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Tecido adiposo como órgão endócrino Maio, 2006 Agradecimento à Profa. Dra. Oller do Nascimento Objetivo Mostrar a importância do tecido adiposo como órgão endócrino. O tecido adiposo é um órgão endócrino altamente ativo que ligado ao armazenamento energético positivo. metabolismo, na reprodução, função cardiovascular e imunológica. Essa função endócrina é regulada pelo estado nutricional que está
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Tecido adiposo como órgão endócrino
Universidade Federal do Amazonas
Departamento de Ciências Fisiológicas
Curso de Medicina
Maio, 2006
Agradecimento à Profa. Dra. Oller do Nascimento
Objetivo
Mostrar a importância do tecido adiposo como órgão endócrino.
Introdução
O tecido adiposo é um órgão endócrino altamente ativo que
secreta uma variedade de hormônios com importância no
metabolismo, na reprodução, função cardiovascular e imunológica.
Essa função endócrina é regulada pelo estado nutricional que está
ligado ao armazenamento energético positivo.
Obesidade
É uma doença crônica de causa
multifatorial que leva ao excesso
de gordura corporal, fatores estes
que favorecem o balanço
energético positivo.
A obesidade, entretanto, é um
mal que afeta grande parte da
população e é diretamente
responsável por várias doenças
fatais.
Obesidade
É um estado de excesso de massa tecidual adiposa
Nem todo excesso de peso está relacionado à obesidade
Obesidade
Você é considerado obeso???
Índice de Massa Corporal (IMC) : é o índice que melhor
correlaciona o peso á massa gordurosa. É utilizado na prática
clínica para diagnosticar a obesidade (OMS, 1998).
Categoria IMC
Abaixo do peso Abaixo de 18,5
Peso normal 18,5 - 24,9
Sobrepeso 25,0 - 29,9
Obesidade Grau I 30,0 - 34,9
Obesidade Grau II 35,0 -39,9
Obesidade Grau III >= 40,0
IMC =Peso(Kg)
Altura(m)2
Você é considerado obeso???
Relação da Circunferência Abdominal com Risco de Anormalidades Metabólicas
Sexo Risco aumentado Risco muito
aumentado
Masculino > 94 cm > 102 cm
Feminino > 80 cm > 88 cm
Imunológico
TNF
IL-6
Complemento
ASP
Endócrino
Leptina
Corticosteróides
Esteróides
sexuais
Cardiovascular
PAI-I
Renina-Angiotensina
Metabolismo
AGL
Adiponectina
Resistina
Agout
Tecido Adiposo Endócrino
Digestão e Absorção de lipídeos
• Emulsificação pelos Sais
Biliares
• Ação da Lipase Pancreática
• Formação de micelas
• Absorção pelas
microvilosidades do eptélio
intestinal
• Formação de Quilomícrons
Digestão e Absorção de lipídeos
Visão clássica da função do
tecido adiposo branco:
Reserva energética a longo prazo
- mobilizado durante privação
alimentar com a secreção de AG
para serem oxidados em outros
órgãos;
Isolante térmico e mecânico.
