Atualizaes sobre o uso de Previcox em neoplasias em ces e gatos

Juliana Coutinho

Estudante de Medicina Veterinria Estagiria Pets Merial Sade Animal

Marcel Pereira, MV, MSc

Assistente Tcnico Pets Merial Sade Animal Introduo

Os benefcios da utilizao de um anti-inflamatrio (AINE) altamente seletivo para COX-2 j so bem descritos pela literatura veterinria. Diferentemente da COX-2, que no apresenta grande importncia na fisiologia do animal saudvel e possui importante papel no processo inflamatrio, a COX-1 apresenta importante papel na homeostasia, como a produo de prostaglandinas responsveis pela proteo da mucosa gstrica, perfuso sangunea renal e coagulao sangunea. Por isso, o uso de AINEs altamente seletivos para COX-2, como o firocoxibe (Previcox), deve ser mais efetivo para o controle da dor e inflamao, e ainda, produzir menos efeitos colaterais1.

Estudos mais recentes tm mostrado que alguns tecidos neoplsicos se utilizam da expresso de grande quantidade de COX-2 para o seu desenvolvimento. Os mecanismos pelos quais essas neoplasias utilizam a expresso de COX-2 para se desenvolver ainda so incertos, mas acredita-se que a superexpresso de COX-2 est associada ao aumento da produo de fatores de crescimento vascular e da angiognese, diminuio da apoptose, aumento da invasividade tecidual e produo de metstases, imunossupresso e aumento da produo de substncias pr-inflamatrias2. Essa superexpresso de COX-2 tem sido demonstrada em diversos processos neoplsicos nos animais e, tendo em vista a importncia dessa enzima para o desenvolvimento da neoplasia, tem sido proposta que a utilizao de AINEs seletivos para COX-2 pode ter um importante papel na preveno e tratamento de neoplasias3. Neoplasias e a expresso de COX-2

Muitos estudos tm demonstrado a expresso de COX-2 em diversos processos neoplsicos em ces e gatos. Algumas neoplasias em ces, como o carcinoma de clulas escamosas, carcinoma renal, carcinoma de clulas de transio, carcinoma prosttico, carcinoma ovrico, adenoma e carcinoma intestinal, osteossarcoma e alguns tipos de carcinomas nasais e mamrios, expressam grande quantidade de COX-2; porm, neoplasias de origem mesenquimal ou hemolinftica, como o fibrossarcoma e o linfoma, respectivamente, no expressam COX-2 em grande quantidade. Em gatos,

uma maior expresso de COX-2 tem sido relatada apenas em alguns poucos tipos de carcinoma4 (Quadro 1).

Quadro 1 Porcentagem de neoplasias em ces e gatos que expressam COX-2

de acordo com diferentes estudos5.

Ces

Neoplasia Expresso de COX-2 (%)

Carcinoma de clulas escamosas 65-100

Melanoma oral 60

Carcinoma prosttico 56-86

Carcinoma de clulas de transio de bexiga 58-100

Neoplasias mamrias Depende do tipo histolgico

Adenoma e carcinoma intestinal 65

Carcinoma nasal 71-87

Carcinoma de clulas renais 67

Carcinoma ovrico 81

Osteossarcoma 23-79

Metstase pulmonar de osteossarcoma 12

Gatos

Neoplasia Expresso de COX-2 (%)

Carcinoma mamrio 87-96

Carcinoma oral de clulas escamosas 9-82

Carcinoma pancretico 25

Carcinoma de clulas de transio de bexiga 37-100

De especial interesse esto as neoplasias mamrias em ces, uma vez que se trata de uma neoplasia frequente na clnica de pequenos animais. Devido grande variabilidade histolgica, a demonstrao da expresso de COX-2 nestas neoplasias mais complexa. Aparentemente, as formas mais agressivas so as que mais expressam COX-25. Um estudo mostrou que 24% dos adenomas mamrios e 56% dos carcinomas mamrios expressam COX-2. Ainda, a quantidade de COX-2 expressa nessas neoplasias era dependente da classificao histolgica, sendo que as neoplasias malignas expressaram mais COX-26.

Em relao aos gatos, apesar da descrio da expresso de COX-2 em alguns tecidos neoplsicos5, possvel que a no-expresso de COX-2 observada em diversas neoplasias se deva a outros fatores diferentes das caractersticas histolgicas, como falhas nas tcnicas empregadas para deteco3.

Uso de Previcox em neoplasias

Na medicina humana, muitos estudos relacionaram o uso de AINEs, especialmente os altamente seletivos para COX-2, com a menor incidncia de diversas neoplasias. Na medicina veterinria, estudos tm mostrado a eficcia do uso de AINEs isoladamente ou juntamente com quimioterpicos na remisso ou controle de neoplasias3. Atualmente, a oncologia veterinria

busca tratamentos paliativos que ofeream melhor qualidade de vida aos pacientes com neoplasias malignas em progresso, inoperveis e sem tratamento curativo. Estudos recentes tm mostrado que Previcox apresenta excelentes resultados quando utilizado como tratamento paliativo, aumentando a sobrevida e proporcionando uma melhor qualidade de vida para esses animais7.

