kontinuierlichen Gruppe vs. 56 % in der Bolusgruppe, p=0,56). Die Raten der
mikrobiellen Eradikation waren in der kontinuierlichen Gruppe höher, allerdings
waren die Ergebnisse nicht statistisch signifikant. Die Behandlungsdauer war in der
kontinuierlichen Gruppe signifikant geringer (7,6 vs. 9,4 Tage, p<0,05) und es konnte
eine bessere steady-state-Konzentration erreicht werden. Die Serumkonzentrationen
bei der kontinuierlichen Gabe waren für intermediär empfindliche Erreger 100 % der
Zeit oberhalb der MHK. Die Autoren schlussfolgerten daher, dass mit der
kontinuierlichen Gabe kürzere Behandlungszeiten möglich sind und gerade bei
intermediär empfindlichen Erregern die kontinuierliche Gabe überlegen sein könnte.
[114]
In einer 2012 von Dulhunty und Roberts publizierten doppelverblindeten,
randomisierten, kontrollierten Multicenterstudie untersuchten die Autoren die
Plasmakonzentrationen von Piperacillin/Tazobactam, Meropenem und Ticarcillin/
Clavulansäure bei Patienten, die entweder eine kontinuierliche Infusion oder eine
intermittierende Bolusgabe erhielten. Die Gesamttagesdosis wurde nicht festgelegt
und war daher vom behandelnden Arzt abhängig. Im Mittel wurde eine
Gesamttagesdosis von 3 g Meropenem verwendet. Bei der kontinuierlichen Infusion
wurde kein initialer Bolus verabreicht. Patienten mit Nierenersatztherapie wurden
aus der Studie ausgeschlossen. Die Plasmakonzentrationen überschritten die
angestrebte Konzentration in der kontinuierlichen Gruppe bei 82 % und in der
Bolusgruppe lediglich bei 29 % der Patienten. Die klinische Heilungsrate war in der
kontinuierlichen Gruppe höher als in der Bolusgruppe (70 % vs. 43 %, p=0,037).
Betrachtet man nur die Patienten, welche Meropenem erhielten, so wird der
Unterschied noch deutlicher. In dieser Subgruppe erreichten 100 % der Patienten mit
der kontinuierlichen Infusion und 22 % der Patienten mit der Bolusgabe die
angestrebte MHK. Die genannte Studie ist eine der wenigen, die sowohl klinische
Endpunkte, wie beispielsweise die klinische Heilungsrate, als auch eine TDM-
gesteuerte Dosisanpassung untersucht. [85]
In der vorliegenden Arbeit konnte gezeigt werden, dass es in der Gruppe 6 zu
keinerlei Unterdosierungen kam. Im Vergleich zu Gruppe 1, 3 und 5, welche alle eine
Gesamttagesdosis von 6 g Meropenem erhielten, war dieser Unterschied signifikant.
Dies zeigt deutlich den Einfluss des Dosierungsregimes bei gleicher
Gesamttagesdosis.
54
In der vorliegenden Arbeit wurde eine Konzentration von <8 mg/l als Unterdosierung
klassifiziert, welche bei Meropenem für die meisten relevanten Erreger einem
4-fachen der MHK (2 mg/l) entspricht.
Es lässt sich also festhalten, dass die Verabreichung mittels initialer Bolusgabe mit
anschließender kontinuierlicher Infusion die sicherste Methode ist um
Unterdosierungen zu vermeiden. Daraus folgt, dass die Standarddosierung mittels
intermittierender Bolusgabe der kontinuierlichen Infusion deutlich unterlegen ist. Dies
könnte umso wichtiger bei der Behandlung von Patienten mit variabler
Pharmakokinetik, wie beispielsweise bei Patienten mit schwerer Sepsis oder
septischem Schock sein, aber auch bei Infektionen mit nicht Meropenem-sensiblen
Erregern.