Armazenamento de lipídeos
QUILOMÍCRONS
VLDL
LPL
TG
INSULINA
Armazenamento de lipídeos
TGTG
NOR
ADRENALINA
GLUCAGON
LEPTINA
AG
HSL
Metabolismo do tecido adiposo
Quilomícrons
Insulina
VLDL
Quilomícrons
remanescentes
LPL
Metabolismo do tecido adiposoLipogênese
•ATP-cit
•Acetil Coa carboxilase
•Àc. Graxo sintetase
•Enzima málica
Lactato
Piruvato
AA
Insulina
AA
Glicose
FATORES ENDÓGENOS:
Genéticos
Endócrinos
Psicogênicos
Medicamentosos
Neurológicos
Metabólicos
ETIOLOGIA
MULTIFATORIAL
FATORES EXÓGENOS:
Alimentação
Estresse
Inatividade Física
TG
PSICOGÊNICOS
Transtornos Compulsivos Alimentares
Periódicos (TCAP)
Síndrome do Comer Noturno (SCN)
Transtornos do Humor Bipolar
Transtornos da Ansiedade (Bulimia e Anorexia Nervosa)
Genéticos
SÍNDROMES GENÉTICAS – OBESIDADE
Prader-Willi: Alteração no cromossomo 15, Incidência – 1: 12.000 a 15.000
Características
Baixo peso ao nascer
Hipotonia – melhora com a idade
Hipogonadismo
Hiperfagia
Dificuldade cognitiva
Retardo mental moderado
Baixa estatura
OBESIDADE MÓRBIDA
Rápido ganho de peso – 1º ao 6º ano
Pouca massa muscular
http://www.pwsausa.org/syndrome
SÍNDROMES GENÉTICAS – OBESIDADE
Laurence-Moon-Biedl
Incidência – UK 1:125.000
Populações com alta consanguinidade – Beduínos Árabes 1:14.000
Doença autossômica recessiva
Retinopatia pigmentosa com perda de visão, catarata e
estrabismo
Polidactilia
bradidactilia
Obesidade Central
•Hipogonadismo
•Retardo mental
•Disfunção renal
•Aumento de contração
espasmódica dos músculos
SÍNDROMES GENÉTICAS – OBESIDADE
• Alström
Muito rara – 281 casos descritos na literatura
Genética recessiva – 2p12-13
Durante a infância
Fotofobia
Cardiopatia congênita
Falha cardíaca congestiva
Obesidade
http://www.jax.org/alstrom/
Durante a vida adulta
Cegueira
Problemas cardíacos
Diabetes do tipo 2
Disfunção hepática e renal
Fibrose pulmonar
Problema auditivo
muitas vezes ausência de obesidade
SÍNDROMES GENÉTICAS – OBESIDADE
• Cohen
Extremamente rara – descrita em 1973.
Reportado pouco mais de 100 casos
Autossômica recessiva – cromossomo
8q22-23
http://www.cafamily.org.uk/Direct/c48.html
Características
Retardo mental
Dentes proeminentes
Hipotonia
Anomalia visual – alto grau de miopia,
distrofia da retina
Neutropenia
Obesidade
Dedos alongados
ALGUNS GENES RELACIONADOS
Á OBESIDADE
•Lep (ob) – gene leptina
•LepR (db) –
•POMC - Precursor de vários hormônios
e neurotransmissores:
ACTH
-, - e - MSH
-lipotrofina
-endorfina
•MC4R - receptor de melanocortina
FATORES ENDÓGENOS
Endócrinos
Doença de Cushing HipotireoidismoSíndromes HipotalâmicasDeficiência de GH
5% dos Casos de Obesidade
Dra ANA DÂMASODE
SIG
N B
Y W
AG
NE
R PR
AD
O
Metabolismo do tecido adiposo
AG
LEPTINA
TNF, IL-6
INIBIDOR DO ATIVADOR DE
PLASMINOGÊNIO-1(PAI-1)
RESISTINA
ANGIOTENSINOGÊNIO
ADIPONECTINA
HAPTOGLOBINA
ADIPSINA, ASP
CETP
APO E
PROTEÍNA LIGADORA DE
RETINOL
METALOTIONEÍNA
LPL
HORMÔNIO
SEXUAIS
Leptina – “O Homônio da Obesidade”• Principal fator protéico do Tec. Adiposo
O Gene é o Lep(Ob), proteina 18.000 Kd e é clivada com
16.000 Kd Produzido nos Tec. Adiposo marrom, estômago,
placenta, glândulas mamárias, folículos ovarianos, órgão
fetais, como no coração e osso
• Leptina (do grego leptos = magro), é uma
proteína que age no sistema nervoso central
(SNC-Hipotálamo) interagindo com neuropeptídeo
Y, e inibindo a ingestão alimentar (sinal da fome) e
incrementando o metabolismo energético.
