PERBANDINGAN DOSIS CLOPIDOGREL DAN ASPIRIN PADA

SINDROM JANTUNG KORONER AKUT

ABSTRAK

Latar Belakang: Clopidogrel dan aspirin banyak digunakan pada pasien dengan sindrom

koroner akut yang menjalani intervensi koroner perkutan (PCI). Namun, pedoman bukti

berbasis dosis belum ditetapkan.

Metode: Peneliti secara acak, dalam desain faktorial 2-by-2, pasien sebanyak 25.086

dengan sindrom koroner akut yang dirujuk untuk strategi invasif baik clopidogrel dosis

ganda (loading dose 600 mg pada hari 1, diikuti 150 mg setiap hari selama 6 hari dan 75

mg sehari sesudahnya) atau clopidogrel dosis standar (loading dose 300 mg dan 75 mg

setiap hari sesudahnya) dan aspirin dosis tinggi (300-325 mg per hari) atau aspirin dosis

rendah (75 sampai 100 mg per hari). Hasil primer adalah kematian kardiovaskular, infark

miokard, atau stroke pada 30 hari.

Hasil: Hasil primer terjadi pada 4,2% pasien untuk clopidogrel dosis ganda dibandingkan

dengan 4,4% pasien untuk clopidogrel dosis standar (rasio hazard, 0,94; Interval

kepercayaan 95% [CI], 0,83-1,06; P = 0,30). Perdarahan mayor terjadi pada 2,5% pasien

dalam kelompok dosis ganda dan 2,0% pada kelompok dosis standar (rasio hazard, 1,24,

95% CI, 1,05-1,46, P = 0,01). Dosis ganda clopidogrel dikaitkan dengan penurunan yang

signifikan dalam hasil sekunder stent trombosis di antara 17.263 pasien yang menjalani

PCI (1,6% vs 2,3%; hazard rasio, 0,68; 95% CI, 0,55-0,85; P = 0,001). Tidak ada

perbedaan yang signifikan antara aspirin dosis tinggi dan aspirin dosis rendah sehubungan

dengan hasil primer (4,2% vs 4,4%, rasio hazard, 0,97, 95% CI, 0,86-1,09, P = 0,61) atau

pendarahan besar (2,3% vs 2,3%, rasio hazard, 0,99, 95% CI, 0,84-1,17, P = 0,90).

Kesimpulan: Pada pasien dengan sindrom koroner akut, tidak ada perbedaan yang

signifikan antara clopidogrel dosis ganda dan dosis standar, atau antara aspirin dosis tinggi

dan aspirin dosis rendah, sehubungan dengan hasil utama dari kematian kardiovaskular,

infark miokard, atau stroke. (Didanai oleh Sanofi-Aventis dan Bristol-Myers Squibb;

Nomor ClinicalTrials.gov, NCT00335452.)

LATAR BELAKANG

Clopidogrel dan aspirin sering digunakan untuk pengobatan penyakit

kardiovaskular, namun belum ada kejelasan untuk dosis optimal. Clopidogrel bermanfaat

untuk pasien dengan sindrom koroner akut dan pada pasien yang menjalani intervensi

koroner perkutan (PCI). Dibandingkan dengan dosis standar clopidogrel yang digunakan

dalam uji coba sebelumnya, studi terbaru telah menunjukkan clopidogrel dosis ganda

berefek lebih besar, lebih cepat dalam penghambatan trombosit. Hipotesis ini sesuai

dengan hasil klinis penelitian terbaru, yang menunjukkan manfaat lebih baik dari adenosin

difosfat (ADP)-reseptor blockers, seperti prasugrel dan ticagrelor, dibandingkan dengan

clopidogrel dosis standar. Ketidakpastian mengenai dosis optimal dari aspirin untuk

pencegahan dan pengobatan penyakit kardiovaskular menimbulkan beragam akibat di

dalam praktek.