Ein Nachteil der kontinuierlichen Infusion könnte möglicherweise eine
Resistenzentwicklung der Erreger sein, welche eine MHK knapp oberhalb der im
Serum erreichten steady-state-Konzentration haben und die durch fehlende
Dosisspitzen nicht wirksam behandelt werden können. Gegen diese Vermutung
spricht allerdings, dass in den meisten Studien die Eradikationsrate der relevanten
Pathogene bei der kontinuierlichen Infusion höher oder vergleichbar mit der
intermittierenden Bolusgabe ist. [114] Die in den meisten Studien vergleichbare oder
sogar geringere Letalität in der kontinuierlichen Gruppe zeigt zudem, dass diese
Vermutung keine klinische Relevanz hat. [84]
Zur Untersuchung, welchen Einfluss eine Bolusgabe auf die Verhinderung von
Unterdosierungen hat, wurden Gruppen mit gleicher Gesamttagedosis mit und ohne
Bolusgabe verglichen. Ein Vergleich der Gruppen, die bei gleicher Gesamttagedosis
entweder einen initialen Bolus erhielten (Gruppe 1 und 2) oder nicht (Gruppe 3 und
4), zeigte einen signifikanten Vorteil der Bolusgabe in Bezug auf Unterdosierungen,
wobei dieser Vorteil hinter dem der kontinuierlichen Infusion mit initialer Bolusgabe
zurückbleibt. Auch der Median der Meropenemspiegel war in den Bolusgruppen
signifikant höher als in den Gruppen ohne Bolus. Es kann also geschlussfolgert
werden, dass eine Bolusgabe ebenfalls der Verhinderung von Unterdosierungen
dient. Eine Kombination aus initialer Bolusgabe und kontinuierlicher Infusion im
Anschluss scheint daher ratsam. Die initiale Bolusgabe ermöglicht bei
Therapiebeginn ein schnelles Erreichen der angestrebten Konzentration über der
55
MHK, wie in den Streudiagrammen der Meropenemspiegel ersichtlich ist
(Abbildung 8).
4.2 Etablierung eines Routine-TDM für Meropenem bei allen Patienten mit
schwerer Sepsis oder septischem Schock
In der Studienphase 2 erfolgte die Einführung des Routine-TDM für alle Patienten mit
schwerer Sepsis oder septischem Schock, welche Meropenem erhielten. Die
Datenerfassung erfolgte retrospektiv im Rahmen einer Qualitätskontrolle. Alle
Patienten erhielten die in Studienphase 1 ermittelte Dosierungsform von einem
initialen Bolus von 0,5 g und direkt im Anschluss eine kontinuierliche Infusion von 6 g
Meropenem pro Tag. Eine Spiegelbestimmung erfolgte im Mittel alle 2 Tage, wobei
der erste Spiegel bei mehr als der Hälfte der Patienten am zweiten Behandlungstag
vorlag. Ein vorgegebenes Procedere zum Vorgehen bei bestimmten Serumspiegeln
gab es nicht.
Die Hälfte der Patienten erhielt mindestens eine Dosisanpassung. Bei der ersten
Dosisanpassung, welche im Mittel nach 3,8 Tagen erfolgte, wurde die Dosis immer
auf eine Tagesdosis von 3 g reduziert. In einigen Fällen erfolgten im Gegensatz zur
Studienphase 1 auch mehrmalige Dosisanpassungen.
Insgesamt lagen in Studienphase 2 nur 6 Serumspiegel unterhalb der angestrebten
4-fachen MHK (2,1 %). Unter Einbeziehung aller Dosierungsgruppen aus Studien-
phase 1 (zur besseren Vergleichbarkeit jeweils nur die Werte 4 Stunden nach
Applikation) ergeben sich im Vergleich bei Studienphase 2 signifikant weniger
Unterdosierungen.
Diese Reduktion der Unterdosierungen im Vergleich zur Studienphase 1 liegt
vermutlich hauptsächlich an der Vereinheitlichung des Dosierungsregimes auf eine
kontinuierliche Infusion mit initialer Bolusgabe und der hohen Gesamttagedosis von
6 g Meropenem. Hierzu finden sich in der Literatur kaum Studien mit einer
vergleichbaren Gesamttagesdosis und einem vergleichbaren Dosierungsprotokoll.
