Embed Size (px)
Citation preview
Universidad Privada Antonio Guillermo Urrelo
Facultad de Ciencias de la Salud
Carrera Profesional de Farmacia y Bioquímica
ASPECTOS FÍSICOS Y
QUÍMICOS DE LA
INTERACCIÓN FÁRMACO -
RECEPTOR
Mg. Q.F. Patricia I. Minchán Herrera
RESPUESTA BIOLÓGICA
La actividad biológica se puede interpretar como “una
reacción” entre una macromolécula (la diana biológica) y
otra molécula, el llamado fármaco.
IDEA DE PARTIDA
El efecto biológico será considerado como un
“producto” de una “reacción química”
FARMACOQUÍMICA I
RECEPTORES: ACCIÓN GENERAL
mensajero mensajero
mensajero
receptor receptor receptor
Encaje
inducido
Membrana
celular
Citoplasma mensaje Citoplasma Citoplasma
FARMACOQUÍMICA I
ACTIVIDAD BIOLÓGICA
•Formación de nuevos enlaces •Reacción química •Cambios conformacionales
Interacción Fármaco - Receptor
FARMACOQUÍMICA I
Recordando la definición
de Receptor
FARMACOQUÍMICA I
RECEPTORES: DEFINICIÓN
«Macromolécula o complejo macromolecular a la
que se unen, de forma muy selectiva, diversos
ligandos* que provocan un efecto biológico
específico».
«Macromolécula situada en el organismo con la que
el fármaco interactúa específicamente para
producir su efecto biológico característico»
*LIGANDO: sustancia que se enlaza al receptor.
FARMACOQUÍMICA I
¿Qué comportamiento
tienen los ligandos sobre
los Receptores
FARMACOQUÍMICA I
ACCIÓN DE LOS LIGANDOS SOBRE EL
RECEPTOR
Se debe asumir:
a. Cualquier compuesto que estimule selectivamente
el receptor se denominará Agonista.
a. Sólo los agonistas son reconocidos por el receptor
y desencadenan los acontecimientos biológicos
consecuentes.
a. Existencia de otras formas de interacción entre el
ligando y el receptor: Antagonista, Agonista
inverso.
.
FARMACOQUÍMICA I
Agonista Antagonista
Agonista: Compuesto químico que se enlaza al receptor y
produce una activida biológica
Antagonista: Compuesto químico que se enlaza al receptor pero
no activa al receptor y no produce actividad biológica
Ligando
[D] + [R] [DR] Respuesta Biológica
FARMACOQUÍMICA I
Agonista
Agonistas imitan la acción de los neurotransmisores en los sitios del receptor
NERVIO 1 NERVIO 2
FARMACOQUÍMICA I
Antagonistas
Antagonistas bloquean la acción de los neurotransmisores en los sitios de los receptores
NERVIO 1 NERVIO 2
FARMACOQUÍMICA I
Agonista: fármacos que activan o estimulan los receptores,
provocando una respuesta que incrementa o disminuye la
función celular.
Ejemplos:
Carbacol: Bronconstrictor
Albuterol: Broncodilatador
Agonista parcial: tiene afinidad pero actividad intrínseca menor.
Frente a un agonista pleno pueden comportarse como un
antagonista
Agonistas alostéricos (activadores): unión a sitios receptores
distintos del agonista endógeno.
LIGANDOS
FARMACOQUÍMICA I
Agonista Parcial
FARMACOQUÍMICA I
•Antagonistas: Fármacos que bloquean o disminuyen la respuesta de los agonistas con sus receptores.
Ejemplo:
Propanolol
LIGANDOS
FARMACOQUÍMICA I
Interacción ligando - receptor
FARMACOQUÍMICA I
Interacción ligando - receptor
SI NO
NO
RESPUESTA BIOLÓGICA
FARMACOQUÍMICA I
ANTAGONISTA
CH2-CH2-NH2
HN N
G
A B • Compite por el receptor
CAMBIO PARADIGMATICO:
AGONISMO INVERSO
AGONISTA
FARMACOQUÍMICA I
ANTAGONISTA
CH2-CH2-NH2
HN N
G
A B
CAMBIO PARADIGMATICO:
AGONISMO INVERSO AGONISTA
G
R i R a
A
B
X
“AGONISTA INVERSO”
FARMACOQUÍMICA I
TIPO DE AGONISMO
INVERSO
FARMACOQUÍMICA I
¿Qué Propiedades deben
tener los Ligandos?