Eropa Society of Cardiology merekomendasikan pedoman aspirin dosis rendah (≤

100 mg setiap hari) setelah PCI, sedangkan American Heart Association American

College of Cardiology merekomendasikan aspirin dosis tinggi (162-325 mg sehari).

Perbedaan ini mencerminkan kurangnya data dari percobaan acak langsung yang

membandingkan dosis aspirin. Percobaan acak langsung dalam mengevaluasi dosis aspirin

yang berbeda dibandingkan dengan plasebo telah menunjukkan efek serupa dalam

pembuluh darah. Terkait dengan aspirin, peningkatan dosis tergantung pada risiko

perdarahan.

Percobaan dirancang untuk menentukan apakah dua kali lipat dari dosis awitan dan

dosis pemeliharaan clopidogrel lebih baik dari dosis standar dan apakah aspirin dosis

tinggi (300-325 mg setiap hari) lebih baik dari aspirin dosis rendah (75 sampai 100 mg

setiap hari) pada pasien dengan sindrom koroner akut.

METODE

Uji coba Internasional secara acak ini dilakukan antara Juni 2006 dan Juli 2009.

Penelitian ini dikoordinasi oleh para peneliti di Population Health Research Institute at

McMaster University dan Hamilton Health Sciences, yang dikelola secara independen dan

mennyajikan analisis data primer. Penelitian ini disponsori oleh Sanofi-Aventis dan

Bristol-Myers Squibb. Sebuah komite operasi, dengan bantuan dari komite pengarah

internasional, bertanggung jawab untuk desain studi dan perilaku, persiapan naskah, dan

mengirimkan naskah untuk publikasi. Data independen dan pemantauan keamanan komite

meninjau data secara berkala. Penelitian ini disetujui oleh semua pihak nasional yang

berwenang dan komite etika di pusat. Semua pasien diberikan informed consent secara

tertulis. Semua penulis menjamin keakuratan dan kelengkapan data dan analisis.

Pasien

Peserta penelitian ini berusia 18 tahun ke atas dengan sindrom koroner akut STEMI

atau non STEMI atau peningkatan enzim jantung. Persyaratan tambahan adalah penilaian

angiografi koroner, dengan rencana untuk melakukan PCI sedini mungkin, maximal 72

jam setelah pengacakan. Kriteria eksklusi adalah peningkatan risiko perdarahan atau

perdarahan aktif dan alergi terhadap clopidogrel atau aspirin.

Prosedur

Kelompok pertama adalah pasien yang diacak dengan cara double-blind untuk

rejimen clopidogrel dosis ganda atau clopidogrel dosis standar. Kelompok kedua adalah

pasien yang secara acak diberikan aspirin dosis tinggi atau aspirin dosis rendah.

Pengacakan dan pengelompokkan berdasarkan pusat studi, dilakukan dalam 24 jam,

komputerisasi, secara otomatis otomatis di Population Health Research Institute. Segera

setelah pengacakan dan sebelum angiografi koroner, pasien clopidogrel dosis ganda

menerima dosis pemuatan 600 mg pada hari 1, diikuti oleh 150 mg sekali sehari pada hari

2 sampai 7. Pasien dengan pemberian clopidogrel dosis standar menerima 300 mg dosis

muatan pada hari 1 sebelum angiografi, diikuti dengan 75 mg sekali sehari pada hari 2

sampai 7. Pada hari 8 sampai 30, baik kelompok dosis ganda dan dosis standar menerima

clopidogrel 75 mg sekali sehari. Semua pasien menerima dosis muatan aspirin (≥ 300 mg)

pada hari 1. Pasien secara acak diberikan aspirin dosis rendah 75 sampai 100 mg setiap

hari pada hari 2 sampai 30, dan mereka secara acak menerima aspirin dengan dosis lebih

tinggi 300-325 mg sehari pada hari 2 sampai 30.

