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Audrey Dewailly Sophie Croxo
vous présententvous présentent
l’histoire très compliquée d’une molécule:
®
aprépitant
Qu’est ce que la substance P ?
= un neuropeptide de la famille des tachykinines Elle se localise surtout au niveau du SNC
Son action est centrale et périphérique:• neurotransmetteur de la douleur
• entraîne des variations du comportement, neurochimiques • contrôle le vomissement
Donc Joue un rôle dans:la douleur, la migraine, l’inflammation, l’anxiété
la schizophrénie, les vomissements…
localisation:
-dans racine dorsale de la ME, striatum, amygdale, cortex cérébral...
-sur des cellules immunitaires: LT, LB, PN
Liaison de la substance P à NK1 par sa partie C-term.
(Il existe d’autres sous types de récepteurs: NK2 et NK3 mais la substance P a peu d’affinité pour ceux-ci.)
Elle agit surtout grâce à un récepteur: NK1 = récepteur couplé à une protéine G
Structure de la substance P
ONH2
NH
NH
NH
NH
NH
NH
NH
NH2
O
O
O
O
O
O
O
O
S
NH2O
O NH2
N
ON
O
NH2
NH
NH2 NH
•Découverte en 1931 par Von Euler et Gaddum
•Séquençage en 1971:Arg-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-Phe-Phe-Gly-Leu-Met-Nh2
Cible thérapeutique idéale comme antidouleur !De nombreux laboratoires se lancent dans des recherches.
A la recherche d ’un antagoniste
- d’abord peptidique découvert en 1981:
Arg-D-Pro-Lys-Pro-Gln-Gln-D-Trp-D-Trp-Gly-Leu-Met-Nh2
Mais •digéré par VO• rapidement métabolisé par des peptidases• ne passe pas la barrière hemato encéphalique (BHE)
-Donc 2 antagonistes non peptidiques découverts:•par Pfizer en 1991
le CP 96,345
NH
N
O
CH3
CP 96,345 découvert par screening à haut débitsur récepteurs humains clonés
•par Rhône-Poulenc :
le RP 67,580
Mais découvert à partir de récepteurs de rat (obtenu par un broyat de membranes de cerveau)
N
O
HH
NH
CH3O
Principe:
Le récepteur NK1 est cloné, ses clones sont déposés dans des puits de quelques ng. On passe alors une chimiothèque dessus et on observe les molécules qui inhibent celui-ci.
L’étude de leurs liaisons aux récepteurs du rat et de l’homme montre que:
- le CP 96345 a 70 fois plus d’affinité pour les récepteurs humains (CI50=0,5nm) que pour les récepteurs du
rat (CI50=35nm)
-à l’inverse: le RP 67580 a 5 fois moins d’affinité pour les récepteurs
humains (CI50=20nm) que pour les récepteurs du rat (CI50=4nm)
A ce stade, les recherches sont arrêtées pour le RP 67580.