FARMACOQUÍMICA I
AFINIDAD: “Capacidad de que posee el ligando para enlazarse al receptor y formar el complejo Fármaco – Receptor (F - R)”.
LIGANDOS
ACTIVIDAD INTRÍNSECA : EFICACIA “Capacidad del ligando una vez unido al receptor, de activarlo y así producir una respuesta biológica”.
FARMACOQUÍMICA I
LIGANDO
AGONISTA ANTAGONISTA
AFINIDAD + EFICACIA AFINIDAD
Agonista Parcial??
FARMACOQUÍMICA I
AGONISTA TOTAL
Fármaco que interactúa con los R para desencadenar una
respuesta. TIENE AFINIDAD Y EFICACIA.
Fármaco que interactúa con una serie específica de R de
una célula determinada o en un conjunto determinado de
células, de manera que el complejo A-R desencadena una
respuesta cuando:
• Los R no están en otra forma interactuando con drogas
de origen exógeno o endógeno, y
• El A no efectúa acciones en otras partes del sistema en
estudio que pudieran influir en la respuesta procedente
de la interacción específica A-R.
FARMACOQUÍMICA I
Tiene afinidad pero menor eficacia que un agonista total
AGONISTA PARCIAL
FARMACOQUÍMICA I
ANTAGONISTA
Tiene afinidad pero no eficacia
COMPETITIVO
NO COMPETITIVO
LIGANDOS
Antagonista Competitivo
• Compite con el agonista por el
receptor
• Superable con
concentraciones crecientes de
agonista.
• Reduce la afinidad (aparente)
del agonista, es decir aumenta
1/Ka
Antagonista No Competitivo
• El fármaco se une al receptor y
permanece unido
• Con frecuencia su unión al receptor
es irreversible
• A mayores concentraciones, el ANC
se une a más receptores y el
agonista es incapaz de producir el
efecto máximo.
¿Cómo se establece la
interacción?
FARMACOQUÍMICA I
•Formación de nuevos enlaces •Reacción química •Cambios conformacionales
Interacción Fármaco - Receptor
FARMACOQUÍMICA I
Interacciones específicas entre mensajero y receptor.
Ambas toman conformaciones diferentes para lograr la mejor respuesta.
Muchos NT se unen rápidamente entregan msj se liberan rápidamente.
O N
H
CH3
HH
H
¿ Cómo un Receptor cambia su forma?
FARMACOQUÍMICA I
FARMACOQUÍMICA I
Célula
Nervio
señal
Receptor
Respuesta
RECEPTORES Neurotransmisión por mensajeros químicos
FARMACOQUÍMICA I
Neurotransmisores (NT)
FARMACOQUÍMICA I
Nervio 1
Nervio 2
Torrente
sanguíneo Hormona
Neurotransmisores
FARMACOQUÍMICA I
INTERACCIONES ENLAZANTES CON LA BIOFASE
Mecanismo de acción de fármacos
Capacidad de formar enlaces
Interacción estabilizante entre determinados
grupos funcionales de ambas entidades
FARMACOQUÍMICA I
En las reacciones químicas, como en toda la naturaleza, opera el
principio de mínima energía según el cual los sistemas materiales
tienden a evolucionar en el sentido en el que disminuye su energía
potencial, y cuando ello ocurre se produce un desprendimiento de
energía en forma de calor.