Bila ada penggunaan terapi lain, termasuk antithrombin, trapi dan glikoprotein IIb /

IIIa antagonis, dihentikan dahulu. Penggunaan antagonis vitamin K dilarang selama 7 hari

pertama penelitian.

Hasil

Hasil utama adalah waktu untuk kematian pada kardiovaskular, infark miokard, atau

stroke, mana yang terjadi terlebih dahulu, sampai hari 30. Hasil sekunder adalah komposit

kematian akibat kardiovaskuler, infark miokard, stroke, atau iskemia berulang. Trombosis

stent, seperti yang didefinisikan oleh Academic Research Consortium, adalah hasil

sekunder pada sub-kelompok pasien yang menjalani PCI. Hasil keselamatan adalah

pendarahan besar, didefinisikan menurut seperangkat kriteria yang sudah ditentukan

khusus untuk percobaan. Pendarahan juga dinilai menurut kriteria Thrombolysis in

Myocardial Infarction (TIMI).

Analisis Statistik

Menurut perhitungan sampel, yang didasarkan pada-hasil primer angka kejadian

kejadian 11% pada 30 hari baik dengan clopidogrel dosis standar atau aspirin dosis

rendah, peneliti memperkirakan bahwa 14.000 pasien diperlukan untuk studi untuk

memiliki kekuatan 90% untuk mendeteksi 16,1% penurunan tingkat kejadian ini dengan

dosis yang lebih tinggi. Tingkat kejadian lebih rendah dari yang diperkirakan, ukuran

sampel meningkat selama percobaan dari 14.000 sampai 25.000 pasien. Dengan 25.000

pasien, percobaan memiliki kekuatan 80% untuk mendeteksi pengurangan bahaya relatif

dari 15,8% dengan clopidogrel dosis ganda, dengan asumsi tingkat kejadian pada

kelompok dosis standar dari 4,5%.

Asumsi dan perhitungan yang sama untuk perbandingan dosis aspirin. Tidak ada

interaksi antara perbandingan obat penelitian. Efektivitas relatif dari rejimen clopidogrel

dosis ganda versus clopidogrel dosis standar dinilai sehubungan dengan hasil primer

dengan perbandingan kurva survival (diperkirakan dengan penggunaan metode Kaplan-

Meier) untuk dua perlakuan.

Peneliti menggunakan uji log-rank, pengelompokkan berdasarkan dosis aspirin dan

kondisi kualifikasi (yaitu sindrom koroner akut STEMIatau Non STEMI). Efek

pengobatan diukur dari Cox proportional, dosis aspirin, kondisi kualifikasi. Pendekatan

analog, dikelompokkan berdasarkan dosis clopidogrel dan kondisi kualifikasi, diambil

untuk perbandingan dosis aspirin. Efek pengobatan juga diperiksa dalam satu set

subkelompok.

HASIL

Karakteristik Pasien dan Kepatuhan

Terdaftar 25.086 pasien. Dari pasien tersebut, 24.835 menjalani angiografi koroner

dan 17.263 menjalani PCI. Dari 7.823 pasien yang tidak menjalani PCI, 3520 (45,0%)

tidak memiliki penyakit arteri yang signifikan secara klinis (baik arteri koroner angiografi

normal atau semua lesi dengan <70% stenosis), 1859 (23,8%) mengalami coroner artery

bypass grafting (CABG), dan 2.444 (31,2%) bukan kandidat untuk revaskularisasi.

Karakteristik awal adalah kelompok dosis dari clopidogrel dan aspirin. Penggunaan obat-

obatan dan prosedur invasif juga seimbang. Rata-rata waktu dari pengacakan untuk

kateterisasi atau PCI adalah 3,4 jam untuk pasien dengan sindrom koroner akut Non

STEMI dan 0,5 jam untuk pasien dengan STEMI. Sebanyak 61,6% pasien dalam

kelompok dosis standar dan 61,8% pasien kelompok clopidogrel dosis ganda menerima

persiapan aspirin salut enterik. Sebanyak 60,3% dari pasien dalam kelompok aspirin dosis

rendah dan 63,2% dari pasien dalam kelompok aspirin dosis tinggi menerima persiapan

aspirin salut enterik. Selama 7 hari pertama (yaitu, periode ketika dosis clopidogrel

berbeda antara kelompok dosis standar dan dosis ganda), durasi rata-rata kepatuhan

pasien clopidogrel yang menjalani PCI adalah 7 hari.