Cela montre l’intérêt des récepteurs humains clonés
Du CP96345 à l’aprépitant: le MK860
NH
N
O
CH3Le CP 96,345 structure quinuclidiqueproblème: affinité importante pour les canaux calciques donc -effet cardiaque: torsade de pointe -effet anti-nociceptif
Ki=0,66 nMOn tente d ’augmenter l ’affinité pour le R NK1
Le CP 99,994structure de pipéridine amine
-meilleure affinité pour le récepteur NK1-passe facilement la BHE-moins affins pour les canaux ca²+
Ki=0,17 nMNH
N
CH3O
Mais
La pharmacocinétique en étude pré-clinique chez le chien montre:-phénomène de 1er passage hépatique-mauvaise biodisponibilé: peu soluble-métabolisation rapide
De plus, l’affinité pour le récepteur Ca²+ reste importante( IC50=400 nM ) dû à la basicité du N pipéridinique
donc Essaye de la basicité en introduisant un groupement électro-attracteur
On obtient le: L 733,060structure de piperidine ether
-bonne affinité pour NK1 ( IC50=0,87 nM )-sélectivité pour NK1 par rapport au NK2 et NK3 ( IC50>1000 nM )- + faible affinité pour les canaux calciques ( IC50=760 nM )
NH
N
CH3O
O
N
CF3
CF3
Essaye d ’optimiser la molécule ( encore affinité pour R Ca²+)
En ajoutant un autre groupement électro-attracteur sur le N pipéridinique, on baisse la basicité donc l’affinité pour les canaux calciques
En ajoutant un groupement méthylène-amide,on diminue encore la liaison avec les canaux Ca²+ ( IC50=30 mM )et garde une bonne affinité pour NK1 ( IC50=1,3 nM )
L 736,281
CF3
CF3NH
NO
NH2
Tente améliorer les propriétés pharmacocinétiques
L 741,671structure triazolone
CF3
CF3O
N
NNH
N
O
Remplace le groupement méthylène-amide par un hétérocycle:
IC50=0,07 nM
Meilleure biodisponibilité
Mais facilement oxydable par le CYT P450 au niveau de ces 2 positions= points de faiblesses
CF3
CF3O
N
NNH
N
O
CF3
CF3OO
N
NNH
N
O
CH3
F
MK 860 aprépitant
L’ajout d’un méthyl et d’un fluor en para permet de diminuer l’oxydationdonc d’améliorer la biodisponibilité
Dès lors, le brevet est posé (la molécule ne subit plus aucunes modifications structurales)
N
O O
FF
F
F
FF
CH3
FN
NN
O
H
H
Aprépitant : propriétés pharmacocinétiques
Pharmacocinétique non linéaire ( l’augmentation de la dose n’induit pas une augmentation linéaire des [C] )
si dose alors CLt et F •Absorption:-F=67% gélule de 80mg/ VO 59% gélule de 125mg/ VO
•Élimination:
-voie métabolique ( non excrété sous forme inchangée dans les urines)après dose de 100mg en IV d ’aprépitant
. 45% dans les selles
. 57% dans les urines- CLt= 60-72 ml/min- t½= 9-13 h
•Distribution: -liaison aux protéines: 97% -Vd= 66L
•Métabolisme:
-voie oxydative prédominante par le CYP 450 métabolisation importante .via le CYP 3A4 surtout par O et N-désalkylation .à moindre échelle par CYP 1A2 et 2C19 par O-désalkylation- 12 métabolites faiblement actifs
•Passage de la BHE:
-Pénétration rapide dans le cerveau-retenu jusqu’à 48h-taux de liaison à NK1: ±95%-liaison doses et [C] dépendantes-seul M-1 et M-3 passe la BHEmais fixation à NK1 inférieure que pour MK-860
Étude pré-clinique
Étude clinique
Aprépitant: un nouvel analgésique ?
Bien que les études pré-cliniques montraient une activité analgésique de l’aprépitant, chez l’homme, cette propriété ne sera plus démontrée.
Le laboratoire arrête donc les recherches
Étude pré-clinique: Les études chez l’animal, démontrent une activité analgésique de l’aprépitant sur la douleur.
Étude clinique:
Aprépitant: un nouvel antidépresseur?
Étude pré-clinique: Étude clinique:
Les résultats de l’étude clinique sont décevants:
Le développement d’aprépitant en tant qu’antidépresseur est stoppé à ce stade
Aprépitant: un nouvel anti-émétique?