Funciona também como sinal para o sitema
reprodutor, principalmente na maturação sexual
em mulheres na puberdade.
Leptina – “O Homônio da Obesidade”
•Lipólise: Direciona ácidos graxos do tecido
adiposo para a circulação e limita a deposição de
triacilglicerol em outros tecidos.
Inibe lipogênese
TG
AG
HSL
Leptina
Funciona como um fator angiogênese (é o
mecanismo de crescimento de novos vasos
sanguíneos a partir dos já existentes) no sistema
imune.
Fatores reguladores da leptina
Inibidores :
Jejum
Frio
Nor e Adr (R-ß3-
adrenérgico)
Estimuladores :
Insulina
Glicocorticóides
Estrógenos
TNF-α
Fatores reguladores da leptina
Fatores reguladores da leptina
ob/ob
db/db
POMC
Leptina POMC
obesidade
Deficiência ou resistência à leptina
Hiperfagia
Obesidade
Infertilidade
Diabetes
Hipometabolismo
Hipercortisolemia
Deficiência ou resistência à leptina
Proteínas do Metabolismo Lipídico e Proteico
Lipase Lipoproteica (LPL): responsávelpela quebra de TG em ÁG. È reguladapela Insulina.
Colesteril-ester transferase: papel noarmazenamento de ésteres de colesterolpelo tecido adiposo.
Proteína Plasmática de ligação deretinol: produzida no tecido adiposo econtribui para o armazenamento doretinol neste tecido.
Angiotensinogênio O TA é um dos importantes produtores dessa
substância nos adipócitos e pré-adipócitos(com bromopalmitato – AG. Nãometabolizável)
A angiotensina II estimula a produção deprostaciclina, a qual estimula a diferenciaçãode pré-adipócitos em adipócitos.
O TA expressa genes para a codificação daenzima conversora de angiotensina do tipo 1.
Angiotensinogênio Angiotensina I
Renina
Angiotensina II
Enzima conversora
de Angiotensina
ProstaciclinaPré-adipocitoAdipocito
Pressã
o
Arteria
l
Rins Pulmão
Fator tecidual
Fator chave para o início da cascata de
coagulação
Funciona como receptor de superfície
celular para o fator VII.
Ativador Inibidor do Pasminogênio Tipo1 (PAI-1)
Inibidor de fibrinólise
PAI-I : Risco de trombose arterial e
venosa, arteriosclerose.
A secreção é :
Obesidade (gordura visceral)TNF-αGlicocorticóides
AMPc/catecolaminas
PAI-1: Inibe a ativação do plasminogênio, responsável pela fibrinólise. Sua
produção é estimulada pelo TNF- ß e TNF- α.
Ativador Inibidor do Pasminogênio Tipo1
(PAI-1)
TNF- α, IL-6, TNF-ß
Citocina
adipócito - célula secretor e alvo
obesidade (expressão e concentração circulante)
após perda de peso corporal
= expressão visceral e subcutâneo
resistência à insulina
atividade LPL e expressão de GLUT4 e aumenta HSL
inibe diferenciação dos adipócitos
reduz capacidade de síntese de TG nos
adipócitos
TNF-α TNF-ß PAI-1
TNF- α, IL-6, TNF-ß
TNF- α, IL-6, TNF-ß
INTERLEUCINA-6
citocina
concentração plasmática proporcional à massa gorda
reduz expressão de LPL - regulação local
expressão induzida por TNF
tecido visceral secreta mais que subcutâneo
visceral - aumenta secreção hepática de TG (hipertrigliceridemia
associada à obesidade visceral)
eixo hipotálamo-hipófise-adrenal
Adiponectina (1996)
Apresenta homologia com o colágeno VIII e X, bem como com o fator C1q
do sistema complemento.
A função sugerida é de modulação de moléculas de adesão endotelial
Sua concentração cai na obesidade e diabetes.
obesidade
eutróficos - 8,9 ± 5,4 mg/dl; obesos - 3,7±3,2 mg/dl.
