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Aspectsmoléculairesdulymphomefolliculaire
SarahHuet
HospicesCivilsdeLyonLaboratoired’hématologieCentreHospitalierLyonSud
JournéeDES-LNHfolliculaire
Paris,17Novembre2017
CentrederechercheencancérologiedeLyonINSERMU1052–CNRS5286
Team«Clinicalmodelsoflymphomagenesis»
UniversitéClaudeBernardLyonIFacultédePharmaciedeLyon–ISPB
DépartementdessciencesbiomédicalesA
Plan
• GenèseduLymphomeFolliculaire
• PrincipalesaltéraVonsépigénéVques
• AltéraVonsacVvantdessignauxdesurvie
• InteracVonsaveclemicroenvironnement
• TransformaVonetévoluVonclonale
GenèseduLymphomeFolliculaire
LatranslocaVont(14;18)(q32;q21)
• Présentechez90%despaVents
• SurvientlorsduréarrangementVDJaustadepro-Boupré-B
• Variantes:t(2;18)(q11;q21)out(18;22)(p12;q11)(IGL–IGK)
• Longtempsconsidéréecommel’évènementfondateurdelalymphomagénèse
PoursuitedeladifférenciaVonlymphoïdeB
BassoetDalla-Favera,NatureReviews2015
Immature B Pre-B
V(D)J Recombination
t(14;18)
Conséquencesdel’expressiondeBCL2
• PeudeconséquencedanslescellulesBnaïves
• PassagedansleCentreGerminaVf:acVvaVondesprogrammesdeproliféraVonetd’apoptose
• MainVendel’expressiondeBCL2
è Résistanceauxsignauxpro-apoptoVques
è Avantagedesurvie
Kleinetal.,PNAS2003
mais…
Roullandetal.,JCO2014
Lat(14;18)seraitnécessairemaisnonsuffisanteàinduirelatransformaVontumorale.
HypothèsessurlagenèseduLF
Immature B Pre-B
VDJ Recombination
t(14;18)
Germinal Center Reaction
Naive B
Dark zone Light zone
Apoptosis
Prolifera)onSHM
Selec)onCSR
Differen-a-on
sIgMselec)onClonalexpansion
BCL6deregula)onOngoingAIDac)vity
Developmentalarrest
Agencounter
Dissemina(on
Agrecall?
GenomicinstabilityBCL2-mediatedapoptosisrescue
BCL2cons)tu)veexpression
Bonemarrow Secondarylymphoidorgans
t(14;18)+
sIgM memory B
Dissemina(on
FL-like cells
Leparadoxeallèlique
Roullandetal.,AdvImmunol2011
LescellulesFL-like
Roullandetal.,AdvImmunol2011Tellieretal.,Blood2014
LerôlecentraldeBCL6
BCL6
DNAdamageresponseApoptosis
Bcellac7va7onDifferen7a7on
GCreten7onIglociremodelling
GCexitTerminal
differen7a7on
BCL6down-regula1on
GenomicinstabilitySustainedprolifera5onDifferen5a5onblockAbsenceofBCL6
down-regula6on
CREBBP*EP300*
IRF4
MAPK
CD40signaling
MEF2B*
***BCL6locus
BCRsignaling
LienentreleLFetlesautresenVtés?
AddiAonalgeneAcevents
DisseminaLon DisseminaLon
FL Committed
precursors?
IncreasinggenomicalteraAons
ISFN PFL ?
?
?
FL-like cells
Agrecall?
BCL6deregulaAonOngoingAIDacAvity
Uneinstabilitégénomiquedéjààl’œuvre…
Mamessieretal.,Haematologica2014
Argumentspourune«comminedprecursorcell»
Roullandetal.,JCO2014Weigertetal.,CancerDiscovery2012
DisséminaVonethétérogénéitéspaValeduLF
Fischeretal.,AnnHematol2017
RôledesaltéraVonsépigénéVques
Lelymphomefolliculaire,addictdesaltéraVonsépigénéVques
EuchromaAne
HétérochromaAne
è TranscripVon
è Répression
EZH2
BCL6
KMT2D
EP300
CREBBP
≈90%≈40%
≈25%
≈15%
MutaLonsacLvatrices MutaLonsinhibitrices
LesrôlesopposésdeCREBBPetBCL6
Jiangetal.,CancerDiscovery2017Zhangetal.,CancerDiscovery2017
MutaVonsdeCREBBP,unévénementclonalprécoce?
• MutaVonsretrouvéesdanslaquasi-totalitédes«earliestinferredprogenitors»
• RetrouvéesdanslesHSPCd’unpaVentaneintdeLF/DLBCL
• Haplo-insuffisancedontl’impactvarieselonlestadeauquelsurvientl’altéraVon
Greenetal.,PNAS2015Hortonetal.,NatCellBiology2017Zhangetal.,CancerDiscovery2017
D’aprèsHortonetal.,NatureCellBiology2017
CREBBPlossinHSPCs
CREBBPlossincomminedBcells
MutaVonsdeCREBBP,unévénementclonalprécoce?
Greenetal.,Blood2013
Pediatric-typenodalfollicularlymphoma(PTNFL)
Schmidtetal.,Blood2016/2017Araf&Fitzgibbon,Blood2016
Absenced’altéraAonsépigénéAques<->absencederechutes?