ΔG < 0 Desprendimiento de energía
ΔH < 0 Los enlaces formados son más estables que los
enlaces rotos
ΔS >0 Aumento del desorden
G = H – TS
FARMACOQUÍMICA I
Importancia de la variación entrópica (ΔS) en
la interacción fármaco - biofase
Biofase FármacoH<0
S>0
H2O
FARMACOQUÍMICA I
Recordando los enlaces…
FARMACOQUÍMICA I
ENLACE COVALENTE
¿Qué características tiene el enlace covalente?
Ejemplos de interacciones con este enlace:
FARMACOQUÍMICA I
XN
X
R
GN
G
R
N
HN
N
NN N
HN
N
N
H2N OR
O NH2
O OOP
O
O P
O
R N
Cl
Cl
R N
Cl
R N
Nu
Cl
R N
Nu
Nu
DNADNA con alteraciones
en la secuencia
Nu
Nu
hidrólisis separaciónde purinas
DNA con alteracionesen la secuencia
_
+
_
T A
G C
C G
C G
A T
T A
G C
C G
C G
A T
T A
C
C
+
+
C G
A T
H2O
H2O H2O
Interacción de una b-haloalquilamina con el DNA
FARMACOQUÍMICA I
ENLACE IÓNICO
¿Qué características tiene el enlace iónico?
Ejemplos de interacciones con este enlace:
FARMACOQUÍMICA I
HO
O
HC
OH
CH2 NH3
H3N
O
O
Requiere cambios
complementarios en la
forma del receptor de la
proteína.
FARMACOQUÍMICA I
Restos de aminoácidos que pueden participar
en la formación de enlaces iónicos
C
NH
COO-
O
C
NH
O
COO-
aspartato glutamato
C
NH
O
HN NH2
NH+
arginina
C
NH
O
NH
NH+
histidina
C
NH
O
NH3+
lisina
FARMACOQUÍMICA I
Los grupos amonio cuaternario están ionizados
permanentemente.
A pH fisiológico, lo están también otros grupos muy
comunes tales como:
* carboxilatos,
* sulfonamido,
* amino y
* muchos heterociclos nitrogenados.
De este modo, los iones del fármaco y los de la carga
contraria de la zona receptora pueden atraerse
mutuamente, estableciendo un enlace iónico.
En cuanto al fármaco
FARMACOQUÍMICA I
FUERZAS INTERMOLECULARES QUE OPERAN EN LAS
INTERACCIONES F - R
1.- Electrostáticas Electrostáticas Ión- Ión Ión- dipolo Dipolo- dipolo (incluye enlace de hidrógeno) Polarización Transferencia de carga
2.- Fuerzas no polares Fuerzas no polares
Dispersión (Van der Waals) 3.- Fuerzas basadas en la entropía
Pérdida de entropía rotacional o traslacional Interacciones hidrofóbicas
FARMACOQUÍMICA I
UNIONES DIPOLARES
¿Qué características tienen las uniones dipolares?
• Se establece un enlace carbono-heteroátomo.
• Ocurre por una distribución no homogénea de la densidad
electrónica en un enlace, lo que da lugar a extremos de carga
contraria.
• Dichos enlaces están polarizados (consecuencia de la distinta
electronegatividad entre los heteroátomos implicados y el
átomo de carbono).
• Estos dipolos son especialmente intensos:
FARMACOQUÍMICA I
sulfóxidos, sulfonas, ác. sulfónicos y derivados
-C-OH : alcoholes y fenoles
-C=O : cetonas, aldehídos, ac. carboxílicos y derivados
- C-N : aminas y heterociclos nitrogenados
oximas y nitroderivados
- S=O :
-N-O :
Grupos funcionales que participan en
uniones dipolares
FARMACOQUÍMICA I
IÓN – DIPOLO
¿Qué características tiene el enlace ión dipolo?
Ejemplos de interacciones con este enlace:
FARMACOQUÍMICA I
DIPOLO – DIPOLO
¿Qué características tiene el enlace dipolo - dipolo?
FARMACOQUÍMICA I
ENLACE POR PUENTE HIDRÓGENO
¿Qué características tiene el enlace por
puente de hidrógeno?