Eine Studie von Waele et al. 2014 kann am ehesten als Vergleich herangezogen
werden. In dieser Studie erfolgte ein initialer Bolus von 1 g Meropenem über
30 Minuten, gefolgt von einer prolongierten Infusion von 1 g Meropenem über
56
3 Stunden, welche alle 8 Stunden gegeben wurde. Es ergibt sich somit eine
Gesamttagesdosis von 4 g Meropenem, welche wesentlich unter der Gesamt-
tagesdosis in der vorliegenden Arbeit liegt. In der Studie von Waele et al. lag mit
diesem Dosierungsregime keiner der Patienten über der 4-fachen MHK. Durch
Dosisanpassung bei 76 % der Patienten in der Interventionsgruppe konnte zum
Zeitpunkt 72 Stunden nach Therapiebeginn eine Steigerung auf 58 % oberhalb der
4-fachen MHK erreicht werden. Die zwei Hauptursachen für die wesentlich höhere
Zahl an Unterdosierung in dieser Studie könnten die geringere Gesamttagesdosis
auf der einen und die lediglich prolongierte statt kontinuierliche Infusion auf der
anderen Seite sein. Außerdem erfolgte auch in dieser Studie ein Ausschluss von
Patienten mit Nierenersatztherapie. [115] Eine Gesamttagesdosis von 6 g
Meropenem scheint nach unseren Daten, in Verbindung mit einer kontinuierlichen
Infusion mit initialer Bolusgabe, die bestmögliche Form der Applikation für eine
optimale Antibiotikaexposition zu sein.
Bei 19 von 60 Patienten (31,7 %) erfolgte eine Dosisreduktion eher als im
Durchschnitt. Bei 17 dieser Patienten konnte am Tag der Entscheidung zur
Dosisreduktion, bei zwei Patienten am Vortag, ein Meropenemspiegel von größer als
30 mg/l festgestellt werden. Zwar wurde in der vorliegenden Studie kein Grenzwert
für eine Überdosierung festgelegt, jedoch erscheint es wahrscheinlich, dass die
Dosisreduktionen aufgrund der hohen Serumspiegel erfolgten.
In der Studie von Waele et al. wurde vergleichsweise eine Dosisreduktion bei einem
Meropenemspiegel von mehr als einem 10-fachen der angestrebten Konzentration
durchgeführt. Dies entspricht in dieser Studie einem Serumspiegel von mehr als 20
mg/l. [115]
In der vorliegenden Studie erfolgten in Studienphase 2 bei mehreren Patienten
wiederholte Dosisanpassungen, wohingegen in Studienphase 1 maximal einmalig
eine Dosisänderung erfolgte. In der vorliegenden Studie könnten somit eine
vorzeitige Dosisreduktion und auch mehrmalige Dosisreduktionen durch das Routine-
TDM erfolgt sein. Die Anzahl der Patienten, welche mindestens eine Dosisreduktion
erhielten unterschied sich jedoch zwischen Studienphase 1 und 2 nicht signifikant.
Die Zeit bis zur ersten Dosisreduktion erwies sich zwischen Studienphase 1 und 2
ebenfalls als nicht signifikant unterschiedlich.
57
In Studienphase 1 erfolgte eine Dosisreduktion im Median bei einem
Meropenemspiegel von 17,3 mg/l, bei einem Spiegel von 21,7 mg/l erfolgte hingegen
keine Änderung. Dieses Vorgehen zeigt, dass ohne TDM und den daraus
resultierenden Kenntnissen der Serumspiegel Dosisreduktionen ohne erkennbare
Logik stattfanden.
In Studienphase 2 hingegen erfolgte eine Reduktion der Dosis im Median bei einem
Meropenemspiegel von 47,1 mg/l, was einem etwa 6-fachen der angestrebten
4-fachen MHK entspricht. Eine Dosiserhöhung erfolgte im Median bei einem
Meropenemspiegel von 12,7 mg/l und somit in einem Bereich, in welchem der
Spiegel nur knapp über der angestrebten 4-fachen MHK lag. Keine Änderung
erfolgte im Median bei einem Meropenemspiegel von 23,8 mg/l.
Dieses Vorgehen spricht dafür, dass die bestimmten Serumspiegel mit als
Entscheidungsgrundlage für die Therapiesteuerung genutzt wurden. Es ist aber eine
Zurückhaltung bezüglich einer Dosisreduktion bei hohen Serumspiegeln zu
beobachten. Ein Grund für die Zurückhaltung der Dosisreduktion bei kritisch kranken
Patienten könnte die fehlende Kenntnis über die Konzentration im Zielgewebe und
die dadurch begründete Angst des Klinikers vor lokaler Unwirksamkeit sein. Diese
erwies sich in einigen Studien als geringer im Vergleich zur Konzentration im Serum.