Pasien yang tidak menjalani PCI, durasi rata-rata hanya 1 hari untuk mereka yang

menjalani CABG dan 7 hari untuk mereka yang tidak memiliki penyakit arteri koroner

yang signifikan secara klinis dan orang-orang yang bukan calon revaskularisasi. Durasi

rata-rata dosis aspirin diberikan antara hari ke 2 hingga hari 30 (yaitu, periode ketika dosis

aspirin berbeda antara kelompok dosis tinggi dan kelompok dosis rendah) adalah 29 hari

di kedua kelompok. Follow up lengkap pada 99,9% pasien yang terdaftar dalam penelitian

ini.

Perbandingan Dosis Clopidogrel

Hasil primer, pada 4,2% pasien kelompok clopidogrel dosis ganda pada 30 hari,

dibandingkan dengan 4,4% pada yang kelompok dosis ganda (rasio hazard, 0,94, 95%

interval [CI], 0,83-1,06; P = 0,30) (Tabel 2 dan Gambar. 1A). Hasil yang konsisten

diamati untuk setiap komponen hasil primer. Hasil komposit diperluas, yang terdiri

dari hasil primer ditambah iskemia berulang (Tabel 2). Angka kematian dari setiap

penyebab tidak berbeda secara signifikan antara kelompok dosis ganda dan dosis tandar

(2,3% dan 2,4%, masing-masing; rasio hazard dengan ganda dosis, 0,96; 95% CI, 0,82-

1,13; P = 0.61). Pendarahan besar terjadi pada 2,5% pasien pada kelompok clopidogrel

dosis ganda dibandingkan dengan 2,0% dari pasien dalam dosis standar kelompok

clopidogrel (rasio hazard, 1,24, 95% CI, 1,05-1,46; P = 0,01). Insiden utama pendarahan

seperti yang didefinisikan menurut kriteria TIMI dan kejadian pendarahan parah yang juga

lebih tinggi di antara pasien yang menerima doubledose clopidogrel (Tabel 2). Insiden

pendarahan besar yang meningkat dan berat diatasi dengan transfusi darah pada pasien

kelompok dosis ganda. Penggunaan clopidogrel dosis ganda tidak meningkatkan kejadian

fatal atau intrakranial pendarahan, juga tidak secara signifikan meningkatkan kejadian

perdarahan yang berhubungan dengan CABG (Tabel 2). Tidak ada laporan terjadinya

neutropenia pada kedua kelompok clopidogrel.

Dosis Perbandingan Aspirin

Secara keseluruhan, 4,2% dari pasien pada kelompok aspirin dosis tinggi memiliki

hasil primer pada 30 hari, dibandingkan dengan 4,4% dari pasien kelompok aspirin dosis

rendah (rasio hazard, 0,97; 95% CI, 0,86-1,09; P = 0.61) (Tabel 3 dan Gambar. 1B).

Kejadian pengurangan iskemi yang berulang secara signifikan berkaitan dengan aspirin

dosis tinggi dibandingkan dengan aspirin dosis rendah (0,3% vs 0,5%; rasio hazard, 0,63;