Ejemplos de interacciones con este enlace:
FARMACOQUÍMICA I
HO
O
HC
OH
CH2 N
H2N
H
H
H
O
Enlace complementario de
hidrógenos requiere grupos
donores y aceptores en el
receptor proteico.
ENLACE POR PUENTE HIDRÓGENO
FARMACOQUÍMICA I
ENLACE POR TRANSFERENCIA DE CARGAS
¿Qué características tiene el enlace por
transferencia de carga?
Ejemplos de interacciones con este enlace:
FARMACOQUÍMICA I
HO
OH
NH2
HOnoradrenalina (dador )
NNN
NNH2
O
OHOH
OPPPATP (aceptor )
(anillo aromático pobre en e-
por tratarse de un sistema
deficiente)
Adenina
Catecol (sistema -excedente)
Ejemplos de interacciones con este enlace:
FARMACOQUÍMICA I
ENLACE DE VAN DER WAALS
¿Qué características tiene el enlace por
Fuerzas de Van Der Waals?
Ejemplos de interacciones con este enlace:
FARMACOQUÍMICA I
El refuerzo del enlace de Van der Waals, lo constituye
el denominado enlace hidrófobo, de gran importancia
en medios biológicos.
Este tipo de interacción ayuda a mantener
la conformación (estructura terciaria) de muchas
proteínas, siendo fundamental en la estabilización de
la membrana lipídica.
Ejemplo: Proteínas
ENLACE DE VAN DER WAALS
FARMACOQUÍMICA I
HO
HO
HC
OH
CH2 N
H
H
Cuando el receptor proteínico
tiene una forma para encajar, la
molécula es atraida por el
receptor.
ENLACE DE VAN DER WAALS
FARMACOQUÍMICA I
ENLACE DE COORDINACIÓN
¿Qué características tiene el enlace de Coordinación?
Ejemplos de interacciones con este enlace:
Enlaces de coordinación entre el ión calcio y el acido
etilendiaminotetraacetico.
FARMACOQUÍMICA I
Duros Blandos
Ácidos Ca2+, Sr2+, Mg2+, H2+, Be2+ , Fe 2+
Pd2+, Cd2+, Pt2+,Hg2+
Bases H2O, HO-, F
-,
Cl-
I- , SCN
- , CN
-,
CO, NO
ENLACE DE COORDINACIÓN
FARMACOQUÍMICA I
Tipos de enlace Energía (kJ/mol)
Covalente 150 – 400
Iónico reforzado 40
Iónico 20 – 25
Transferencia de carga 5 – 30
Ion-dipolo 5 – 30
Enlace de hidrógeno 5 – 30
Dipolo-dipolo 5 – 30
Hidrófobo 4
Van der Waals 2 – 4
Energía máxima disponible a temperatura ambiente: 80 kJ/mol
Energía requerida para el cambio conformacional: 10 kJ/mol
ENERGÍA DE ENLACES
FARMACOQUÍMICA I
A través de estos
enlaces…
FARMACOQUÍMICA I
FARMACOQUÍMICA I
FARMACOQUÍMICA I
Aspectos
Estereoquímicos
relacionados con la
Interacción F - R
FARMACOQUÍMICA I
A: L-isoproterenol se une al R β adrenérgico en 3 sitios enlaces de H+, hidrófobo e iónico (F. Van der Waals
B: D-isoproterenol se une al R β adrenérgico en 2 sitios (incapaz de unirse al 3º sitio)
FARMACOQUÍMICA I
Quiralidad
C: Propranolol se une al R β adrenérgico en 2 sitios (= que A). El grupo N forma uniones débiles que no son suficientes paran que tenga actividad intrínseca
FARMACOQUÍMICA I
• Asimismo, los isómeros de cis/trans de los compuestos del cíclico, o los isómeros de Z/E de alquenos también tienen diversa potencia obligatoria y por lo tanto también diversa actividad biológica.
FARMACOQUÍMICA I
Isómeros Conformacionales
trans gauche+ gauche--
FARMACOQUÍMICA I
¿Qué Teorías sobre la
interacción Fármaco -
Receptores existen?