[116, 117]
Ein weiterer Grund ist ein fehlendes, vorher festgelegtes Schema zum Verfahren bei
Über- oder Unterschreitung von bestimmten Zielbereichen. Eine Dosisanpassung
erfolgte ohne vorherige Vorgaben und war vom behandelnden Arzt abhängig. Ein
mögliches Vorgehen für zukünftige Anpassungen könnte ähnlich zu Waele et al.
2014 erfolgen. Dort erfolgte bei Konzentrationen, welche die angestrebte 4-fache
MHK unterschritten, zunächst eine Verkürzung der Applikationsintervalle auf
6 Stunden und in einem zweiten Schritt eine Dosiserhöhung um 50 %. Bei Patienten
mit einer Konzentration von mehr als der 10-fachen MHK wurde initial die
Applikationsfrequenz reduziert, wenn diese zuvor erhöht wurde, bzw. die Dosis um
50 % reduziert. [115] Eine allgemein anerkannte Grenze für Überdosierungen gibt es
in der Literatur jedoch nicht. Das genannte Schema von Waele et al. wurde allerdings
für prolongierte Bolusgaben erstellt. Da bei einer kontinuierlichen Infusion keine
Verkürzungen der Dosierungsintervalle möglich sind, beschränkt sich die Intervention
hier auf eine Erhöhung oder Verringerung der Dosis bzw. der Laufrate des Perfusors.
58
Der Unterschied des Meropenemspiegels bei der Entscheidung zur Dosisreduktion
erwies sich im Median im Vergleich von Studienphase 1 und 2 als hochsignifikant.
Ebenso als hochsignifikant erwies sich der Unterschied im Median der
Meropenemspiegel in Studienphase 2 bei der Entscheidung zur Dosisreduktion oder
Beibehaltung der Dosis. In Studienphase 1 hingegen erwies sich der Unterschied im
Median der Meropenemspiegel, bei welchem entweder eine Dosisreduktion oder
keine Dosisänderung erfolgte, als nicht signifikant. Das Routine-TDM hatte also
nachweislich einen Einfluss auf die Therapieentscheidung in Studienphase 2.
Um feststellen zu können, ob das TDM möglicherweise zu einer Dosiseinsparung
führen kann, wurde die durchschnittliche Tagesdosis der einzelnen Patienten
ermittelt. Hierzu wurde der Quotient aus der Summe der Gesamttagesdosen und der
Anzahl der Behandlungstage gebildet. Der minimale Unterschied der Mediane der
Tagesdosen in Studienphase 1 und 2 erwies sich als nicht signifikant (4,59 g/d vs.
5,08 g/d, p=0,3). Somit konnte kein Nachweis erfolgen, ob durch das TDM
Dosiseinsparungen möglich sind oder nicht. In anderen Studien waren zum Erreichen
der Zielkonzentrationen in der TDM-Gruppe sogar wesentlich höhere Dosierungen im
Vergleich zur Standarddosierung nötig. [115]
Zusammenfassend ist fraglich, ob die Kosten und der Aufwand eines Routine-TDM
für Meropenem bei allen Patienten bei einer Unterdosierungsrate von lediglich 2,1 %
zu rechtfertigen ist, wenn eine kontinuierliche Infusion mit initialer Bolusgabe und
eine Gesamttagesdosis von 6 g Meropenem verabreicht werden können. Eine
signifikante Dosiseinsparung konnte in dieser Studie nicht nachgewiesen werden und
kann somit auch nicht die höheren Kosten durch das Routine-TDM relativieren. Zwar
wurde bei hohen Serumspiegeln die Dosis reduziert, ein Einfluss auf die Vermeidung
unerwünschter Arzneimittelwirkungen wurde jedoch nicht untersucht. Aufgrund der
hohen therapeutischen Breite dieser Substanzklasse sind relevante Nebenwirkungen
aber ohnehin kein großes Problem. [111] Um diesen Dosiseinsparungseffekt zu
nutzen, müssten Dosisreduktionen schneller und effektiver nach einem festen, vorher
festgelegten Schema erfolgen. In den Fällen, wo es zu einer Unterdosierung kam,
lassen sich aufgrund der geringen Anzahl keine signifikanten Prognoseparameter
eruieren. Auffällig ist jedoch der geringe Anteil an Unterdosierungen im Vergleich zu
anderen Studien. [85, 100, 115]
59
Ein unterdosierter Patient mit Nierenversagen erhielt eine Dialyse. Wie bereits
erwähnt kann eine Hämodialyse oder eine kontinuierliche veno-venöse Hämofiltration
(CHHV) Meropenem und seine Metabolite entfernen. [58, 59] Durch das TDM konnte
also bei diesem Patienten die Unterdosierung erkannt werden. In der vorliegenden
Studie wurden Patienten mit Nierenersatztherapie vorsätzlich nicht exkludiert, um
einen gegebenenfalls vorhandenen Einfluss zu zeigen. Ein anderer Patient hatte eine
eingeschränkte Nierenfunktion ohne Dialyse. Aussagen über die Kausalität sind an
dieser Stelle nicht möglich.