AltéraVonsfavorisantlessignauxdesurvieetlesinteracVonsaveclemicroenvironnement
AcVvaVondelavoieduBCR
SYK PI3K BTK
PKCβ CARD11
BCL10
MALT1
IKKϒIKKα IKKβ
NF-κB activation
ERK-MAPK activation
mTOR activation
CD79A
CD79B
CD19
IκBα
BLNK PLCγ
SFK
p50 p65
TNFAIP3
Auto-antigènes TAM
Sites de glycosylation
Isotype
N-glycosylaAonsitesinIg:80%MutaAonsindownstreameffectors:30%
Zhuetal.,Blood2002Coelhoetal.,PNAS2010Aminetal.,Blood2015Chaetal.,J.Immunol.BalLm.2013Sachenetal.,Blood2012
ProliferaAve,survival,anA-apoptoAcsignals
mTORpathaway
NutrientsensingRRAGC
V-ATPasecomplex
mTORacVvaVon
AcAvaAonofthemTORC1pathway:25%
ProliferaAve,survival,anA-apoptoAcsignals
GNA13pathway
MigraAon
P2RY8
RHOA
GNA13
ARHGEF1
S1PR2
InhibiAonoftheS1PR2/GNA13pathway:10%
ProliferaAve,survival,anA-apoptoAcsignals
JAK-STATpathway
D’aprèsNeelapuetal.,Blood2015
A.
TranscripVonSurvieProliféraVon
B.
ééTranscripVonSurvieProliféraVonCellulesFL CellulesFL
MutaVonsdeCREBBP:diminuVondelaréponseTanV-tumorale
MHCII
AnA-tumoralCD4+helperTcells
TCR
FLcell
IL4,IL21
CREBBPmutaAons:50-70%êPrésentaAonCMH2
Greenetal.,PNAS2015
êproliféraAondescellulesTêTILCD4etCD8
LapertedeCREBBPestcompenséeparl’inhibiVondeHDAC3
• L’inhibiVondeHDAC3danslestumeursmutéesCREBBPrestaure:
– l’expressiondesmoléculesdeprésentaVondel’anVgène(CMHII)
– laproliféraVondescellulesT
• k
Jiangetal.,CancerDiscovery2017
HVEM BTLA
FLcell
BTLA
InacVvaVondeTNFRSF14(HVEM):sVmulaVondelasurvieetinducVond’unenvironnementsupporVf
HVEM BTLA
FLcell
InacVvaVondeTNFRSF14(HVEM):sVmulaVondelasurvieetinducVond’unenvironnementsupporVf
IL4,IL21
IL-R
BTLA
IncreasedrecruitmentandacAvaAonofpro-
tumoralTFH
Mitogenicsignals
BCR
TNFRSF14inacAvaAon≈50%
LymphoidstromaacAvaAon
TNFα,LTα,LTβ
CCL19CXCL13
CXCR5
InacVvaVondeTNFRSF14(HVEM):ImplicaVonspronosVquesetthérapeuVques
Launayetal.,Leukemia2012Cheungetal.,CancerDiscovery2010
Boiceetal.,Cell2016
TransformaVonhistologiqueetprofilsd’évoluVonclonale
AltéraVonsmoléculairesliéesàlatransformaVon
Pasqualuccietal.,CellReports2014
AltéraVonsmoléculairesliéesàlatransformaVon
Desprofilsd’évoluVondisVncts
Pasqualuccietal.,CellReports2014
Desprofilsd’évoluVondisVncts
Fischeretal.,AnnHematol2017
HistologicalTransformaVonandProgressioninFollicularLymphoma:AClonalEvoluVonStudy
Krideletal.,PloSMedicine2017
EvoluVondivergenteduLFtransformé
Krideletal.,Blood2017
LatransformaVonhistologique,unévénementimprévisible?
Krideletal.,Blood2017
EvoluVonclonaleethétérogénéitétumorale
Fischeretal.,AnnHematol2017Sarkozyetal.,Oncotarget2017
Conclusions
Conséquencescliniques
• StraVficaVonpronosVquedespaVents• PrédicVondelatransformaVonhistologique
• LepotenVelductDNA:détecVondemutaVons,évaluaVonpronosVque,suividelaréponseauntetMRD
• StratégiesthérapeuVques:ciblerlesCPC
Take-homemessages
① t(14;18)+ cells follow iteraVve transits through GCs upon successive immunologicalchallenges before acquiring FL-associated developmental arrest. They accumulatedeleteriousgenomicalteraVons leadingtoovertFLoveranextendedperiodofVme(probablydecades).
② In situ follicular neoplasia (ISFN) and parVal involvement by FL (PFL) represent theearliesttumorstagesidenVfiedtodate.
③ MutaVons in epigeneVc modifiers arise in nearly 90% of FL paVents and likelyrepresentanearlyeventinlymphomagenesis.
④ FrequentalteraVonsalsotargetsurvivalpathwayssuchasBCR,mTORC1orJAK-STATsignaling.
⑤ TheconsequencesofsomaVcmutaVonsarenotrestrictedtocell-intrinsiceffects,butcanalsoaffect the interacVonsofcancercellswith their immunemicroenvironment(TNFRSF14,CREBBP).
⑥ DiseaseprogressionandhistologicaltransformaVonexhibitdifferentclonaldynamics.TransformaVonmightnotbepredictableattheVmeofdiagnosis.
⑦ Inhibitorsofthemethyltransferases,histonedeacetylases,BCRsignallingpathwayandmTORcomplexrepresentpotenValtherapeuVcopVons.
Merci de votre attention