FARMACOQUÍMICA I
TEORÍAS CLÁSICAS DEL RECEPTOR
FARMACOQUÍMICA I
TEORÍAS CLÁSICAS DEL RECEPTOR Ehrlich – Langley
• Aceptor o sustancia receptorial: sitio por el cual compiten los agonistas y antagonistas y que se encarga de transmitir a la célula el estímulo producido por el agonista de modo que se origine respuesta fisiológica.
• El lugar de reconocimiento no debe alterar químicamente al ligando endógeno.
1905- Langley
1913- Erlich • “Corpora non agunt nisi fixata” • Introduce el concepto de RECEPTOR
FARMACOQUÍMICA I
TEORÍAS CLÁSICAS DEL RECEPTOR Clark. 1926
F + R = (FR) Efecto biológico
1. Efecto farmacológico, consecuencia de la unión F-R.
2. Alteración de la función celular.
3. Cantidad de fármaco unido al receptor es pequeña en comparación al fármaco administrado.
4. Unión F-R reversible.
5. Interacción F-R regida por la ley de acción de masas.
6. La magnitud del efecto farmacológico, proporcional a la cantidad de receptores ocupados por el fármaco.
7. Efecto farmacológico máximo se obtiene cuando todos los receptores están ocupados por el fármaco.
Se demostró que fármacos que actúan en el mismo sistema R- Efector, pueden producir efectos máx. diferentes.
TEORÍAS CLÁSICAS DEL RECEPTOR Ariens. 1954
F + R a F-R b Respuesta.
Efecto = α [FR]
α = 1 agonistas puros.
α = 0 antagonistas puros.
0 < α < 1 = agonista parcial.
FARMACOQUÍMICA I
TEORÍAS CLÁSICAS DEL RECEPTOR Stephenson. 1956
1. Agonista total puede producir un efecto máximo sin ocupar el 100% de los receptores.
2. Agonistas parciales, efecto máximo, 100% de los receptores ocupados.
3. Estímulos de igual valor, producen efectos de igual magnitud.
4. Capacidad del fármaco para iniciar una respuesta una vez unido al receptor está determinada por su eficacia.
Eficacia = Actividad intrínseca
FARMACOQUÍMICA I
TEORÍAS CLÁSICAS DEL RECEPTOR Patón. 1961
Teoría de la velocidad.
“La acción biológica desarrollada por un fármaco es proporcional al numero de interacciones F-R que ocurren en la unidad de tiempo”
• En cada asociación F-R se libera un quantum de excitación.
• K de F-R.
• Agonistas totales K elevada.
• Antagonistas K baja.
FARMACOQUÍMICA I
TEORÍAS ACTUALES SOBRE EL RECEPTOR
•Los receptores no solamente son estimulados por muchos fármacos sino que constantemente reciben impulsos eléctricos y químicos con el fin de controlar el transporte de moléculas a nivel intra y extra celular.
•Ejemplos: •Nt, Hormonas, Factores del crecimiento
(interno) •Fármacos (externo)
FARMACOQUÍMICA I
CONCEPTO MODERNO DE “RECEPTOR”
SISTEMA RECEPTOR = Receptor propriamente dicho +
Eventos anteriores y posteriores a la interacción fármaco-
receptor
RECEPTOR como parte de un “SISTEMA RECEPTOR”
FARMACOQUÍMICA I
¿QUÉ SE ASUME AL ESTUDIAR LA INTERACCIÓN FARMACO – RECEPTOR?
• Se aplica la “ Ley de Acción de las Masas”
• Todos los receptores están idéntica e igualmente
accesibles al fármaco.
• La intensidad de la respuesta es proporcional al
número de receptores ocupados.
• La cantidad de fármaco que interactúa con el
receptor es muy pequeña.
FARMACOQUÍMICA I
Interacción Fármaco-Receptor
“Ley de Acción de las Masas”
• En el equilibrio: F + R F - R
• k2/k1 = Kd = Constante de disociación en el
equilibrio para el complejo F-R.