Ein Zusammenhang von Unterdosierungen und einer erhöhten renalen Clearance ist
in anderen Studien beschrieben worden. [57, 118, 119] Eine erhöhte renale
Clearance resultiert vorrangig aus einer Erhöhung der GFR und weiterhin aus einem
erhöhten renalen Blutfluss als Folge der systemischen Entzündungsantwort und der
Freisetzung vasoaktiver Substanzen, sowie einer aggressiven Flüssigkeitszufuhr.
[119] Betroffene Patientengruppen sind hierbei insbesondere junge, septische,
traumatisierte, postoperative, febrile neutropenische und brandverletzte Patienten.
[119] Diese könnten als Subgruppe von einem TDM bei Betalaktamantibiotika
besonders profitieren. [65] Der Grenzwert für eine erhöhte GFR und damit für eine
erhöhte renale Clearance (Augmented renal clearance (ARC)) liegt bei
>130 ml/min/1,73 m². [120] Aus diesem Grund erfolgte eine Untersuchung
hinsichtlich der Nierenfunktion in der vorliegenden Studie. Hierbei zeigte sich, dass
nur 6 Einzelmesswerte der GFR bei insgesamt 2 Patienten oberhalb der Grenze von
130 ml/min/1,73 m² lagen. Keiner der Patienten mit einer Unterdosierung hatte eine
erhöhte GFR nach oben genannter Definition. Ein Grund für die wenigen
Unterdosierungen in dieser Studie könnte also die geringe Anzahl an Patienten mit
erhöhter GFR sein. Es ließ sich allerdings nachweisen, dass die GFR signifikant
negativ mit dem Meropenemspiegel korrelierte. Aus diesem Grund wiesen die
Patienten mit einer erhöhten GFR in dieser Studie im Median signifikant geringere
Meropenemspiegel auf. Es erscheint also durchaus plausibel, dass eine erhöhte
GFR eine Ursache für Unterdosierungen in Patientenpopulationen mit ARC sein
kann.
Um zu untersuchen, ob die Höhe der iatrogenen Flüssigkeitszufuhr einen Einfluss auf
die GFR und den Meropenemspiegel gehabt haben könnte, erfolgten dahingehend
Korrelationstests. Die Einfuhr korrelierte dabei positiv mit der GFR (p<0,01). Je höher
60
also die iatrogene Flüssigkeitszufuhr war, desto höher war die GFR. Ebenso
korrelierte die Einfuhr negativ mit dem Meropenemspiegel. Die Höhe des
Meropenemspiegels ist also umso geringer, je mehr Flüssigkeit dem Patienten
zugeführt wird (p=0,07). Eine Ursache könnte die gerade genannte Erhöhung der
GFR durch die Flüssigkeitsgabe sein. [119] Auch eine Erhöhung des
Verteilungsvolumens kommt als Ursache in Frage. Ebenfalls negativ korrelierte die
Ausfuhr mit dem Meropenemspiegel (p<0,01). Da Meropenem renal eliminiert wird
erscheint es logisch, dass die Meropenemspiegel umso geringer sind, je mehr
Flüssigkeit ein Patient renal ausscheidet. [46] Außerdem spricht eine erhöhte Ausfuhr
ebenfalls für eine hohe GFR.
Eine weitere Patientengruppe die von einem TDM profitieren könnte, sind solche mit
einer akuten Nierenschädigung. Insbesondere eine beginnende Niereninsuffizienz ist
durch Biomarker wie beispielsweise den Serumkreatininwert nicht gut zu erkennen.
[121] Ein TDM könnte hierbei zur Dosissteuerung hilfreich sein. Zukünftige Studien
bei diesen Subgruppen wären empfehlenswert.