95% CI, 0,43-0,94; P = 0,02). Kematian dari setiap etiologi yang terjadi pada 2,2% pasien

pada kelompok aspirin dosis tinggi, dibandingkan dengan 2,5% dari pasien pada kelompok

aspirin dosis rendah (rasio hazard, 0,87, 95% CI, 0,74 untuk 1,03; P = 0,10). Kelompok-

kelompok dosis aspirin tidak berbeda secara signifikan sehubungan dengan pendarahan

besar, sebagaimana sesuai dengan kriteria penelitian atau kriteria TIMI, atau pendarahan

parah (Tabel 3). Ada Terdapat peningkatan nilai yang signifikan berupa kejadian

pendarahan kecil pada pasien yang menerima aspirin dosis tinggi (rasio hazard, 1,13, 95%

CI, 1,00-1,27; P = 0,04). Ada peningkatan kecil kejadian perdarahan gastrointestinal

antara pasien yang menerima aspirin dosis tinggi, dibandingkan dengan mereka yang

menerima aspirin dosis rendah (47 pasien [0,4%] vs 29 pasien [0,2%], P = 0,04). Enam

pasien di setiap kelompok dosis aspirin mengalami pendarahan intrakranial.

Peneliti menemukan interaksi nominal signifikan antara perbandingan dosis

clopidogrel dan perbandingan dosis aspirin untuk hasil primer (P = 0,04 untuk interaksi).

Di antara pasien untuk aspirin dosis tinggi, hasil primer terjadi pada 3,8% pasien

kelompok clopidogrel dosis ganda, dibandingkan dengan 4,6% pasien kelompok

clopidogrel dosis standar (rasio hazard, 0,82, 95% CI, 0,69-0,98, P = 0,03). Di antara

pasien untuk aspirin dosis rendah, tidak ada perbedaan yang signifikan antara kelompok

clopidogrel dosis ganda dan dosis standar (4,5% dan 4,2%, masing-masing; rasio hazard,

1,07; 95% CI, 0,90-1,26; P = 0.46) (Gambar 2).

Subkelompok

Analisis peneliti menunjukkan efek pengobatan yang konsisten dari clopidogrel dosis

ganda dibandingkan clopidogrel dosis standar dan aspirin dosis tinggi dibandingkan

aspirin dosis rendah sehubungan dengan hasil utama di sebagian besar subkelompok. Ada

heterogenitas nominal yang signifikan (P = 0,03 untuk interaksi) dalam efek pengobatan

clopidogrel dosis ganda dibandingkan clopidogrel dosis standar sehubungan dengan hasil

utama pada 17.263 pasien yang menjalani PCI, dibandingkan dengan 7823 pasien yang

tidak menjalani PCI. Pada perbandingan dosis aspirin, tidak ada bukti heterogenitas

tentang pasien yang menjalani PCI. Selain itu, peneliti tidak menemukan heterogenitas

dalam hasil apakah pasien menerima tablet aspirin salut enterik.

DISKUSI

Peneliti membandingkan clopidogrel dosis ganda dengan clopidogrel dosis standar,

dan aspirin dosis tinggi dengan aspirin dosis rendah, pada pasien dengan sindrom koroner

akut untuk perencanaan angiografi koroner. Peneliti menemukan bahwa penggunaan

clopidogrel dosis ganda untuk 7 hari, dibandingkan dengan dosis standar, tidak

mengurangi kejadian hasil primer kematian kardiovaskular, infark miokard, atau stroke

pada 30 hari. Demikian pula, Peneliti menemukan bahwa aspirin dosis tinggi

dibandingkan dengan dosis rendah, tidak berhubungan dengan penurunan kejadian hasil

primer yang sama pada 30 hari. Selain itu, untuk perbandingan kedua dosis clopidogrel

dan perbandingan dosis aspirin, peneliti tidak menemukan perbedaan yang signifikan

dalam hasil komposit sekunder yang mencakup iskemia berulang. Penurunan signifikan

dalam

Hasil utama berhubungan dengan penggunaan clopidogrel dosis tinggi dalam

subkelompok 17.263 peserta studi yang menjalani PCI setelah pengacakan (69%). Karena

tes untuk interaksi antara pasien yang menjalani PCI dan mereka yang tidak menjalani PCI