Del Castillo et al. (2010) acompanharam 4 casos de ces com carcinoma mamrio e metstases pulmonares. A utilizao de Previcox como tratamento nico ou associado a quimioterpicos foi bem tolerada pelos ces, resultando uma melhora significativa na qualidade de vida, j que foram observadas controle ou diminuio do tamanho e evoluo das neoplasias e suas metstases, alm de um notvel aumento do tempo de sobrevida

desses animais (entre 5 e 16 meses)7. Magn e Vzquez (2011) tambm relataram um caso de um carcinoma

mamrio inopervel, com presena de metstases pulmonares. O tratamento com Previcox foi bem tolerado, resultando em diminuio progressiva das metstases e desaparecimento completo dos ndulos peri-hilares. Alm disso, foi observada uma melhora significativa na qualidade de vida e sobrevida de 9 meses, ao passo que a perspectiva de vida para esses casos de 1 a 3 meses8.

Surez et al. (2010) fizeram um estudo retrospectivo com 15 cadelas diagnosticadas com carcinoma mamrio, com metstases torcicas e sem indicao cirrgica ou quimioterpica, sendo utilizados anti-inflamatrios para o tratamento da neoplasia. Deste grupo, 7 cadelas no foram tratadas (grupo controle), 6 foram tratadas com Previcox e 2 tratadas com piroxicam. Foi concludo que o tratamento com anti-inflamatrio pode aumentar a sobrevida dos animais com carcinoma mamrio. Ainda, o tratamento com Previcox apresentou maior segurana que o piroxicam (um dos animais tratados com piroxicam apresentou toxicidade gastrintestinal severa aps 40 dias do tratamento, sendo eutanasiado a seguir)9.

A utilizao de Previcox no tratamento de carcinomas de clulas de transio de bexiga tambm se mostrou eficaz. Acea et al. (2009) utilizaram Previcox como tratamento nico em 4 ces com essa neoplasia, sendo que 3 deles apresentavam metstases em linfonodos abdominais. Aps 5 a 10 dias do incio do tratamento j se observou melhora do estado clnico dos animais. No controle ultrassonogrfico foi observada diminuio parcial da neoplasia primria. Nenhum efeito colateral foi associado ao uso de Previcox, proporcionando assim, melhora da qualidade de vida desses pacientes, alm de um tempo de sobrevida considervel (180 a 300 dias)10.

De forma semelhante, Llamas (2010) acompanhou um co com carcinoma de clulas de transio de bexiga. Aps resseco cirrgica, foram observadas clulas neoplsicas nas margens do tecido removido. Como no havia possibilidade da realizao de outra cirurgia e os proprietrios negaram o tratamento quimioterpico, empregou-se o Previcox como tratamento nico, a fim de prevenir recidiva. At o momento da publicao do artigo, mais de 2 anos do incio do tratamento, o animal no apresentou recidiva da neoplasia

e nem de sinais clnicos. Alm disso, no foram observados efeitos colaterais relacionados ao uso do Previcox11.

Os hemangiosarcomas (HSA) prostticos so neoplasias raras, malignas e de rpida e fatal evoluo. Apesar desses tumores apresentarem baixa expresso de COX-2 e do uso de anti-inflamatrios no apresentar uma melhor eficcia no tratamento desses pacientes, Ramos et al. (2010) relatou o caso de um co com HSA prosttico, de aproximadamente 30 cm de dimetro, que foi tratado diariamente com a associao entre ciclosfosfamida e Previcox. Apesar do estado avanado da neoplasia, o tratamento se mostrou notoriamente eficaz pela melhora rpida do estado clnico do animal e diminuio do tamanho da neoplasia que, aps 3 meses de tratamento, atingiu o tamanho de 12,7 cm x 8,8 cm. No houve relato de reaes adversas durante o tratamento. Apesar do grau avanado da neoplasia, o paciente teve sobrevida de 188 dias, o que significativamente maior do que o relatado pela literatura12.

Os tumores de cavidade nasal e seios paranasais so raros na rotina clinica, porm 80% deles so malignos, sendo o carcinoma nasal o mais comum. Ramos-Veja et al. (2010) relataram o caso de um co de 11 anos com histrico de sangramento da cavidade nasal esquerda h 5 meses, no responsivo vrias tentativas de tratamento. Aps o diagnstico de carcinoma nasal, foi institudo um tratamento com a associao entre Previcox e gencitabina. Logo aps a primeira dose do tratamento j se pode observar controle do crescimento da neoplasia e reduo dos sinais clnicos, o que proporcionou melhora na qualidade de vida do paciente. O tempo de sobrevida deste paciente foi de 8 meses, o que significativamente superior ao tempo relatado em literatura para pacientes que sofreram resseco cirrgica ou tratados somente com gencitabina, que de 3 a 6 meses13.

