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12-04-23 J.JOÃO MENDES 3
Como é que o neurónio promove a transmissão das mensagens
nervosas?
Fenda Sináptica
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Como é que o neurónio promove a transmissão das mensagens
nervosas?
O impulso nervoso atravessa o neurónio desde as
dendrites até à arborização final , como uma corrente
eléctrica
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Como é que o neurónio promove a transmissão das mensagens
nervosas?
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Como é que o neurónio promove a transmissão das mensagens
nervosas?
Quando atinge a fenda sináptica, o impulso nervoso atravessa-a sob a forma de
substâncias químicas
NEUROTRANSMISSORES
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Como é que o neurónio promove a transmissão das mensagens nervosas?
Colinas – Exemplo: acetilcolina;
Aminas biogénicas: a serotonina, a histamina, e as catecolaminas - a dopamina e a norepinefrina;
Aminoácidos – Exemplos: glutamato, aspartato ;
Neuropeptídeos: têm sido implicados na modulação ou na transmissão de informação neural.
Insulina
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Como é que o neurónio promove a transmissão das mensagens nervosas?
Drogas Psicotrópicas
Algumas drogas com acção no SNC possuem uma estrutura química semelhante à de um neurotransmissor, podendo,
então, ligar-se ao sítio receptor
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Como é que o neurónio promove a transmissão das mensagens nervosas?
Conforme a sua função, existem neurónios sensitivos, neurónios motores e neurónios de associação.
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Como é que o neurónio promove a transmissão das mensagens nervosas?
O córtex cerebral possui zonas
especializadas em diversas funções.
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Como é que o neurónio promove a transmissão das mensagens nervosas?
No total, apenas 25% do córtex tem funções
definidas áreas primárias
Os restantes 75% são áreas de associação, nas quais se encontram os neurónios que
processam a informação antes de decidir o que fazer
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a) Sinapse Eléctrica
•Presença de mediadores químicos•Controle e modulação da transmissão•Lenta
•Sem mediadores químicos•Nenhuma modulação •Rápida•Iões-Gapjunctions
TIPOS DE SINAPSEb) Sinapse Química
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MECANISMO DA NEUROTRANSMISSÃO QUÍMICA
1. Chegada do impulso nervoso ao terminal
2. Abertura de Canais de Ca Voltagem dependentes
3. Influxo de Ca (2o mensageiro)
4. Exocitose dos NT
5. Interacção NT- receptor pós-sinaptico causando abertura de canais iônicos NT dependentes
6. Os NT são degradados por enzimas (6)
http://www.blackwellpublishing.com/matthews/nmj.htmlhttp://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html
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Os NT causam excitação (estimulação) ou inibição nas membranas pós-sinápticas.
NEURÓNIOS EXCITATÓRIOS: NT excitatórios (Se o NT causar despolarização na membrana pós-sináptica) NEURÓNIOS INIBITÓRIOS: NT inibitórios (Se o NT causar hiperpolarização)
O potencial pós-sináptico despolarizante é denominado potencial pós-sináptico excitatório (PEPS)O potencial pós-sináptico hiperpolarizante é denominado potencial pós-sináptico inibitório (PIPS)
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1) Receptor Ionotrópico
O NT abre o canal iónico DIRECTAMENTE
Efeito rápido
2) Receptor Metabotrópico
O NT abre o canal iónico INDIRECTAMENTE- frequentemente, presença de 2º mensageiro para modificar a excitabilidade do neurónio pós-sináptico
Efeito mais demorado
MECANISMOS DE ACÇAO DOS NT
Há dois tipos de receptores pós-sinápticos
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Receptores acoplados a Proteína G
A Proteína G é uma proteína complexa formada de três subunidades (, e ) e que funciona como um transdutor de sinais.
Em repouso, a subunidade está ligada a uma molécula de GDP. Quando o NT se liga ao receptor o GDP é trocado pelo GTP e a proteína G torna se activa.
A proteína G activa age sobre uma molécula efectora, neste caso, um canal iónico, cuja condutância será indirectamente modificada.
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COMUNICAÇAO VIA 2º MENSAGEIRO
Fenda sináptica
Membrana Pós-sináptica
Citoplasma
NT
cAMP
Receptor pós-sináptico
Proteina G / Adenilciclase
Quinases
Abertura/Encerramento
Canais iónicos
Exemplo
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Versatilidade dos receptores metabotrópicos•O NT Noradrenalina, por exemplo, quando se liga ao receptor do tipo b, activa o local Gs da proteína G.A subunidade b activa a enzima-chave adenilciclase (AC) que a partir do ATP produzirá o 2o mensageiro, o cAMP. O cAMP tem a função de acivar uma enzima quinaseA (PKA) cuja função é a de fosforilar canais de Ca++. A entrada de catiões torna a membranapós-sináptica mais fácil de ser excitada.