Ein weiteres Einsatzgebiet für das TDM bei Betalaktamen wären komplizierte
Infektionen in Geweben mit schlechter Medikamentenpenetration wie beispielsweise
ZNS-Infektionen, um hohe Serumspiegel zu erreichen und damit die Gewebe-
penetration zu verbessern, ohne toxische Effekte durch Überdosierungen zu
riskieren. [122] Durch ein TDM bei Betalaktamen könnten weiterhin bei Infektionen
mit weniger sensiblen Erregern möglicherweise Resistenzentwicklungen reduziert
werden, da lange Behandlungszeiten in subtherapeutischen Dosen verhindert
werden könnten. [122] Der Einsatz eines TDM bei den exemplarisch genannten
Patientenpopulationen könnte der routinemäßigen Durchführung eines TDM
vorzuziehen sein.
Die vorliegende Arbeit hat mehrere Limitationen. Zunächst unterscheiden sich die
Patientenzahlen in Studienphase 1 (14 Patienten) und 2 (60 Patienten) relevant.
Weiterhin sind potentielle Confounder durch nicht gemessene Variablen nicht
auszuschließen. Aufgrund der geringen Patientenzahlen sind Aussagen zum
klinischen Nutzen einer TDM-gesteuerten Dosisanpassung nur eingeschränkt
möglich. Ein Maß für die Krankheitsschwere wie beispielsweise der SOFA-Score
oder APACHE-II-Score wurden nicht ermittelt. Weiterhin erhielten in Studienphase 1
einige Patienten an aufeinanderfolgenden Tagen unterschiedliche Dosierungs-
61
regimes und wurden somit mit ihren Tagesprofilen in mehrere Dosierungsgruppen
inkludiert. Gruppen, die gleiche Patienten beinhalteten, wurden darum nicht
miteinander verglichen. Ebenfalls wurden von Patienten mit längerer
Behandlungsdauer in beiden Studienphasen mehr Serumspiegel bestimmt, als von
Patienten mit kürzerer Behandlungsdauer. Hier könnten individuelle Einflussfaktoren
die statistische Auswertung beeinflusst haben. Aufgrund der geringen Patientenzahl
und der fehlenden Randomisierung kann die Studienphase 1 nur orientierenden
Charakter haben. Bei der Analyse der Serumspiegel wurden die Gesamt-
konzentrationen im Serum ermittelt und nicht ausschließlich die freien,
ungebundenen Konzentrationen. Aufgrund der sehr geringen Proteinbindung von
Meropenem ist dies aber zu vernachlässigen. [123] Weiterhin wurden lediglich
Serumkonzentrationen gemessen, die Konzentrationen im Zielgewebe wurden nicht
ermittelt. In dieser Studie wurden lediglich MHK-Werte entsprechend der „Breakpoint
tables for interpretation of MICs and zone diameters“ des Europäischen Komitees für
antimikrobielle Sensibilitätstestung herangezogen und anhand derer die Ziel-
konzentration festgelegt. [78] Die tatsächlichen MHK der verursachenden Erreger
wurden jedoch nicht ermittelt und könnten dementsprechend höher sein. Die
tatsächlichen MHK wären aus diesem Grund vorzuziehen, auch wenn das Vorgehen
in dieser Studie wohl der täglichen Praxis näherkommt, da die tatsächliche MHK bei
Initiierung einer antibiotischen Therapie in der Regel nicht vorliegt. Weiterhin konnte
statistisch zwar ein Einfluss des TDM auf Therapieentscheidungen nachgewiesen
werden, wie stark sich die Therapieentscheidung jedoch am TDM orientierte und ob
dies bei jedem Patienten der Fall war bleibt unklar. Bei einzelnen Patienten wurde
auch bei einer Unterdosierung und in den nachfolgenden Tagen bei Serumspiegeln
knapp über der angestrebten Konzentration keine Dosisanpassung durchgeführt. Es
ist daher anzunehmen, dass die verfügbaren Messwerte nicht in jedem Fall zur
Therapiesteuerung herangezogen wurden. Wünschenswert wäre eine Erklärung der
behandelnden Ärzte gewesen, ob sich eine Therapieentscheidung am gemessenen
Meropenemspiegel orientierte oder ob andere Erwägungen eine Rolle gespielt