Étude pré-clinique:
L’étude pré-clinique chez le furet appuie l’hypothèse du pouvoir anti-émétique de l’aprépitant
Étude clinique:
59 d’efficacité avec aprépitant
Les résultats sont encourageants: Aprépitant sera un anti-émétique
EMEND aprépitant
Indication
Prévention des nausées et vomissements aigus et retardés induits par les chimiothérapies comportant du cisplatine (CINV)
®
Etiologie des vomissements
Les vomissements liés à la chimiothérapie
Les vomissements liés à la chimiothérapie se décomposent en 3 phases:
anticipés
aigus
retardés
Schéma thérapeutique d’aprépitant
La dexaméthasone est administrée à des doses inférieures aux traitements standards dû à l’effet inducteur enzymatique de l’aprépitant.
L’aprépitant est un traitement de 3 jours consécutifs. La 1ère gélule de 125mg est administrée par VO 1h avant le début de la chimio, la 2ème et 3ème gélule de 80mg sont administrées par VO le matin à la même heure.
Les autres traitements anti-émétique
anti H1
antagoniste D2
benzodiazepine
corticoïde (dexamethasone)
anti 5HT3 (ondansetron)
antagoniste de la substance P (aprepitant)
Aprépitant sera t’il le « gold standard » du CINV ?
APREPITANT versus traitement standard
Cette étude montre l’avantage d’aprépitant par rapport au traitement standard (ondansetron+dexamethasone)
Traitement le mieux adapté aux CINV:Ondansetron + dexamethasone + aprépitant
Aprépitant a un gros avantage par rapport au traitement standard sur les vomissements retardés.
Stratégie thérapeutique d’aprépitant
L’emploi d’aprépitant dépend:
.du nombre de cures de chimiothérapie déjà effectuées
.de la sensibilité du patient aux nausées.
Formulation galénique
Forme ville: boîte de 3: 1gel de 125mg + 2gel de 80mg
boîte de 1: 1gel de 80mg
boîte de 2: 2gel de 80mg
boîte de 1: 1gel de 125mg
Forme hospitalière: boîte de 5: 5gel de 125mg
boîte de 5: 5gel de 80mg
La première prescription d’aprépitant doit être hospitalière et réalisée sur une ordonnance à 4 volets.
Aprépitant: une forme injectable?
L’ajout d’un groupement phosphate améliore la solubilité d’aprépitant pour un emploi plus large.
Effets indésirables
Effets indésirables les plus fréquents: fatigue,asthénie constipation anorexie
hoquet
Contre-indications
Chez le patient hypersensible à l’un des composants (sucrose, cellulose microcristalline, laurylsulfate de NA+, gelatine, dioxyde de titane, oxyde de fer rouge et jaune)
Associations médicamenteuses interdites:
pimozide (neuroleptique) terfénadine astemizole (anti-histaminique) cisapride (stimulant de la motricité digestif)
L’inhibition de l’isoenzyme du CYP3A4 par l’aprépitant pourrait entraîner une élévation des concentrations plasmatiques de ces médicaments.
Précautions d’emploi
Warfarine (temps de Quick)
contraceptif oraux (risque de grossesse)
alcaloïde dérivé de l’ergot de seigle ( les concentrations)
rifampicine, phénytoïne, carbamazepine, phénobarbital ( les concentrations d’aprépitant)
ritonavir, kétoconazole, clarithromycine, télithromycine (les concentrations d’aprépitant)
Emend est un: substrat du CYP3A4
inhibiteur modéré du CYP3A4
inducteur du CYP3A4
inducteur du CYP2C9
Il y a donc des associations à risque:
Quel est le marché d ’EMEND ?
Les effets émétisants du cisplatine ont pour conséquences:
de la fonction physique
de la fonction cognitive
de la fonction sociale
de la qualité de vie
La population cible d’EMEND* est de 44000 à 62000 patients
Soit 153000 à 207000 cycles de chimiothérapie
Perspective d’avenir pour EMEND
Ouverture d’AMM: EMEND* pourra être utilisé dans la prévention des nausées et vomissements associés à une chimiothérapie anticancéreuse MOYENNEMENT émétisante
Des recherches sont en cours dans la perspective de développer un antidépresseur à partir d’un antagoniste de la substance P
®
Références:
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