Assessing and Managing Toxicities of Molecularly Targeted Agents

Rome, March 28-29, 2008

Target selectivity of molecularly targeted agents

Massimo Lopez

Istituto Nazionale Tumori “Regina Elena”, Roma

Corpora non agunt

nisi fixata

Primi agenti antitumorali

1. Mostarda azotata (1942)

2. Aminopterina (1947)

3. Tioguanina (1950)

4. Mercaptopurina (1951)

5. Fluorouracile (1957)

Sviluppo della chemioterapia

1. Agenti alchilanti

2. Antimetaboliti

3. Antibiotici antitumorali

4. Analoghi del platino

5. Agenti antimicrotubuli

Esistono differenze tra la cellula normale e quella neoplastica?

1. Assenza di differenze fondamentali da un punto di vista biochimico e fisiologico

2. Utilizzazione da parte della cellula tumorale degli stessi meccanismi a disposizione della cellula normale per crescere e moltiplicarsi

I modelli concettuali

Il modello di Skipper-Schabel

Il modello di Delbruck-Luria

Il modello di Goldie-Coldman

Il modello di Norton-Simon

Il modello di Roger Day

Incremento della distribuzione del farmaco nel tessuto tumorale

1. Profarmaci (capecitabina)

2. Appropriati sistemi di trasporto

A. Active targeting : Mab

B. Passive targeting: Liposomi

Polimeri biodegradabili

Azione selettiva dei farmaci antitumorali

1. Azione su vie metaboliche selezionate2. Differenze nella velocità di proliferazione tra

cellule tumorali e cellule normali3. Tossicità selettiva in rapporto alle varie fasi del

ciclo cellulare4. Schedule di combinazione dei farmaci in

grado di potenziare al massimo l’intensità del trattamento

5. Incremento della distribuzione del farmaco nel tessuto tumorale

Il cancro

come

malattia genetica

Bersagli molecolari

Molecular targets

Terapia molecolare

Molecularly targeted therapy

What is targeted therapy?

Drug + Molecular target

=

Targeted Therapy

Targeted therapy is a therapy with a specific molecular target

Specificità del farmaco

1. Automazione delle procedure

2. Sintesi combinatoria

3. Librerie combinatoriali di farmaci antitumorali

4. Possibilità di identificare una sostanza chimica specifica per 1/1000 possibili stati conformazionali di una proteina

Specificità del bersaglio molecolare

Sequenza aminoacidica specifica della cellula tumorale

Presenza in tutti i pazienti affetti da una determinata neoplasia

Presenza nel 100% delle cellule tumorali di ogni paziente

Conferimento alla cellula neoplastica di un vantaggio replicativo selettivo

Dipendenza delle cellule tumorali dalla proteina bersaglio

Terapia molecolare

Dobbiamo con questo termine intendere una terapia che ha un

solo bersaglio molecolare?

Terapia molecolare

Quale livello di specificità?

Razionale della terapia molecolare a bersaglio multiplo

1. Percorsi molecolari multipli attivati nei tumori solidi2. Risultati sub-ottimali con agenti singoli3. Acquisizione di resistenza dopo iniziale risposta ad un

agente singolo4. Uso di agenti a bersaglio multiplo da soli o in

combinazione con farmaci citotossici5. Sviluppo di agenti a bersaglio multiplo più rapido e

meno costoso6. Maggiore tossicità degli agenti a bersaglio multiplo

Tipi di bersagli cellulari

1. Alterazioni molecolari geneticamente definite

2. Molecole o percorsi molecolari generali attivati nella cellula neoplastica

Le sei capacità acquisite essenziali della cellula neoplastica

1. Auto-sufficienza dei segnali di crescita

2. Insensibilità ai segnali inibitori della crescita

3. Elusione della morte cellulare programmata

4. Potenziale replicativo illimitato

5. Neoangiogenesi

6. Invasione e metastasi

Requisiti essenziali della terapia molecolare

1. Deve essere rivolta contro un processo biologico importante (una o più molecole)

2. Il bersaglio deve essere misurabile, qualitativamente o quantitativamente

3. Il bersaglio deve essere correlato all’evoluzione della neoplasia (validazione clinica)

Validazione clinica della terapia molecolare

1. Selezione appropriata dei pazienti da trattare

2. Approfondita conoscenza dei meccanismi molecolari operativi nella specifica neoplasia

3. Collaborazione tra ricercatori di laboratorio, oncologi e patologi con validazione clinica precoce nel processo di sviluppo

Agenti a bersaglio molecolare. I

1. Azione antimetastatica e inibitrice della crescita cellulare: effetto citostatico

2. Azione su bersagli molto specifici: bassa tossicità sui tessuti normali, alto indice terapeutico

3. Dose biologicamente attiva piuttosto che dose massima tollerata

4. Necessità di un test affidabile per misurare il bersaglio

Agenti a bersaglio molecolare. II

5. Necessità di un test validato per valutare l’inibizione del bersaglio

6. Necessità di trattamenti prolungati per essere efficaci

7. Efficacia spesso maggiore in associazione ad altri farmaci

Phase 0 clinical trials

A phase 0, or target development trial, is a

first-in-human early phase I trial designed

to study the pharmacodynamic (PD) and

pharmacokinetic (PK) properties of a drug.

Studio di fase 0 con dose singola del farmaco in studio

Farmaco

Prelievo di PBMC per analisi

farmacodinamicaPrima

0 h 2 h 4 h 7 h 24 h

Dopo

Prelievo di sangue per analisi

farmacocinetica Prelievi multipli

Biopsie del tumore per valutazione

farmacodinamica Prima 3-6 h dopo

Differenze tra studi di fase 0 e fase I. I

Obiettivo primario Stabilire la DMT Modulazione del bersaglio o imaging del bersaglio

Incremento della dose Valutazione della tossicità Ottenere la concentrazione plasmatica desiderata per inibire il bersaglio

Studio preclinico di In genere non effettuato Richiesto per avere datibiomarcatori farmacocinetici e

farmacodinamici

Test di valutazione di In genere non sono valutati Sono effettuati (± studi di biomarcatori marcatori farmacodinamici imaging) per stabilire il

meccanismo d’azione nei campioni di tessuto del paziente

Fase I Fase 0

Differenze tra studi di fase 0 e fase I. II

Numero di pazienti In genere > 20 10 - 15

Dosaggio Multiplo Limitato

Beneficio terapeutico Non atteso, ma possibile Nessuno

Biopsie del tumore Opzionali Necessarie biopsie seriate

Analisi farmacocinetica/ Effettuata alla fine dello Effettuata in tempo realefarmacodinamica dello studio

Fase I Fase 0

Sviluppo dei farmaci in oncologia

Agenti tradizionali

Studi preclinici

Fase I n =30

Fase II

n =300

Fase III

n =3000

FDA EMEA

Agenti a bersaglio molecolare

Studi preclinici

Fase 0 n = x (10-15)

Fase 1-2 n = 5-10 x

Fase III

n = 50-100 x

FDA EMEA

Target selectivity of targeted agents

NO

YES

• Targeted agents in untargeted diseases

• Studies with results statistically significant and clinically insignificant

Targeted agents in targeted diseases