haben. Zudem wäre ein vorher festgelegtes Schema zum Verfahren bei
Überschreitung oder Unterschreitung bestimmter Zielbereiche bezüglich der
gemessenen Serumspiegel empfehlenswert. Eine weitere Limitierung liegt in der
Anwendung der CKD-EPI-Formel zur Ermittlung der GFR, wo eine tatsächliche
Messung der Kreatininclearance akkurater gewesen wäre. Nicht zuletzt beschränkt
62
sich die vorliegende Arbeit auf pharmakokinetische Parameter und untersucht nicht
einen Einfluss auf die Morbidität oder Letalität. Große prospektive, randomisierte
Multicenterstudien zur gezielten Untersuchung, ob eine TDM-orientierte
Dosierungsanpassung bei Betalaktamen einen Einfluss auf das Überleben oder die
klinische Heilungsrate hat, sind dringend erforderlich. Aktuell läuft hierzu eine
randomisierte Phase 4 Interventionsstudie von Thoennings et al., bei welcher im
Oktober 2018 mit ersten Ergebnissen zu rechnen ist. In dieser Studie wird
untersucht, ob eine TDM-gesteuerte, kontinuierliche Infusion von Betalaktam-
antibiotika, unter anderem Meropenem, die Serumkonzentration bei Patienten mit
Bakteriämie verbessern kann. Der primäre Endpunkt ist die Serumkonzentration
innerhalb des Zielbereichs. Sekundäre Endpunkte sind die 30-Tages-Morbidität, die
Aufenthaltsdauer im Krankenhaus, das Versagen der antibiotischen Therapie,
unerwünschte Arzneimittelwirklungen, die Gesamtdosen der angewendeten
Antibiotika und die 30-Tages-Letalität. [124] Die Ergebnisse dieser Studie werden ein
wichtiger Beitrag zur Rolle der TDM-gestützten Therapie von Betalaktamantibiotika
sein.
63
5. Zusammenfassung
Eine effektive antibiotische Therapie ist ein entscheidender Faktor für die
Behandlung von Patienten mit schwerer Sepsis oder septischem Schock. Um die
Effektivität der antibiotischen Behandlung zu verbessern, ist es bei zeitabhängigen
Antibiotika wie Betalaktamen wichtig, die freie Serumkonzentration möglichst lange
über der minimalen Hemmkonzentration (MHK) des Erregers zu halten. Sowohl
kontinuierliche Applikationen, als auch eine Steuerung der Therapie durch ein
therapeutisches Drug-Monitoring (TDM) können helfen, dieses Ziel zu erreichen.
In der vorliegenden Arbeit wurden in zwei aufeinanderfolgenden Studienphasen
sowohl der Einfluss unterschiedlicher Dosierungsregimes von Meropenem auf den
Serumspiegel, als auch die Ergebnisse eines Routine-TDM hinsichtlich der
Therapiesteuerung untersucht. Ziele der Arbeit waren es, ein Dosierungsregime zu
finden, bei welchem möglichst wenige Unterdosierungen vorkommen und die Folgen
eines Routine-TDM auf die Therapiesteuerung zu analysieren.
Als Ergebnis der Arbeit kann festgestellt werden:
1. Eine initiale Bolusgabe von 0,5 g Meropenem, gefolgt von einer anschließenden
kontinuierlichen Infusion von 6 g Meropenem über 24 Stunden, hatte im Median den
höchsten Serumspiegel und die wenigsten Unterdosierungen im Vergleich zu allen
anderen analysierten Dosierungsformen zur Folge.
2. Die Gabe eines initialen Meropenembolus hatte bei gleicher Gesamttagesdosis
signifikant weniger Unterdosierungen und im Median einen signifikant höheren
Serumspiegel zur Folge.
3. Durch die Einführung des Routine-TDM konnte eine sehr geringe Anzahl an
Unterdosierungen (6 von 289 Serumspiegel, 2,1 %) festgestellt werden. Daraufhin
folgten bei zwei dieser Patienten Dosisanpassungen, bei drei der Patienten folgten
keine aus den Daten ersichtlichen Konsequenzen.
4. Der Unterschied der Mediane der Meropenemspiegel bei der Entscheidung
zwischen Dosisreduktion oder Beibehaltung der Dosis war hochsignifikant. Das TDM
hatte also einen nachweisbaren Einfluss auf die Therapiesteuerung.