•Um outro tipo de receptor da mesma noradrenalina é um tipo a2 que tem efeito antagónico, ou seja, a inibe a Adenilciclase. A inibição da enzima deixará de produzir cAMP e como consequência os canais de K+ que estavam abertos, fecham.Podemos concluir que um mesmo NT pode ter receptores diferentes e conforme a sinapse, apresentar efeitos antagónicos
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Receptor metabotrópico noradrenérgico
MECANISMO A Noradrenalina liga-se ao receptor do tipo e activa a adenilciclase que hidrolisa o ATP em cAMP produzindo o 2o mensageiro.
O cAMP difunde-se até o citoplasma e activa a enzima quinase A (PKA).
A PKA age fosforilando canais de Ca modificando a sua permeabilidade.
RESULTADO: abertura de canais de Ca++ e aumento de excitabilidade da membrana pós-sináptica. Estimula a contração do coração.
Prot G, Adenilciclase e cAMP
Coração
http://www.blackwellpublishing.com/matthews/neurotrans.html
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A Prot G, Adenilciclase e cAMP
Receptor metabotrópico 2 noradrenérgico
MECANISMO O NT liga-se ao receptor e activa uma proteína G que age inibindo a adenilciclase.
A de cAMP actividade das PKAs.
A fosforilação não ocorre nos canais iônicos de K.
RESULTADO: o encerramento dos canais de K+ aumenta a excitabilidade da membrana pós-sináptica.
Vasos sanguineos
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Qual é a vantagem da comunicação por meio de 2º Mensageiro?
- Amplificação do sinal inicial
- Modulação da excitabilidade neuronal
- Regulação da actividade intracelular
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PA
Potencial pós-sinaptico
NT
O NT pode causar na membrana pós:
POTENCIAL PÓS-SINAPTICO EXCITATÓRIO a) Despolarização entrada de catiões
POTENCIAL PÓS-SINAPTICO INIBITORIO a) Hiperpolarizaçâo entrada de aniões saída de catiões
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As sinapses neuromusculares são diferentes das sinapses nervosas.
SINAPSE NERVOSASINAPSE NERVOSA JUNÇÃO NEUROMUSCULARJUNÇÃO NEUROMUSCULAR
NTVários excitatórios e
inibitóriosÙnico excitatório
(acetilcolina),
No de vesículas
1 PA: 1vesicula 1 PA: 200 vesículas
PPS 0,1mV 50mV
ExcitabilidadeÉ necessário vários PA
para libertar muitas vesículas e somações
Um único PA causa a resposta motora
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Acetil CoA
Transportador de colina
AChEColina + Acetato
Colina
AChTransportador
de ACh•Etapas da biossíntese e degradação
enzimática do NT
•Libertação do NT
•Locais receptores pré e pós-
sinápticos
Onde podem as drogas agir?
Receptorpós-sinaptico
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Princípios de Neurofarmacologia
Muitas substâncias exógenas afectam a neurotransmissâo:
Modos de acçãoAGONISTAS: mimetizam o efeito do NTANTAGONISTAS: inibem a acção do NT
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Neurotransmissor Receptores Agonistas Antagonistas
Acetilcolina MuscarínicoNicotínico
MuscarinaNicotina
AtropinaCurare
Receptor Nicotínico Ionotrópico Fibras musculares esqueléticas Abertura de canais de Na+ (despolarização)
Receptor Muscarínico Metabotrópico Fibras musculares cardíacas - abertura de canais de K+ (hiperpolarizaçâo) Fibras musculares lisas
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AMINAS BIOGÊNICAS Noradrenalina (Nor)Adrenalina (Adr)Dopamina (DA)
Serotonina (5-HT)
Catecolaminas: compartilham a mesma via de biossíntese que começa com a tirosina.
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O que a cocaína faz?Impede a recaptaçâo da dopamina eprolonga a sua ação pós-sináptica?????????????????
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O que a cocaína faz?Impede a recaptaçâo da dopamina eprolonga a sua ação pós-sináptica
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IMPORTÂNCIA CLÍNICA DAS SINAPSES COLINÉRGICAS
Venenos de Cobra (alfa-toxinas): ligam-se a receptores nicotínicos e causam bloqueio da neurotransmissão. Paralisia muscular (morte por paragem respiratória).
Curare: extraída de uma planta tem o mesmo efeito. Usado farmacologicamente como relaxante muscular.
Miastenia grave: uma doença auto-imune em que o corpo produz anti-corpos contra os receptores de Ach.Paralisia muscular
Doença de Alzheimer: degeneração de neurónios colinérgicos do SNC (encéfalo)
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Neurotransmissor
Receptores Agonistas Antagonistas
Noradrenalina Receptor Receptor
FenilefrinaIsoproteren
ol
Fenoxibenzoamina
Propanolol
Receptores METABOTRÓPICOS
Receptores Excitatório (abre canais de Ca++)
Receptores Excitatório (fecha canais de K+)
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Neurotransmissor
Receptores Agonistas Antagonistas
Dopamina D1, D2...D5
Doença de Parkinson: degeneração dos neurónios dopaminergicosTremores e paralisia espástica.