Adiponectina
Antiaterogênica
resposta inflamatória endotelial,
TNF a adesão de monócitos e sobre a
expressão de moléculas de adesão.
mRNA para a LPL nos macrófagos e para o
macrophage scarvenger receptor,
transformação de macrófagos em células de
foam (OUCHI et al, 1999; 2001)
Adiponectina
Resistina
Proteína (rica em cisteína)
Promove resistência à insulina (o tratamento com anticorpos reverte isso!)
Diminui transporte de glicose Diabete tipo II
Obesidade genética e dietética (dieta hiperlipídica)
Tiazolidinedione e o jejum : Resistina
Moléculas semelhantes à resistina (RELMs) :
RELMsα – adipócitos mas não em pré-adipócitos
RELMsß – cólon proximal e distal
Resistina
Adipsina e Proteina Estimulante de Acilação (ASP)
Serina protease
Obesidade genética, e em obesidade dietética em humanos e em roedores.
Glicocorticóides Adipsina
Sinal lipostático
C3 + B C3a ASP
Adipsina Carboxipetidase
Proteina Estimulante de Acilação (ASP)
Efeitos anabólicos sobre a glicose e armazenamento de TG
Adipócitos e Músculos GLUT 4.
esterificação de ácidos graxos
Secreção Estimulado – Insulina, quilo e alimentação
Obesidade humana
Inibido - Jejum
Proteina Estimulante de Acilação (ASP)
Quilomícrons
Responsividade à ASP
TG
LPL
AG AG
VLDL
LDL
Proteina Estimulante de Acilação (ASP)
Tecido Adiposo Viceral
Tecido adiposo Subcutâneo › Tecido adiposo omental ou viceral.
Obesidade (fêmea › macho)
Lipólise
Tecido Adiposo Subcutâneo
Nº de receptores e afinidade para ASP
Receptores para Catecolaminas Receptores para Insulina
Nº Receptores e afinidade para ASP
Lipogênese
Metalotioneína (MT)
SECREÇÃO
Proteína
Produzido no Fígado e Rins
Homeostase do Zn e Cu, antioxidante e quelante de metais.
endotoxinas, citocinas e glicocorticóides ( Bremner & Beattie, 1990; El Refay et al, 1997)
Zinco --- MT no fígado e rins
Jejum e NOR -- no tecido adipos branco (Trayhurn et al, 2000)
MT com a presença de agonistas -3-adrenérgicos (BRL35153A)
Metalotioneína (MT)
Estudos in vitro demonstram associção entre a diferenciação de pré-
adipócitos a adipócitos e a liberação de MT no meio de incubação.
Segundo o Dr. Trayhurn MT
MT-null Hiperleptinemia e obesidade --- adipócitos
Regulador do balanço.
lipoperoxidação (ação antioxidante)
Sinaliza a diferenciação dos adipócitos.
PATOLOGIAS ASSOCIADAS À OBESIDADE
GORDURA VISCERAL
RESISTÊNCIA À
INSULINA
ATEROSCLEROSE
INTOLERÂNCIA À
GLICOSE
HIPERLIPIDEMIA HIPERTENSÃO
AGL VEIA PORTA
ADIPOCITOCINAS
SÍNTESE
LIPOPROTEICA
Conclusão
Este estudo sobre a função endócrina do tecido adiposo dá ênfase sobre
a complexidade das proteínas secretadas e como elas interagem com o
cérebro e tecidos periféricos para influenciar o metabolismo. Sem dúvida,
a Leptina serve de modelo para entender as ações do tecido adiposo
como órgão endócrino. O conhecimento de como os hormônios adipócitos
agem em condições normais, onde eles agem no SNC ou tecidos
periféricos, os mecanismos de sinalização e objetivo celular, beneficiará
nosso entendimento sobre obesidade e várias doenças metabólicas.