• Kd orienta sobre la afinidad de la unión del F al R
(Kd pequeña = alta afinidad).
k1
k2
FARMACOQUÍMICA I
RELACIÓN DOSIS - EFECTO
CEC
C EE
50
max
E = 0, CUANDO C= 0
E = Emax, CUANDO C = GRANDE
!º Efecto = (Efecto Máximo) X ([F]/Kd + [F])
Kd= A=EC50
DOSIS: Escala Logarítmica
• Transforma una curva hiperbólica en una curva
sigmoidea.
• Comprime la escala de la dosis.
• Proporciona dosis que ocurren en iguales
intervalos
• Lineariza el gráfico.
• Fácil de analizar matemáticamente.
FARMACOQUÍMICA I
Limite o
umbral
Oblicuidad
Asíntota máxima
Caracterizan y cuantifican
actividad medicamento
CURVA GRADUAL DOSIS - EFECTO
• Identifica la dosis/concentración terapéutica
• Define el sitio de acción del fármaco (receptor)
• Clasifica el efecto producido por la interacción fármaco - receptor (agonista, antagonista)
• Compara la potencia relativa y eficacia de fármacos que producen el mismo efecto.
• Permite establecer el mecanismo de acción de la interacciones.
FARMACOQUÍMICA I
INTERACCIÓN
FÁRMACO - RECEPTOR
UNA CURVA DOSIS – EFECTO TÍPICA INDICA:
EFICACIA
POTENCIA
PENDIENTE
FARMACOQUÍMICA I
INTERACCIÓN
FÁRMACO - RECEPTOR
FARMACOQUÍMICA I
¿Sólo se da interacción
Fármaco - Receptores?
FARMACOQUÍMICA I
Los Fármacos de acción específica interactúan con receptores
Pero no es la única interacción que los Fármacos realizan
para lograr la respuesta farmacológica…
FARMACOQUÍMICA I
ENZIMAS COMO DIANA DE FÁRMACOS
FARMACOQUÍMICA I
ANALOGÍAS Y DIFERENCIAS ENTRE LA
INTERACCIÓN F - R Y LA INTERACCIÓN SUSTRATO
ENZIMA
F + R => [ FR ] => F + R + respuesta biológica.
S + E => [ SE ] => E + producto (s) de reacción.
Interacciones entre macromoléculas biológicas (E ó
R) y moléculas pequeñas (S ó F).
Complejos, evolución diferente.
Fuerzas de unión de complejos, enlaces químicos.
FARMACOQUÍMICA I
ANALOGÍAS Y DIFERENCIAS ENTRE LA
INTERACCIÓN F-R Y LA INTERACCIÓN
SUSTRATO ENZIMA.
FARMACOQUÍMICA I
¿Qué Fármacos actúan
así?
FARMACOQUÍMICA I
FÁRMACOS DE ACCIÓN INESPECÍFICA
• Acciones no ejercidas sobre estructuras precisas
• Alteración de propiedades fisicoquímicas:
modificación de la función biológica celular
FARMACOQUÍMICA I
FÁRMACOS DE ACCIÓN INESPECÍFICA
FARMACOQUÍMICA I
FÁRMACOS DE ACCIÓN INESPECÍFICA
FARMACOQUÍMICA I
INHIBIDORES ENZIMÁTICOS
Acumulación de sustrato
Disminución del
metabolito
FARMACOQUÍMICA I
Mecanismo de inactivación del enzima transpeptidas por la acción de un antibiótico b-
lactámico
N
SCH3
CH3
C
HHHN
O
C
O
R
O O-
H
O
H
transpeptidasa
HN
SCH3
CH3
C
HHHN
O
C
O
R
O O-
O
H
transpeptidasa inactivada
Ejemplos :
FARMACOQUÍMICA I
La vida carece de valor si no nos produce satisfacciones. Entre éstas, la más valiosa es la sociedad racional, que ilustra la mente, suaviza el temperamento, alegra el ánimo y promueve la salud. Thomas Jefferson
GRACIAS