(P = 0,03) tidak memenuhi ambang batas dari Nilai P 0,01 atau kurang untuk interaksi

subkelompok. Namun, hasil ini konsisten dengan hasil penelitian sebelumnya, sebuah

metaanalisis mengevaluasi clopidogrel dosis awitan 600 mg, dan pasien yang menjalani

PCI. Lebih khususnya, clopidogrel dosis ganda secara signifikan mengurangi hasil

sekunder stent trombosis. Risiko trombosis stent kemungkinan akan berkurang dengan

platelet yang lebih kuat. Besarnya penurunan trombosis stent dalam penelitian diatasi

dengan lebih baru, lebih kuat, ADP-reseptor blockers.

Percobaan ini bertujuan pemberian obat penelitian sedini mungkin, terutama untuk

mengambil keuntungan dari manfaat pengobatan clopidogrel sebelum kateterisasi jantung.

Strategi pengobatan dini ini konsisten dengan rekomendasi dari ahli Komite. Sebagian

besar dari pasien yang terdaftar dalam penelitian ini tidak ditemukan memiliki klinis

penyakit arteri koroner yang signifikan, dan pada pasien lain, clopidogrel dihentikan lebih

awal (median hanya 1 dosis yang diterima) karena rujukan untuk CABG. Selain itu, durasi

1 minggu pengobatan dengan clopidogrel dosis ganda relatif singkat. Alasan untuk

memilih pengobatan 1 minggu adalah untuk mengoptimalkan keseimbangan keuntungan

dan resiko dengan menargetkan dosis yang lebih tinggi, dan meminimalkan risiko

komplikasi perdarahan jangka panjang. Dua penelitian baru-baru ini mengevaluasi durasi

singkat pengobatan dengan antagonis reseptor ADP intravena, dibandingkan dengan

plasebo atau clopidogrel, juga tidak menunjukkan manfaat yang signifikan. Penelitian

terbaru mengevaluasi terapi jangka panjang Penghambatan ADP-reseptor menunjukkan

manfaat sehubungan dengan kardiovaskular. Penggunaan clopidogrel dosis ganda

dibandingkan dengan dosis standar, berkaitan dengan peningkatan risiko pendarahan besar

yang menyebabkan peningkatan kebutuhan untuk transfusi minimal 2 unit sel darah

merah; di sana ada perbedaan yang signifikan dalam intrakranial, CABG terkait, atau

perdarahan fatal.

Meskipun dosis aspirin serendah 30 mg benar-benar memblokir efek dari

siklooksigenase variasi internasional untuk aspirin dosis tetap besar, dengan sebagian

besar pusat di Eropa menggunakan aspirin dosis rendah dan sebagian besar pusat di

Amerika Utara menggunakan aspirin dosis tinggi. Dalam perbandingan secara acak,

peneliti menemukan bahwa tidak ada manfaat tambahan pada peningkatan dosis aspirin

melampaui 75 sampai 100 mg sehari pada pasien dengan sindrom koroner akut, dan tidak

ada perbedaan yang signifikan antara aspirin dosis tinggi dan dosis rendah sehubungan

dengan kejadian pendarahan besar. Oleh karena itu, pengobatan dengan baik aspirin dosis

yang lebih rendah atau lebih tinggi untuk 30 hari pertama tampaknya bisa diterima pada

pasien tersebut.

KESIMPULAN

Sebagai kesimpulan, peneliti menemukan bahwa pada pasien dengan sindrom koroner

akut yang dirujuk untuk strategi invasif awal, tidak ada perbedaan yang signifikan antara 7

hari dengan rejimen clopidogrel dosis ganda dan clopidogrel dosis standar sehubungan

dengan hasil utama dari kematian kardiovaskuler, infark miokard, atau stroke. Tidak ada

perbedaan yang signifikan antara dosis aspirin 300 sampai 325 mg sekali per hari dan

clopidogrel dosis 75 sampai 100 mg per hari.