5. Eine Dosiseinsparung durch das TDM konnte nicht nachgewiesen werden.
64
Es lässt sich feststellen, dass nach den vorliegenden Daten die kontinuierliche
Infusion in Kombination mit einer initialen Bolusgabe die beste Dosierungsform
darstellt, um Unterdosierungen zu vermeiden. Mittels TDM können insbesondere bei
Patienten mit variabler Pharmakokinetik wie Sepsispatienten zuverlässig
Unterdosierungen erkannt werden und Dosisanpassungen erfolgen. In der
vorliegenden Studie hatte das TDM einen nachweisbaren Einfluss auf die
Therapiesteuerung. Hinsichtlich einer nur sehr geringen Anzahl an Unterdosierungen
bei der gewählten Dosierungsform ist fraglich, ob ein Routine-TDM sinnvoll ist. Ein
Einsatz bei ausgewählten Patientenpopulationen wie beispielsweise unter
Nierenersatztherapie oder mit erhöhter glomerulärer Filtrationsrate erscheint jedoch
empfehlenswert. Große prospektive, randomisierte Multicenterstudien zum Einfluss
einer TDM-gesteuerten Therapie auf die Letalität bei diesen Patientenpopulationen
sind dringend erforderlich.
65
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7. Danksagung
Ich bedanke mich an dieser Stelle bei all jenen, die durch ihre Hilfe und Geduld zum
Gelingen der Arbeit beigetragen haben.
Mein herzlicher Dank gilt Herrn Univ.- Prof. Dr. med. Klaus Hahnenkamp für die
Überlassung des Themas der vorliegenden Dissertation.
Besonders bedanke ich mich bei meinem Betreuer und Leiter des
Qualitätsmanagementprojektes Sepsisdialog Herrn Privatdozent Dr. med. Matthias
Gründling. Er hat mich bei der praktischen Durchführung der Untersuchungen, wie
auch bei der Auswertung und Interpretation der Ergebnisse auf vielfältige Weise
gefördert und unterstützt, stand immer als kompetenter Ansprechpartner bei Fragen
zur Verfügung und spornte mich mit stetigem Interesse zum Fortgang der Arbeit an.
Er ermöglichte mir ebenfalls die Präsentation eines wissenschaftlichen Posters über
Teile der vorliegenden Arbeit auf dem internationalen Kongress „Sepsis and
Multiorgan Dysfunction“ in Weimar 2015.
Weiterhin bedanke ich mich bei allen Mitarbeitern des Sepsisdialoges für ihren
wissenschaftlichen Input. Besonders erwähnt seien an dieser Stelle die
Studienschwestern Frau Manuela Gerber und Frau Liane Guderian, ohne deren Hilfe
und organisatorisches Geschick diese Arbeit kaum möglich gewesen wäre. Für die
Hilfe bei der Erstellung des Posters danke ich Herrn Dr. med. Christian Fuchs, Herrn
Dr. med. Christian Scheer und Herrn Dr. med. Sven-Olaf Kuhn für ihre konstruktiven
Verbesserungsvorschläge.
Für die Auswertung der Messergebnisse und die gute Zusammenarbeit danke ich
außerdem Herrn Prof. Dr. rer. nat. Stefan Oswald und dem Team der klinischen
Pharmakologie. Mein Dank geht auch an Herrn Dr. rer. nat. Marcus Vollmer für die
statistische Beratung. Nicht zuletzt bedanke ich mich bei dem gesamten Team der
operativen Intensivstation für die freundliche Aufnahme und die angenehme
Arbeitsatmosphäre.
Vielen Dank auch meiner lieben Freundin Ingrid Lorenz für die geduldige Hilfe bei
Statistikfragen und natürlich meinen Eltern, für die vielfältige Unterstützung beim
Studium, beim Erstellen dieser Arbeit und weit darüber hinaus.
Vielen Dank!
78
8. Publikation
Die Ergebnisse der vorliegenden Promotionsarbeit sind Bestandteile des folgenden
Abstrakts und Posters:
Abstrakt
Jakob, A., Fuchs, C., Scheer, C., Oswald S., Kuhn, S.-O., Hahnenkamp K.,
Gründling M. (2015). Influence of different Meropenem dosing regimens on serum
concentration in patients with severe sepsis and septic shock. Infection,
43(Supplement 1), 59.