Conforme descrito na bula de Previcox, sua indicao para uso em ces, porm, visto sua eficcia, segurana e seu mecanismo de ao altamente seletivo para COX-2, resultando em menor risco de ocorrncia de reaes adversas, alguns estudos tm mostrado a utilizao de Previcox em gatos de forma segura. Harra (2011) acompanhou um gato de 10 anos de idades, diagnosticado com osteossarcoma em membro anterior direito, que j havia sido tratado com carprofeno e meloxicam, porm, sem sucesso no controle da dor e da neoplasia. Devido aos hbitos do animal e a recusa de iniciar um tratamento quimioterpico e radioterpico, foi sugerido um tratamento alternativo com Previcox (3mg/Kg/dia, VO). Cinco dias aps o incio do tratamento, o gato apresentou considervel melhora, voltando a apresentar comportamento anterior ao aparecimento da neoplasia, sem alteraes no exame fsico e praticamente sem dor durante a manipulao do membro afetado. No foram observadas alteraes em todas as avaliaes at o momento da publicao (4 meses aps inicio do tratamento), bem como no houve aumento ou agravamento na ostelise escapular. Durante todo tratamento o gato se apresentou clinicamente normal, no demonstrando qualquer tipo de reao adversa ao uso de Previcox ou seja, uma significativa melhora na qualidade de vida deste animal14.

Concluso

Apesar do tempo de sobrevida ser um importante fator para a escolha do tratamento de pacientes com neoplasias, a manuteno da qualidade de vida tem assumido maior importncia nos ltimos anos. Os proprietrios de animais em tratamento para neoplasias tendem a ser mais preocupados com o bem-estar de seus animais, especialmente nos casos de tratamentos paliativos. Estudos recentes tm mostrado que o uso de Previcox em animais com neoplasias, mesmo em estgio avanado ou terminal, melhorou de forma significativa a qualidade de vida dos animais. Estes animais apresentaram menos dor, voltaram a se alimentar, apresentavam-se mais dispostos e voltaram a ser ativos, o que visto como uma significativa

melhora do estado geral pelos proprietrios15.

Referncias

1. Tasaka AC. Antiinflamatrios no-esteroidais. In: Spinosa HS,

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2. Hayes A. Cancer, cyclo-oxygenase and nonsteroidal anti-inflamatory drugs can we combine all three?Vet Comp Oncol. 2007; 5 (1): 1-13.

3. Boonsoda S, Wanikiat P. Possible role of cyclooxygenase-2 inhibitors as anticancer agents. Vet Rec. 2008; 162: 159-161.

4. Roa VD, Bonnet AS, Monteros AE, Milln Y, Mulas JM. Deteccininmunohistoqumica de COX-2 en neoplasiascaninas y felinas. Qu tumores trato conuninhibidor de la COX-2? IV Congreso Andaluz de Animales de Compaia; 2008 Nov 6-8; Granada, Espaa.

5. Len M. Firocoxib: avances em oncologia. Merial: Espaa; 2009.

6. Dor M, Lanthier I, Siroir S. Cyclooxygenase-2 expression in canine mammary tumors. Vet Pathol. 2003; 40 (2): 207-212

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8. Magn Ndel C, Vzquez F. Manejo de un tumor mamrio canino con firocoxib: a propsito de um caso clinico. Rev Consulta. 2011; 155: 41-44.

9. Surez NR, Pea L, Illera JC, Clemente M, Alenza MDP. Medicamentos anti-cox-2 como tratamento paliativo em perras com cncer de mama com metstases a distancia. In: Pster, European Society of Veterinary Oncology Congress; 2010 Mar 18-20; Turino, Italy.

10. Acea MC, Torres D, Pacn JR, Dimento V, Gmez P, Borobia M. Carcinoma de clulas de transicon de vejiga: uso de firocoxib como agente nico em el tratamento. Rev Argos. 2009; 105: 32.

11. Llamas A. Uso de firocoxib em um perro com um carcinoma de clulas de transicin de vejiga. Rev Argos. 2010; 123: 18-19.

12. Ramos VS, Espinosa MZA, Surez-Bonnet A, Grau-Bassas ER. Remisin parcial de um hemangiosarcoma prosttico obtenida com terapia metronmica. In: XXVII Congresso Anual de AMVAC; 2010; Madrid, Espanha.

13. Ramos-Vega S, Espinosa de los Monteros y Zayas A, Ramos RR, Navarro IH, Rodrguez-Grau-Bassas E. Treatment of a canine nasal carcinoma with gemcitabine and firocoxib. In: ESVONC Congress; 2010; Turino, Itlia.

14. Harra V. Management of an osteosarcoma in the scapular region in a cat with Previcox. In: Proceedings of the 7th Merial European Pain Management Symposium; 2011 Mar 16-18; Athens, Greece. Gregrio H, et al. Firocoxib paliative treatment in dogs with end stage cancer: impact on their quality of life. In: Poster, 2nd World Veterinary Cancer Congress; 2012 Mar 1-3; Paris, France.