Psicose: hiperatividade dos neurônios dopaminergicos
Todos os receptores são metabotrópicos, acoplados a proteína G, cujo aumento de cAMP causa PEPS
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Neurotransmissor
Receptores
Serotonina(Amina
s/catecol)
5 HT1A, 5 HT1B , 5 HT1C , 5 HT1D, 5HT2, 5HT3 e 5HT4
• É sintetizada a partir do aa essencial triptofano
• Não é uma catecolamina.
•A 5-HT participa na regulação da temperatura, percepção sensorial, indução do sono e na regulação dos níveis de humor
•Drogas como fluoxetina (Prozac) são utilizados como anti-depressivos.
•Agem inibindo a recaptação do NT, prolongando os efeitos do 5HT
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Neurotransmissor
Receptores
Agonistas Antagonistas
Glutamato AMPANMDA
Kainato
AMPANMDA
CNQXAP5
IONOTRÓFICO
Receptores não-NMDA (ou AMPA)Excitatório (rápido)Abrem canais de Na e K
Receptores NMDAExcitatório (lento)Abrem canais de Ca, Na e K
METABOTRÓFICO Receptores Kainato
E o mais importante NT excitatório do SNCN-methyl D aspartate NMDA
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Mecanismo de ação do Glutamato
O canal NMDA em repouso está obstruído pelo Mg++.
Mesmo com o Glu no seu receptor, o Mg++ só será removido depois que o canal AMPA tenha despolarizado parcialmente a membrana. O canal NMDA só se abrirá na presença de um co-transmissor, a Glicina.
Na membrana pós-sináptica há receptores AMPA e NMDA para o glutamato.
1) O Glu abre os canais iônicos com receptores AMPA;
2) a despolarização abre os canais com receptores NMDA
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Neurotransmissor
Receptor Agonista Antagonista
GABA GABAA
GABAB
MuscimolBaclofen
BicuculinaFaclofen
Ambos são inibitórios
GABAA : ionotrópico Abrem canais de Cl directamenteCausam hiperpolarizaçâo
GABAB: metabotrópicoAbrem canais de K indiretamenteCausam hiperpolarizaçâo
Benzodiazepinicos e os Barbituricos são potentes agonistas que agem nos receptores GABAA (exacerbam o efeito inibitorio)
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Glicina: NT inibitório dos neurónios motores
Estriquinina: inibe os receptores da glicina e causa rigidez muscular generalizada.
Neurotransmissor
Receptores
Agonistas Antagonistas
Glicina
Oxido nítrico
Quando sintetizados difundem-se em todas as direcções e por isso não estão contidos em vesículas.
a) Acção pré-sináptica: causa facilitação do NT que estimulou a sua síntese (feedback positivo)
b) Endotélio de capilares cerebrais causando vasodilatação
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AMINOÁCIDOS (glutamato, aspartato, gaba, glicina)
Glutamato e Aspartato • Mais da metade dos neurónios do SNC utiliza o Glutamato (Glu) e
Aspartato (Asp), como principais NT excitatórios do SNC.• O Glu responde por 75% da actividade despolarizante.
O Glu possui quatro tipos de receptores, sendo três deles ionotrópicos:• AMPA: canal iónico para catiões (Na) produzindo despolarização
rápida• Cainato: parecido com o AMPA• NMDA: canais para dois catiões (Na e Ca) produzindo
despolarização lenta e persistente.
A acção despolarizante que o Glutamato efectua, depende de uma despolarização prévia e de dois NT.
O Ca++ desempenha importante papel como 2º mensageiro.
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GABA
O ácido g-aminobutírico (GABA) é um aminoácido que não entra na síntese de proteínas e só está presente nos neurônios gabaégicos. É o principal NT inibitório do SNC. Os receptores são de dois subtipos:
• GABA A: Ionotópicos que abrem canais de Cl- e hiperpolarizam a membrana.
• GABA B Metabotópicos que estão acoplados a proteína G e aumentam a condutância para os iões K+, hiperpolarizando a membrana.
As drogas conhecidas como tranquilizantes benzodiazepínicos (ansiolíticos) estimulam estes receptores, aumentando o nível de inibição do SNC e são utilizadas nos tratamentos da ansiedade e da convulsão.
Os barbituricos têm o mesmo efeito, agindo em outro sitio de ligação; são tão potentes que são utilizados como anestésicos gerais.
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Glicina 1. A Glicina é um NT inibitório que aumenta a condutância para o Cl-
na membrana pós-sináptica dos neurónios espinhais.
• A bactéria Clostridium entra no organismo por lesões de pele tais como cortes, arranhaduras, mordidas de animais e causa o tétano. A bactéria possui toxinas que agem competitivamente sobre os receptores de glicina, removendo a sua acção inibidora sobre os neurónios motores do tronco encefálico e da medula espinhal. São os sintomas: rigidez muscular em todo o corpo, principalmente no pescoço, dificuldade para abrir a boca (trismo) e engolir, riso sardónico produzido por espasmos dos músculos da face. A contractura muscular pode atingir os músculos respiratórios.
• A estricnina é um veneno alcalóide de sementes de Strichnos nux vomica que antagonizam os efeitos da Gli, causando convulsão e morte